的球形微粒。相分离法主要存在的问题是需要使用大量的有机溶剂作为凝聚剂，但这些溶剂最终较难从微球产品中移除，从而带来毒性、环境污染、有机溶剂残留等问题，且相分离方法不适合制备较小粒径的微球。
[0036]喷雾干燥法
[0037]喷雾干燥法是将聚合物溶解在低沸点的溶剂中，药物通过溶解或以小颗粒分散的方法预先载入聚合物溶液中，然后将溶液用雾化器喷雾，同时用向上流动的氮气干燥，从而制备载药微球的方法。该方法操作方便快速，加工参数少，适用于各种药物、蛋白、多肽类微球的制备，并且简化了灭菌工艺，最适合微球的工业化生产O
[0038]超临界流体法
[0039]温度和压力处于临界点之上的流体即为超临界流体，此状态下的流体密度接近于液体而黏度接近于气体，因而具有较好的溶解和扩散性能。在制备载药微球的过程中，通常将超临界流体作为抗溶剂，利用超临界流体与有机溶剂互溶性好的特性，使难溶于超临界流体的聚合物从有机溶剂析出，或从溶液液滴中萃取出有机溶剂，从而得到目标微粒。该法在制备药物载体方面应用较为广泛，既可将难溶性药物微细化成纳米粒子，又可将药物包埋于高分子材料中，制成具有核壳结构且能实现药物缓控释的载药微球。与传统的方法相比，具有溶剂残留量低、条件温和、周期短等优势。
[0040]膜乳化法
[0041]膜乳化技术是通过无机膜微孔将分散相在外加压力的作用下，压入连续相中形成乳状液，通过控制分散压力和膜孔径，实现乳状液滴的单分散性以制备粒径均一微球的方法。与机械搅拌、超声乳化等传统乳化方法相比，具有微球粒径均一性好和易于规模化生产等优势。用SPG膜乳化技术制备PLA微球能获得较窄的粒径分布。但受膜微孔粒径大小的限制，使用该方法制备的微球粒径一般小于100 μ m。另外，用SPG膜乳化法也不适于制备更高亲水性单体的微球，比如甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯等，因为SPG膜是由亲水的A1203-Si02组成，囊壁极易被亲水性单体浸湿而导致大小不一致的液滴形成。
[0042]微通道乳化法
[0043]微流控技术是近年来发展起来的一门新兴技术，在微流控芯片上可操纵形成微小体积的液滴，因而逐渐发展出了基于微流控技术的微通道液滴技术。与传统的乳化过程中产生的液滴相似，微流控上液滴也分为o/w、w/o、w/o/w和0/W/0型，但是二者的制备方法截然不同。在微流控芯片中利用两种不互溶的液体产生液滴，是以其中一种液体作为连续相，以另外一种液体作为分散相，借助芯片的通道结构和外力操控，连续相会将分散相剪切成均匀的微小体积单元分散于连续相中，即形成液滴。微流控芯片上可精确控制两相流速，确保制备的液滴大小均一、组成均匀、性质稳定。另外，微流控芯片上改变两相流体的流速，即改变了水/油两相表面张力和剪切力的大小，生成液滴的大小将会改变，因此利用微流控芯片还可制备大小不同的液滴。目前常用的生成液滴的微流控芯片通道类型有T型通道、流体聚焦通道、同心毛细管通道、双T型通道等，可成功制备0/W、W/0、ff/0/ff和0/W/0型液滴。其在制备单分散微球中的应用已崭露头角，该法具有流场分布均匀、操作条件温和、容易控制、制备微球粒径均一、大小可控等优点。缺点是制备微球时微流道易堵塞。
[0044]静电液滴法
[0045]静电液滴法制备微球技术，与静电纺丝技术类似，是在锐孔和接收液之间施加高压静电场，产生的静电作用力拉伸聚合物溶液，使之不连续成丝而成一个个液滴，克服自身表面张力滴入接收液，固化成球，具有简便高效、条件温和等特点。
[0046]本发明的有益效果
[0047]本发明含有聚乳酸微球的栓塞制剂可同时达到阻断肿瘤血管以及局部化疗的效果。此外，聚乳酸及其衍生物作为可降解生物材料在医学工程及制药方面有着较长的应用历史，成熟的制备工艺，可靠的实验基础及良好的临床应用前景。
[0048]实施例I聚乳酸微球栓剂的制备
[0049]采用乳化-溶剂挥发法制备了不含有其他化疗剂成分药物的聚乳酸微球栓剂。
[0050]实施例2含药物的聚乳酸微球栓剂的制备
[0051]采用乳化-溶剂挥发法制备了含有化疗剂成分药物的聚乳酸微球栓剂。
[0052]实施例3聚乳酸微球栓剂的应用
[0053]对原发性肝癌患者采用了经皮的导管内聚乳酸微球栓剂放置的治疗，结果显示，经栓塞的血管明显血供减少，且肝癌患者的肿瘤体积有明显减小。
[0054]在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
【主权项】
1.一种聚乳酸微球的用途，其特征在于，用于制备治疗恶性肿瘤的药物组合物。2.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的恶性肿瘤包括肝癌、肾癌、胃癌、头颈部肿瘤、子宫肌瘤、膀胱癌。3.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。4.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的聚乳酸微球包括聚乳酸微球的均聚物、和/或共聚物。5.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的微球粒径为10-200μ m，较佳地为30-150 μ m,更佳地，为 50-80 μ m。6.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的药物组合物包括注射剂、粉剂、乳剂、微丸剂、冻干剂、栓剂。7.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的聚乳酸微球的浓度为1_99%。8.如权利要求1所述的用途，其特征在于，所述的聚乳酸微球的制备方法包括:乳化-溶剂挥发法、相分离法、喷雾干燥法、超临界流体法、膜乳化法、微通道乳化法、静电液滴法。9.一种治疗恶性肿瘤的栓剂，其特征在于，所述的栓塞制剂包括聚乳酸微球，和药学上可接受的载体。10.一种治疗恶性肿瘤的方法，其特征在于，对所需要的对象施用聚乳酸微球或权利要求9所述的栓剂。
【专利摘要】本发明提供了一种聚乳酸微球在恶性肿瘤治疗中的应用。具体地，本发明公开了聚乳酸微球用于制备治疗恶性肿瘤的药物组合物。本发明可采用聚乳酸微球直接作为恶性肿瘤介入手术中的栓塞剂，也可以利用其作为载体携带局部化疗药到达靶器官，从而达到阻断肿瘤血供的同时局部化疗的效果。
【IPC分类】A61P35/00, A61K31/765, A61L31/14, A61K9/16, A61L31/16, A61L31/06
【公开号】CN105193735
【申请号】CN201410284327
【发明人】李茂全
【申请人】李茂全
【公开日】2015年12月30日
【申请日】2014年6月23日