专利名称：明胶微球栓塞剂及其制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种用于介入治疗肿瘤疾病的明胶微球栓塞剂及其制备工艺。
背景知识 随着介入疗法的日趋成熟，其在医疗技术领域得到越来越广泛的应用。介入疗法的原理是借助高清晰度的医学影像仪引导，经小切口将导管置入人体内的肿瘤部位，再通过供血动脉灌注抗肿瘤药物或阻断肿瘤组织的供血，使肿瘤在短时间内坏死、萎縮，达到治疗的目的。介入疗法的关键技术在于选择合适的用于阻断肿瘤组织供血的栓塞剂。目前临床用的基本上是颗粒栓塞剂和液体栓塞剂，这些栓塞剂往往难以操控，且会带来一定的副作用。微球栓塞剂作为一种新型栓塞剂型引起了广大研究者的兴趣。 经对现有技术的文献检索发现，中国专利公开号为CN101161298
公开日为2008. 4. 16的发明专利，提出一种以明胶为原料制备明胶海绵颗粒栓塞剂的工艺，该工艺通过将明胶溶于水中，在水浴条件下加入甲醛溶液后搅拌均匀，冷冻后制得白色多孔海绵状产品；将白色多孔海绵状产品解冻，洗涤后脱除水和甲醛，制得明胶海绵；将明胶海绵冷冻后粉碎，制得明胶海绵颗粒；将明胶海绵颗粒解冻，脱水后置入水中进行筛分，筛分后干燥；将干燥的明胶海绵颗粒筛分后灭菌，制得明胶海绵颗粒栓塞剂。本发明方法成本低廉，制备工艺较为简单，但制备所得的栓塞剂颗粒存在难以分离，形状不统一、表面大小不均一，通过筛分进行颗粒大小分级可控性差，产品质量不好控制的问题。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种具有形状较统一、表面大小均一，其粒径
分布在50 1500um任一较窄的范围，且质量可控的明胶微球栓塞剂，， 本发明还要提供上述明胶微球栓塞剂的制备工艺。该制备工艺简单，可控，且可以
通过对相关参数控制直接得到各种粒径的微球，微球具有一定的弹性和膨胀性。 本发明是通过以下技术方案实现的 本发明中的明胶微球栓塞剂是由明胶交联固化而成的微球，本发明的明胶微球可直接用于栓塞，也可以载药后用于栓塞。该明胶微球形状较统一，表面大小均一，粒径分布在50 1500um任一较窄的范围。本发明中的明胶微球栓塞剂如果载药可选用抗肿瘤药，如丝裂霉素、5-FU、顺铂等。 本发明中的明胶微球栓塞剂优选经交联固化成海绵状的明胶，具有较强的吸水力。 为使明胶微球栓塞剂形状统一、大小均一，对在明胶溶液中加了醛类化合物，明胶溶液的浓度和与醛类化合物的比例奠定了微球的粒径大小，采用喷雾干燥，使微球大小均 为使明胶微球栓塞剂在介入栓塞治疗中，在动脉栓塞粒径一定时间内保持不变，必须对微球进行交联固化处理。其原理是取微球，在适宜的介质中充分分散，加入交联剂使其固化，再洗去或挥去交联剂。 一般采用醛类化合物为交联剂，如甲醛、戊二醛等。
本发明的制备工艺包括如下步骤 明胶或明胶与药物的混合物在30 6(TC溶解于水，过滤，得明胶溶液(其固含量从1% -99% )，加入醛类化合物(比例从0% 50% )，喷雾干燥，得到微球。
喷雾干燥工艺参数如下进风温度100 200°C，出风温度50 15(TC，喷头压力2. 0 5. 0kg/cm。 喷雾所的微球呈球形，粒径从50-750um不等。控制明胶溶液浓度、加入醛类化合
物比例及喷雾干燥工艺参数，可以得到不同粒径的微球。 微球经进一步交联固化，即可以达到栓塞微球的预定目的。 本发明的优点在于明胶微球栓塞剂具有一定的弹性、膨胀性，且大小、形状均一，粒径可控，能提高临床栓塞效果和降低副作用的发生，临床操作可控性强，而且还可以在微球制作过程中加入抗肿瘤药物，达到药物治疗和栓塞的双重治疗作用。且明胶有良好的相溶性和可降解性，临床安全性也得到了保证。
具体实施方式
实施实例1 明胶在35 42t:溶解于水，过滤，得明胶溶液(其固含量25%)，加入1%甲醛溶液(甲醛/明胶为5% )，喷雾干燥，得到微球。
喷雾干燥工艺参数如下 进风温度150 170°C，出风温度90 110。C，喷头压力2. 0 2. 2kg/cm。
喷雾所得的微球呈球形，粒径为150-350um，表面大小均一、形状统一，易于筛分去除粒径不在该范围的微球。 调节明胶溶液浓度、加入醛类化合物比例及喷雾干燥工艺参数，可以得到不同粒
径的微球。 实施实例2 明胶与丝裂霉素(1 : 0. 5)在35 42t:溶解于水，过滤，得明胶溶液(其固含量30% )，加入1%甲醛溶液(甲醛/明胶为5% )，喷雾干燥，得到微球。
喷雾干燥工艺参数如下 进风温度150 170°C，出风温度90 110。C，喷头压力2. 0 2. 2kg/cm。
喷雾所得的微球呈球形，粒径为250-450um，表面大小均一、形状统一，易于筛分去除粒径不在该范围的微球。 调节明胶溶液浓度、加入醛类化合物比例及喷雾干燥工艺参数，可以得到不同粒径的微球。上述的丝裂霉素可以换成抗肿瘤药物的任何一种。
实施实例3
明胶微球的固化 为使明胶微球栓塞剂在介入栓塞治疗中，在动脉栓塞粒径一定时间内保持不变，必须对微球进行交联固化处理。 取喷雾干燥所得的微球100g，分散在醋酸乙酯-水溶液(100 : 1) 100ml中，加入1%的甲醛溶液10ml，搅拌10分钟，用4(TC热水洗涤10次，即得。所得微球具有一定弹性和膨胀性，且内部为海绵状，具有较强的吸水力。
4
实施实例4 明胶在35 42t:溶解于水，过滤，得明胶溶液(其固含量40% )，加入1 %甲醛溶液(甲醛/明胶为3% )，喷雾干燥，得到微球。
喷雾干燥工艺参数如下 进风温度180 200°C ，出风温度120 150°C ，喷头压力2. 0 2. 2kg/cm。 喷雾所的微球呈球形，筛分得微球直径为560 710um，收率95%以上。 取喷雾干燥所得的微球100g，分散在醋酸乙酯-水溶液(100 : 1) 100ml中，加入
2%的甲醛溶液10ml，搅拌10分钟，用4(TC热水洗涤10次，即得。所得微球具有一定弹性
和膨胀性，且内部为海绵状，具有较强的吸水力。其粒径为560-710um，表面大小均一、形状统一。
权利要求
明胶微球栓塞剂是由明胶经加工处理后制成的微球，用于栓塞，其特征在于微球的形状较统一，粒径大小均一，其粒径分布在50～1500um任一较窄的范围。
2. 根据权利l所述明胶微球栓塞剂其特征在于所用明胶应交联固化成海绵状，具有较 强的吸水力。将经处理过的明胶制成微球，微球具有一定的弹性和膨胀性。
3. 根据权利l所述明胶微球栓塞剂其特征在于明胶微球可直接用于栓塞，也可以载药 后用于栓塞。所载药物为抗肿瘤药物。
4. 一种制备如权利1或2或3所述的明胶微球栓塞剂的工艺，包括以下步骤 将明胶或明胶与药物的混合物溶解在水中，在不停搅拌情况下加入适当的甲醛溶液后，喷雾干燥成各种不同粒径的微球。在适宜的介质中，用醛类化合物交联固化，洗去或挥 去介质和交联剂，即得。
5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于明胶溶解在水中，在不断搅拌加入适当的甲醛溶液后，才喷雾干燥。
6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于通过调节明胶溶液浓度、明胶与醛类化合物 的比例和喷雾干燥的参数来制备不同粒径的微球。
7. 如权利要求4所述的方法，其特征在于明胶与药物混合物的比例在1 : 0 1 : 1 范围任一比例。
全文摘要
本发明公开了一种用于肿瘤栓塞的明胶微球栓塞剂，本发明所述的明胶微球栓塞剂为形状较统一，表面大小均一的微球，其粒径分布在50～1500um任一较窄的范围。明胶微球栓塞剂可直接用于栓塞，也可以载药后用于栓塞。所载药物为抗肿瘤药物。明胶微球栓塞剂制备方法是将明胶溶解于水后，加入适量醛类化合物(如甲醛等)，搅拌均匀，经喷雾干燥成各种不同粒径的微球，再经交联固化成海绵状微球，洗去或挥干溶剂即得。
文档编号B01J13/14GK101703810SQ20091017771
公开日2010年5月12日 申请日期2009年9月18日 优先权日2009年9月18日
发明者郑隆泗 申请人:杭州艾力康医药科技有限公司