聚乳酸微球在恶性肿瘤中的应用
【技术领域】
[0001]本发明属于化工医药领域，具体地，涉及聚乳酸微球在恶性肿瘤中的应用。
【背景技术】
[0002]经导管动脉栓塞术(trancatheterarterial embolizat1n, TAE),是经动脉内导管将栓塞剂有控制地输注到脏器供血动脉内，使之发生闭塞，从而改变靶器官血液动力学状态，减少出血动脉数量，达到靶组织和靶器官减少或停止出血医疗技术。栓塞的目的是阻断减少对靶区的血供，从而减少或停止靶组织和靶器官肿瘤细胞的出血状态。
[0003]治疗肿瘤性疾病已有三十多年历史，其适应症由最初的肾癌、肝癌扩展到现在的人体的大多数实体肿瘤以肝脏为例，由于肝脏是由肝动脉和门静脉双重供血的器官，而正常肝组织70%?90%的血液来自门静脉，而肝癌肿瘤中则有95%的血液来自肝动脉，所以肝动脉栓塞既可以对肝癌进行治疗，又不会很大程度上影响肝脏的正常生理功能，这使得肝动脉栓塞成为目前治疗(无法手术的)中晚期肝癌的首选疗法。
[0004]因此，本领域迫切需要开发一种同时具有栓塞作用和治疗作用的栓塞制剂。
【发明内容】
[0005]本发明提供了一种聚乳酸微球在治疗恶性肿瘤中的新用途。
[0006]本发明第一方面，提供了一种聚乳酸微球的用途，用于制备治疗恶性肿瘤的药物组合物。
[0007]在另一优选例中，所述的恶性肿瘤包括可通过栓塞治疗的恶性肿瘤。
[0008]所述的恶性肿瘤包括肝癌、肾癌、胃癌、头颈部肿瘤、子宫肌瘤、膀胱癌。
[0009]在另一优选例中，所述的药物组合物包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。
[0010]在另一优选例中，所述的药物组合物还含有化疗剂。
[0011]在另一优选例中，所述的聚乳酸微球包括聚乳酸微球的均聚物、和/或共聚物。
[0012]在另一优选例中，所述的共聚物是由聚乳酸微球和三丙烯、乙醇酸构成的共聚物。
[0013]在另一优选例中，所述的微球粒径为10-200 μ m,较佳地为30-150 μ m,更佳地，为50-80 μ mD
[0014]在另一优选例中，所述的药物组合物包括注射剂、粉剂、乳剂、微丸剂、冻干剂、栓剂。
[0015]在另一优选例中，所述的药物组合物为栓剂。
[0016]在另一优选例中，所述的聚乳酸微球的浓度为1_99%。
[0017]在另一优选例中，所述的聚乳酸微球的制备方法包括:乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体法、膜乳化法、微通道乳化法、静电液滴法。
[0018]本发明第二方面，提供了一种治疗恶性肿瘤的栓剂，所述的栓塞制剂包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。
[0019]在另一优选例中，所述的栓剂还包括聚乳酸-三丙烯共聚物、聚乳酸-聚乙醇酸的共聚物、海藻酸钠或其组合。
[0020]本发明第三方面，提供了一种治疗恶性肿瘤的方法，对所需要的对象施用聚乳酸微球或本发明第二方面所述的栓剂。
[0021]在另一优选例中，所述所需要的对象为患有恶性肿瘤的哺乳动物，例如人、鼠、兔。
[0022]应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
【具体实施方式】
[0023]本发明人经过了广泛而深入的研究，首次意外地发现，将常用的聚乳酸或其与其他可降解载体形成的微球可直接用于恶性肿瘤的栓塞治疗。本发明人利用了聚乳酸微球在人体内缓慢释放的特性，将其复合在栓塞制剂中，从而使其能够达到阻止肿瘤的血供，而聚乳酸微球还可以将化疗剂的活性成分带至靶部位，从而达到切断血供、局部化疗的双重效果。在此基础上，完成了本发明。
[0024]栓塞制剂
[0025]如本文所用，术语“栓塞制剂”、“栓剂”可互换使用，均指含有本发明聚乳酸微球的、用于治疗恶性肿瘤的栓塞制剂。
[0026]聚乳酸及聚乳酸微球
[0027]聚乳酸是一种用途最广的生物可降解合成高分子材料。具有有无毒性、可控制生物降解、原料易得、生物相容性较好等优点，它在生物体内经过酶分解，最终形成二氧化碳和水，不会在重要器官内聚集，其降解速率与聚合物的分子量密切相关。
[0028]如本文所用，术语“聚乳酸微球”包括聚乳酸微球以及聚乳酸微球与其他载体的共聚物。其中，所述的其他载体可包括本领域常用的可降解载体。优选地，所述的共聚物(但不限于)包括聚乳酸-三丙烯共聚物，聚乳酸-聚乙醇酸共聚物(PLGA)，或其组合。所述的共聚物中，聚乳酸与其他载体的比例可根据成品制剂的水溶性或脂溶性要求进行调配或制备。
[0029]因此，本发明利用聚乳酸微球在体内的缓释效应，制备为新的治疗恶性肿瘤的栓塞制剂，即可采用仅含有聚乳酸微球的栓塞制剂作为临时阻断肿瘤血供的栓剂，也可采用聚乳酸微球包裹其他化疗剂作为活性成分的载体，在栓塞肿瘤血管的同时使药物在目标血管处缓慢释放以达到化疗作用，减少化疗药的用量。
[0030]制备方法
[0031]可用于本发明聚乳酸微球的制备方法没有特殊限制，常用的有乳化-溶剂挥发法、相分离法和喷雾干燥法三种，目前已知的有以下七种:
[0032]乳化-溶剂挥发法
[0033]溶剂挥发法是将不相混溶的两相通过机械搅拌或超声乳化制成乳液，内相里的溶剂扩散进入外相然后挥发除去，从而析出成球材料，最后固化形成微球的方法。该方法操作简单，所制微球成球率高、球形圆整、表面光滑，是目前制备PLA、PLGA微球最常用的方法，比较适合制备小批量的微球。该法是根据溶剂系统的不同，可分为多种体系。其中，0/W(水包油)和0/0 (油包油)法适用于包埋水不溶性药物，W/0(油包水)、W/0/0 (油包油包水)和W/O/W (水包油包水）3种方法都适用于包埋水溶性药物,而W/0/0法可获得很高的包封率，W/0/W可用于包埋在有机溶剂中易被破坏的物质（如蛋白和多肽类）。此外，随着药物微粉化技术的普及，目前已发展出使用s/o/o(油包油包固)和S/0/W(水包油包固)两种新方法。前者能避免油水界面和超声乳化，较好地保留药物活性；后者不仅有S/0/0法的优点，还能避免复乳法制备的微球累积释放不完全的缺点，而且收集洗涤操作简单，分散相容易洗净，适合大规模制备多肽、蛋白类微球。
[0034]相分离法
[0035]相分离法是先将药物以固体或乳滴形式分散于PLA的溶液中为凝聚核，再向该溶液中滴加凝聚剂，使PLA溶解度降低而析出、沉积于凝聚核表面，产生新相（凝聚相)，搅拌下使沉积一溶解一沉积过程不断进行，从而形成良好