专利名称：软壳明胶包囊的颗粒的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种软壳明胶胶囊，它填充有含至少一种有益作用剂的小颗粒(小珠)。这种制剂形式使得胶囊填充物更明显。
软弹性胶囊是由液体明胶得来的，该明胶已被多元醇或另一种增塑剂增塑，这种软弹性胶囊已成功地用于口服和栓剂药物包装中。这些胶囊是软的，并具有球状明胶壳，其中填充有液体、糊或粉末。胶囊可被制成多种形式，例如，商业上将这些胶囊制成圆形、卵形、椭圆形、管形和栓剂形式。商业生产的胶囊通常具有接缝，配合胶囊的长轴。在口服剂型中，该接缝是用热封工艺生产的，所用生产方法要确保该接缝是开裂点，并在胃中快速开裂，即少于5分钟。用作栓剂的胶囊通常这样配制以使该接缝在体腔水分存在下破裂。这种形式的药物释放体系及与制备他们相关的技术都有文献充分记载并可通过调查和从商业渠道获得。
本发明涉及软明胶胶囊技术的改进以便能够将小颗粒直接装入软胶囊中而不使小颗粒降级或变形。
本发明包括一种部分或整个透明的软明胶胶囊制剂，其内部体积中填充有小颗粒或带有硬壳明胶表皮的小颗粒，该小颗粒中含有有益作用剂。
最终产品由一种软明胶壳组成，该软明胶壳中已填充有小颗粒，该小颗粒至少包含一种有益作用剂，这里整个或大部分产品上的明胶壳是透明的。最终胶囊将是足够透明以便不管如何放置胶囊都可在正常光线条件下通过软胶囊壁看到这些颗粒。在一个具体实施方案中，整个软凝胶胶囊壁都是半透明的。在另一个变化的实施方案中，软凝胶胶囊的一部分会有不同的折射率或会比胶囊的另一部分更能透光。在第三个实施方案中，胶囊的一部分是不透明的而胶囊的其它部分是透明的。作为本发明的另一实施例，可制备一种胶囊，其中椭圆形胶囊的一半是不透明的，这或者是通过其长轴测量的或者是通过其短轴测量的。
该胶囊的优选形式将是该胶囊用小颗粒填充并且整个软凝胶外壳的透明程度基本上相同。另一个优选的变化是小颗粒被填充在硬壳明胶胶囊中，然后用软明胶包裹以产生透明的制剂，这里，硬壳胶囊及其包含物在正常光线下是肉眼可见的。
关于形成软明胶壳的材料，可以使用任何本领域已知的材料来形成壳。这些材料可以含有交联或聚合剂、稳定剂、抗氧剂、保护对光敏感的填料的光吸收剂、防腐剂等。形成软明胶胶囊壁的材料在文献中充分记载并且对制造或技术人员来说都是熟知的。另外，为了制备软明胶胶囊(SGC)，可按照本领域已知的任何途径或使用本领域已知的任何技术来配制和混合制剂中的组分。
在本制剂中可使用任何种类的小颗粒，只要它含有或包括至少一种有益作用剂，在制备胶囊过程中和贮存期间稳定，并且肉眼可见。
术语“有益作用剂”是指按指定方式为期望的用途服用后以这种或那种方式对哺乳动物起作用的任何化合物或材料。例如，药物是该定义下的有益作用剂。但是另外有许多其它化合物，他们对使用者具有主观或客观的有益作用，也将他们包括在该术语的含意范围之内。例如，当用抗酸剂或抗气剂(anti-gas agent)治疗消化不良时，它具有有益的作用。呼吸清新剂(breath fresherner)对许多人产生主观和客观的有益效果。营养剂如维生素、无机物和氨基酸补剂对那些需要补充其饮食的人来说是有益的。香味剂和甜味剂产生主观的有益作用并也是一种能量的来源，也被包括在有益作用剂的范围之内。这些实例仅说明了几种材料，还有许多不同种类的材料也应包括在术语有益作用剂的范围之内。其它材料对本领域工作人员来说是显而易见的。
本文最感兴趣的是药物和药物释放系统。所使用的词“药物”是广义的且包括任何对使用者产生药理作用且能通过使用本文所述的利用颗粒的SGC技术给药的作用剂。任何固体或液体形式的药物都可以使用，只要它能被制成颗粒，就本发明的目的这对于构成有益作用剂有任何化合物也是一样的。脂溶性和水溶性药物都可使用。治疗咳嗽，感冒和过敏症状的药物是最重要的。他们包括抗组胺剂；消炎、镇痛和解热的药；鼻腔减充血剂；祛痰药；咳嗽和感冒治疗中使用的镇静药等。最优选的是盐酸苯丙醇胺乙二磺酸卡拉美芬、对乙酰氨基酚、阿斯匹林或另一种非甾体消炎剂、盐酸伪麻黄碱(pseudoephrine hydrochloride)、氢溴酸右甲吗喃(美沙芬)和马来那敏。
首要关心的是小颗粒和稳定性。至于尺寸，考虑的原则是产生的颗粒具有在正常光线条件下肉眼能看到的尺寸。优选的小颗粒直径范围为约149到1190微米。在任何制得的胶囊中，小颗粒大小是可变的。优选的颗粒大小是在约420到840微米(约20-40目)之间。
小颗粒可以是由纯作用剂构成或更经常地是该作用剂被一保护层包覆，该保护层可以影响或不影响颗粒溶解和释放活性组分的快慢。生产纯作用剂小颗粒的方式通常是采用某些方法(通常为机械法)使原材料成形。可加上某种的包衣来保护纯化合物。多半是出于功能和美观的原因而对颗粒进行包衣。有许多对颗粒进行包衣的方法。例如，盘包衣是一种生产基本丸粒的成熟技术。一种更精致的方法是产生核，然后在所产生的核上加上一层或多层包衣。如果有区别地对“种子”进行包衣，即某些颗粒具有较厚的包衣层，将任何具有不同包衣厚度的颗粒装进一个胶囊，药物可在延长的时间期内释放。该技术是由R.H.Blythe在美国专利2738303中首先提出的。他描述单位剂量形式的治疗剂是通过将无壁种子(non-pariel seeds)(糖丸)过筛、放在包衣盘中，用糖浆湿润，然后用80∶20的硫酸右旋苯异丙胺和二水硫酸钙混合物处理，再干燥。将该过程重复几次来在无壁种子上逐渐加上药物；用滑石粉处理来产生核丸。然后用蜡-脂肪包衣溶液一次或多次处理这些丸来生成在该核丸周围具有一个或多个脂肪层的丸。近期的发展包括在核丸的外面加一层渗透壁，和将药物溶解在颗粒的壁形成物质中并当碰到水时穿过该物质到达外部。在文献中，例如在美国专利4,434,153中可以看到有关这些颗粒的参考资料；本文引入该专利的相应部分供参考。也见美国专利4,961,932，它包含列有大量专利的名单，这些专利据说是关于微小或小丸和包含它们的剂量形式。
可以使用色彩不同的颗粒使得胶囊在外观上更好看。可以使用任何种类的染料或色淀，只要它们无毒并对使用者没有不利的或有害的作用并且对有益试剂稳定性没有不利的影响。
与该作用剂的稳定性比较，小颗粒的稳定性是制备小颗粒时必须考虑的另一个因素。当与明胶壁形成物质接触时，小颗粒必须保持化学惰性并且无论什么物质都可以从壁形成物质中浸出。确定所有的能导致颗粒-载体相互作用的组合物是不可能的。已知可溶于软明胶壁形成物质的小颗粒包衣物不应该用于配制包衣的颗粒如果该载体已被选作载体。也应该记住用来制备SGC的明胶物质含有大量水，这些水可能迁移到小颗粒之间的空间中或者被小颗粒吸收并且对颗粒起有害的作用。
不仅在这些制剂中，正如与任何配方一样，也要考虑有益作用剂的稳定性。用于配制化学上不降解产品的统一方法是不存在的。每种配方必须根据各自的实际情况处理；这是配方领域经过训练的技术人员公知的。不需要缓释包衣的小颗粒无疑需要适宜的包衣来保持成品稳定性。
另一种方法是将小颗粒装填到硬壳明胶胶囊中然后用干燥成软膜的软明胶物质来包衣该胶囊；换言之，用软明胶壳来包衣硬壳明胶胶囊。这可以通过先制备其中填充小颗粒的硬壳明胶胶囊制剂，然后将制成的硬凝胶胶囊通过用软明胶包衣该胶囊的制造工艺过程来完成。这为硬壳胶囊提供第二层密封并使得它耐损且填充物是明显的。
可以改进以适应本发明的有用制备技术的一些例子是板制法(plate Process)、由R.P.Scherer创建的旋转成形法(rotary-die process)、使用Norton胶囊机的方法和由Lederle开发的Acco-gel机及方法或美国专利5146730给单核加覆盖物的方法。这些方法都是成熟的技术且对于任何想要制备软明胶胶囊的人都很容易得到。这些方法并不需要描述哪个为优选的，它们都满足本发明实施者的需要。
本发明可以使用任何形式或形状，只要它能被制备。胶囊可以是卵形、正方形、长方形、哑铃形(看上去象一个沙漏)或多边形如八边形、六边形、五边形等。
用下列实施例说明本发明。它们不应以任何方式限制本发明。
实施例实施例1胶囊的制备从地方药店购得含维生素E的大软明胶胶囊。将各个胶囊从一端切开，开口要足够大以将内含物倒空。经开口将这些胶囊的内含物挤出。然后用无水乙醇将这些空胶囊洗涤几次，以便除去所有前内含物的微量残留物并在室温下干燥几小时。仔细地将从CentralPharmaceuticals，Inc.，Seymour，Indiana获得的小颗粒经开口处倒入空的软明胶胶囊中直到填满为止。用少量水仔细湿润明胶胶囊开口周围的边缘并用手指抓紧胶囊并压在一起(5到10分钟)直到边缘密封上。
小颗粒中的活性成分是马来那敏12.0mg和盐酸苯丙醇胺75.0mg。对这些小颗粒进行不同的包衣以便使某些小颗粒立即释放活性物质，而其它小颗粒会在12小时内的一些时间点上释放其活性组分。
权利要求
1.一种明胶胶囊，包括部分或全部透明的软明胶胶囊制剂，其中该内部填充有小颗粒或在硬壳明胶胶囊中的小颗粒，其中该小颗粒中含有有益作用剂。
2.权利要求1的胶囊，其中该胶囊用直径为约149到1190微米的小颗粒填充。
3.权利要求2的胶囊，其中该有益作用剂为药物。
4.权利要求3的胶囊，其中该小颗粒为延时释放或立即释放小颗粒，该小颗粒中含有治疗咳嗽、感冒和/或过敏症的药物。
5.权利要求1的胶囊，其中该胶囊填充有在硬壳明胶胶囊中的小颗粒。
6.权利要求5的胶囊，其中该胶囊用直径约在149到1190微米的小颗粒填充。
7.权利要求6的胶囊，其中该有益作用剂为药物。
8.权利要求7的胶囊，其中该小颗粒为延时释放或立即释放小颗粒，该小颗粒含有治疗咳嗽、感冒和/或过敏症的药物。
全文摘要
本发明涉及一种用含有益作用剂的小颗粒填充的软壳明胶胶囊。这种制剂形式使得胶囊填充物更可见。
文档编号A61K9/50GK1130869SQ94193337
公开日1996年9月11日 申请日期1994年7月8日 优先权日1993年7月9日
发明者普拉萨德·S·艾德苏米利, 普利普·E·韦斯特 申请人:史密丝克莱恩比彻姆公司