一种多糖-聚乙烯醇栓塞微球的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医用材料领域，设及一种介入用血管栓塞材料的制备方法，具体 是一种多糖-聚乙締醇栓塞微球的制备方法。
【背景技术】
[0002] 栓塞治疗是指将栓塞材料通过导管选择性地注入到某一病变器官的供应血管内， 使相应的血管闭塞、中断血供而达到治疗的目的，其治疗的关键技术在于选择合适的栓塞 剂用于阻断病变组织的血供。目前此项治疗手段主要用于各种肿瘤和血管病变等的治疗， W及产后大出血等急性出血的治疗。同时，根据待治疗的病理学病症，可W形成栓塞用于暂 时性或永久性栓塞的目的。
[0003] 目前，我国血管栓塞材料主要依靠进口，W栓塞弹黃圈、栓塞颗粒和液态栓塞剂为 主，价格非常昂贵。因此，对于介入栓塞材料的研究、开发与应用已经成为我国介入治疗方 面的主要工作之一。一种理想的栓塞材料应符合W下要求：无毒、无抗原性，具有较好的生 物相容性，能迅速按要求闭塞不同口径、不同流量的血管，易经导管运送，易消毒；能控制血 管闭塞时间长短，一旦需要可经皮回收或使血管再通；同时在X光下可见。现在已有多种栓 塞材料，主要包括颗粒状栓塞材料，如明胶、白蛋白、聚乙締醇等；液态栓塞材料，如无水乙 醇、舰油等；大性栓塞材料，如弹黃圈、可脱球囊等；磁性栓塞材料，如葡聚糖磁性复合微球 和放射性栓塞材料，目前运些栓塞材料根据各自的特点已被应用于不同栓塞治疗中。
[0004] 专利号为化200610145641. 1的中国发明专利公开了一种用于血管栓塞的有机液 体栓塞剂，其可直接注射到不同形状大小的栓塞部位，可使血管壁和动脉栓塞瘤壁与栓塞 材料间不存在任何空隙。该液态栓塞材料为有机聚合物，经原料控制后减少了栓塞液体与 导管的粘性，但由于该栓塞剂流动性好，很难控制其于目标创伤部位的栓塞，可能会进入非 栓塞血管而造成误栓，还易反流且栓塞后易形成侧枝循环等现象。 阳0化]专利申请号为201110068821. 5的中国发明专利申请公开了一种可显影的明胶海 绵栓塞剂，该材料在X射线下可视性好，便于栓塞部位的观察。然而，在制备过程中，由于栓 塞微粒大小不一，通过导管时易堵塞导管。
[0006] 专利号为化200910177713. 4的中国发明专利公开了一种用于肿瘤栓塞治疗的明 胶微球栓塞剂，其将明胶溶液经喷雾干燥后得到微球状颗粒。该产品具有一定的弹性和膨 胀性，且粒径可控，然而，作为一种非永久性栓塞颗粒，该产品对于栓塞部位的作用时间不 可控制，易出现栓塞材料已降解吸收但是病变还未恢复的情况，从而需要进行多次栓塞治 疗。
[0007] 综上可知，目前的血管栓塞材料由于液态和颗粒栓塞剂在临床使用上往往难W操 控，同时，现有的栓塞材料不能针对临床病症而实现栓塞时间的控制，从而需导致多次栓塞 治疗。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的是提供一种具有较大的伸缩性和弹性、粒径均一可控、便于微导管 输送使用、制备方法简单的栓塞微球。该栓塞微球可针对不同肿瘤病症的情况进行栓塞周 期的控制，能够有效避免多次栓塞情况的出现，便于临床应用。
[0009] 为此，本发明提供了一种多糖-聚乙締醇栓塞微球的制备方法，包括W下步骤，
[0010] 步骤一、共混液制备：将聚乙締醇和多糖类天然高分子溶解在水中，采用电动揽拌 器揽拌，揽拌速率为500~5000巧m，配制成质量百分比浓度为1~30%的共混液，该共混 液中，多糖类天然高分子和聚乙締醇质量比为1:0. 01~3 :1;
[0011] 步骤二、乳化交联：将步骤一制备的共混液分成两部分，一部分为交联乳化用共混 液，另一部分为备用共混液；
[0012] 将所述交联乳化用共混液加热至85~90°C，W500~5000巧m揽拌速率揽拌20~ 60min，使之溶解为透明液体，静置去除气泡后，将其滴加到乳化剂和分散剂中，揽拌30~ 60min后，再加入交联剂，持续揽拌3~化；
[0013] 接着，向交联后的交联乳化用共混液中注入所述备用共混液，形成交联与未交联 颗粒的共混溶液，该共混溶液中所述交联后的交联乳化用共混液与所述备用共混液的质量 百分比为0. 1~1 :〇. 1~0. 5;
[0014] 所述乳化剂与所述共混液的体积比为0.01~0.2;
[0015] 所述分散剂与所述共混液的体积比为0.5:1~3:1;
[0016] 所述交联剂用量为共混液质量的0. 01~0. 1%;
[0017] 步骤=、洗涂脱水干燥：于步骤二中所述共混溶液中按照体积百分比滴加1~ 10%的异丙醇，揽拌10~30min后，待沉淀后加入洗涂剂揽拌20min后，静置20~30min， 取下层液，重复W上操作3~4次，用布氏漏斗抽滤，取滤渣，于50~60°C烘干；
[0018] 洗涂剂的加入量与沉淀物体积质量比为1 :1~20:1，洗涂完成后，将沉淀物置放 于40~50°C的流动空气中干燥即得所述多糖-聚乙締醇栓塞微球。
[0019] 上述多糖-聚乙締醇栓塞微球的制备方法，还包括步骤四、筛分：将所述步骤= 中干燥的多糖-聚乙締醇栓塞微球进行筛分，制备得到粒径范围为30~100ym、100~ 300ym、300 ~500ym、500 ~700ym、700 ~900ym、900 ~1200ym和 1200 ~1400ym的 微球作为最终产品，包装后采用福照灭菌。
[0020] 上述多糖类天然高分子是支链淀粉、壳聚糖和者簇甲基纤维素中的任一种。
[0021] 上述多糖类天然高分子为壳聚糖，该壳聚糖与所述聚乙締醇的共混液的质量百分 比浓度为1~10%，壳聚糖和聚乙締醇的质量比为1:0. 05~1 :1。
[0022] 上述乳化剂是Span系列或吐溫系列。
[0023] 上述分散剂是石油酸、液体石蜡、二氯甲烧和植物油中的任一种。
[0024] 上述分散剂与共混液的体积比为0. 5~1:1。
[0025] 上述交联剂是戊二醒、甲醒、S偏憐酸钢、聚丙二醇、S径甲基丙烷、氯化巧和丙締 酸中的任一种。
[00%] 上述交联剂用量为所述共混液质量的0. 05~0. 1 %。
[0027] 上述洗涂剂是乙酸乙醋、乙醇、无水乙醇、异丙醇和丙酬中的任一种。
[0028] 与现有产品及技术相比，本发明具有W下优点：
[0029] 与现有止血栓塞材料相比，本发明优势在于：
[0030] (1)本发明提供了一种多糖与聚乙締醇共混乳化交联制备的血管栓塞材料的方 法，该栓塞材料中多糖组分的加入，提高了栓塞材料与创伤部位的凝血效用。同时，该方法 通过控制多糖组分与聚乙締醇微粒共混比例、乳化交联微粒和未交联乳化微粒比例，可有 效控制材料于作用部位的栓塞时间。
[0031] (2)本发明提供了一种乳化交联的方法，即将乳化微粒和交联剂逐滴加入到分散 剂中。该方法能够形成具有均一粒径的栓塞微球，同时可提高材料的交联效率。
[0032] (3)本发明制备得到的栓塞微球具有较大的伸缩性和弹性，粒径均一可控，便于微 导管输送使用，制备方法简单，便于临床应用。
【具体实施方式】
[0033] 针对现有技术的不足，本实施例提供了一种多糖-聚乙締醇栓塞微球的制备方 法，通过将聚乙締醇与多糖类天然高分子共混交联，制备得到一种具有较大的伸缩性和弹 性、粒径均一可控、便于微导管输送使用、制备方法简单的栓塞微球。该栓塞微球可针对不 同肿瘤病症的情况进行栓塞周期的控制，能够有效避免多次栓塞情况的出现，便于临床应 用。
[0034] 上述多糖-聚乙締醇栓塞微球的制备方法，主要过程分为：1)共混液制备；2)乳 化交联；3)洗涂脱水干燥；4)筛分。具体步骤如下：
[00对步骤一：共混液制备：将聚乙締醇和多糖类天然高分子溶解在水中，采用电动揽 拌器揽拌，揽拌速率为500~5000巧m，配制成浓度为1~30% (w/w)的共混溶液。其中， 多糖和聚乙締醇质量比（w/w)为1:0. 01~3 :1。
[0036] 其中，多糖类天然高分子主要包括支链淀粉、壳聚糖或者簇甲基纤维素。共混溶液 为聚乙締醇和多糖高分子中的一种进行共混，两种材料比例的不同，可控制栓塞微球的作 用时间。 阳037] 其中，共混物中如壳聚糖，与聚乙締醇共混后，二者会形成聚电解质复合物，可促 进共混液形成活度均匀的微球。优选的，二者所形成的共混液浓度为1~10% (w/w)，该共 混液中，多糖和聚乙締醇质量比（w/w)为1:0. 05~1。
[0038] 本步骤制备得到的共混液，主要采用常规栓塞材料聚乙締醇，同时添加可降解吸 收的多糖材料，此多糖材料本身不仅具有凝血功效，还可作为微球支架材料，与药物混合后 形成载药微球。因此，本步骤也可根据治疗病变需求与药物混合后形成载药栓塞微球使用。 此外，本步骤通过对可降解吸收的多糖材料和不可降解吸收的聚乙締醇材料共混比例进行 调整，从而对后期产品降解周期可控性进行控制。
[0039] 步骤二：乳化交联：将步骤一制备的共混液分成两部分，一部分为交联乳化用共 混液，另一部分为备用共混液；
[0040] 将所述交联乳化用共混液加热至85~90°C，W500~5000巧m揽拌速率揽拌20~ 60min，使之溶解为透明液体，静置去除气泡，然后用注射器将其滴加到乳化剂和分散剂中， 揽拌30~60min后，再用注射器加入交联剂，持续揽拌3~化。同时，向交联后的交联乳化 用共混液中注入所述备用共混液，形成交联与未交联颗粒的共混溶液，该共混溶液中所述 交联后的交联乳化用共混液与所述备用共混液的质量百分比为0. 1~1:0. 1~0. 5(w/w)。
[0041] 所述乳化剂主要包括Span系列或吐溫系列，乳化剂与共混液的体积比（ml/ml)为 0. 01 ~0. 2:1。
[0042] 所述分散剂主要包括石油酸、液体石蜡、二氯甲烧、和植物油中的一种，分散剂与 共混液的体积比（ml/ml)为0. 5~3:1，优选的，分散剂与共混液的体积比（ml/ml)为0. 5~ 1:1。
[0043] 所述交联剂主要包括戊二醒、甲醒、S偏憐酸钢、聚丙二醇、S径甲基丙烷、氯化 巧、丙締酸中其中一种，交联剂用量为共混液质量的0. 01~0. 1% (w/w)。优选的，交联剂 用量为共混液质量的0. 05~0. 1% (w/w)。
[0044] 本步骤制备得到的乳化交联的共混液，将共混液逐滴加入到乳化剂和分散剂中， 使共混液