专利名称：替瑞拉得的助溶性胃肠外给药的制剂的制作方法
发明所属的领域本发明涉及一种拉齐若得(lazaroid)化合物的助溶性胃肠外给药的药物制剂。
相关现有技术的描述以国际专利申请PCT/US86/01706和美国专利US5,175,281为基础的国际专利申请WO87/01706公开了被称作替瑞拉得(tirilazad)的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(实施例83)及其被称作替瑞拉得甲磺酸盐的甲磺酸盐(实施例109)用作神经剂。
The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，269，145-50(1994)，International Journal of Clinical Pharmacology andTherapeutics，32，223-230(1994)和Pharmaceutical Research，11(2)341(1994)公开了21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮(5α-替瑞拉得)。
美国专利申请08/278,633公开了21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮(5α-替瑞拉得)和5β-异构体(5β-替瑞拉得)及其药学上可接受的盐。
美国专利申请08/361,818公开了6α-羟基-21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(6α-羟基替瑞拉得)和6β-羟基-21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮(6β-羟基替瑞拉得)及其药学上可接受的盐。
美国专利US4,968,675公开了一种在柠檬酸盐缓冲液中的替瑞拉得甲磺酸盐的胃肠外给药的制剂。本发明与它不同的是使用了一种助溶剂， 当有意(稀释)使用该助溶剂时，它能引起更少的刺激和疼痛。
在非胃肠外和胃肠外(IV和IM二者)给药时使用助溶剂来溶解药物的方法已经很普遍了。对溶剂(水)和助溶剂而言，作用主要取决于药物的极性。对具体助溶剂来说增加药物溶解度的程度取决于药物的非极性和助溶剂的非极性。最常用的助溶剂是丙二醇、乙醇、丙三醇和聚乙二醇。我们已经知道许多药学上重要的溶质在助溶剂系统中的溶解曲线，见由S.H.YalkoWsky，Marcel Dekker编写的Techniques of Solubilization ofDrugs，INC 1981，更更具体的参见Solubilization of Drugs by Cosolvents，第91-134页。
美国专利4,794,117和国际专利公开说明书WO85/04106中公开了用丙二醇溶液并加入控制pH和缓冲的含水溶液可以实现亲水药物如甾类的溶解。
用于胃肠外给药制剂的缓冲剂是已知的。
Journal of Pharmaceutical Science and Technology，48，86-91(1994)公开了对那些特殊的药物来说低浓度的醋酸盐缓冲液比高浓度的醋酸盐产生的刺激作用更小。它还公开了对特殊药物来说浓度为0.01M的柠檬酸盐缓冲液比浓度为0.005M的醋酸盐缓冲液产生的刺激作用更小。
发明的概述本发明公开了一种胃肠外给药的无菌含水药物组合物，它含有(1)大约0.9到大约90mg/ml的一种拉齐若得及其药学上可接受的盐，(2)大约0.002到大约2.0M的柠檬酸盐，(3)选自下组中的高达约80％的一种助溶剂丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、DMSO、DMAC、DMI和MPYROL，(4)pH大约为2.4到大约3-5的水。
本发明还公开了一种胃肠外给药的无菌含水药物组合物，它含有(1)25mg/ml的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮甲磺酸盐，(2)0.25M的柠檬酸盐，(3)40％的丙二醇，
(4)pH大约为2.7到大约3.1的水。
本发明的详细说明本文把药物替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羟基替瑞拉得、6β-羟基替瑞拉得及其药物可接受的盐总称为“拉齐若得”。优选拉齐若得为替瑞拉得；更优选拉齐若得为替瑞拉得的甲磺酸盐。
拉齐若得可用于治疗和/或预防脊柱的轻度和/或中度损伤以至于严重的头部损伤、蛛网膜下的出血(SAH)和继发性局部缺血的中风、哮喘和肺中粘液形成/分泌的下降、肌肉营养不良、阿霉素对心脏的毒性、帕金森神经机能障碍、其它变性的神经疾病、多发性硬化、移植后再灌注期间的器官损坏、通过处理供体以对移植器官的防腐、皮移植的排异反应、出血性、创伤性和脓毒性休克、以及象严重烧伤的症状、ARDS、化学氧化所诱发的肾损伤(如对比染料肾病的抑制和对环孢菌素毒性的抑制)、肾病症状(免疫性的)、系统性红斑狼疮、过敏反应、动脉粥样硬化、炎症(抗皮肤炎症剂和治牛皮癣剂)、肺气肿、癌症(限制转移、限制肿瘤生长)、(抑郁诱发的)溃疡、溃疡性结肠炎和节段性回肠炎。拉齐若得还可用于手术操作如髋部和颌部手术之前的预防性治疗来减少浮肿。它们可在手术操作和神经操作中预防神经损伤从介治疗心肌梗塞、在复苏改善后、特别是神经末端复苏后治疗、药物过敏反应和偏头痛。该化合物现已用于眼科如治疗糖尿病诱发的视网膜病、与年龄相关的散斑变性、白内障和青光眼、光诱发的视网膜损伤和在眼科手术中所用的刺激性混合物、预防成人和婴儿氧过多的损伤、降低如口腔/面部手术操作后或意外事故的创伤的面部浮肿。由于拉齐若得是对多重耐药的有效抑制剂，所以当肿瘤或细胞菌株变得耐药时可以把它与抗癌药如阿霉素、紫杉醇或长春碱共同给药。拉齐若得也可以用来保护特别是大脑和内脏不受辐射的损伤。在内脏情况中，拉齐若得可局部给药(如用栓剂)或者使用其它更常用的途径。在前列腺照射过程中其特别有助于预防内脏损伤。
对人来说，拉齐若得可用于治疗蛛网膜下出血和继发性大脑的血管痉挛、复苏后大脑局部缺血(CPR)来防止局部缺血后对大脑的损害、脑肿瘤(神经保护性的)、贝耳氏麻痹、其它变性的神经疾病、肝坏死(如在病毒性肝炎中)、一些形式的辐射损伤(如在辐射治疗过程中或偶尔暴露于辐射)、在心肌局部缺血后的心肌损害、出生前婴儿的窒息和婴儿缺氧综合症、如葡萄膜炎和视神经炎的眼病以及局部缺血的肠部综合症。
对人来说，拉齐若得可用于预防下列伤害--心肺复苏、神经或心血管手术和心肌梗塞形成、眼科手术(如白内障手术)后眼部损害。
拉齐若得优选用于治疗手术或创伤如浮肿和神经损伤和肾损伤的综合症。一般把拉齐若得用作糖皮质激素类药物来治疗上述人类症状以及下文所列出的动物症状。虽然拉齐若得可用于治疗人和动物的由糖皮质激素相同问题所引起的许多相同的症状并预防与糖皮质激素相同问题所引起的综合症和损伤，但拉齐若得也可用于治疗许多不能使用糖皮质激素治疗的症状和预防不能使用糖皮质激素的症状所引起的损伤。拉齐若得没有糖皮质激素的活性，所以，它不象糖皮质激素能够长期每天给药且不会有与糖皮质激素相关的副作用。这是一个很明显的优点。它们对血糖也没有作用，这是另一个优点。
我们应当理解为拉齐若得对治疗这些症状中的一些在不同程度上比其它药物更有用。
一般症状的治疗是把拉齐若得口服或胃肠外给药的，例如IV(注射、输液或滴注)或IM，一般剂量是大约5到20mg/kg/天IV最多到20天(对某些症状10天足以)或大约5到大约30mg/kg/天；每天口服一到四次。雌性平均要比雄性使用更高的剂量，这是因为一般它们比雄性代谢拉齐若得更迅速。对雌性来说，一般剂量是从大约7到大约30mg/kg/天IV或大约7到大约50mg/kg/天，每天口服一到四次。例如，在治疗SAH时，男性可以10mg/kg/天的剂量给药而妇女以15mg/kg/天的剂量给药。给药剂量能够是单一注射或更常用的是分成多次剂量(一般每天三到四次)。
在治疗SAH时，应当以大约6mg/kg/天到大约20mg/kg/天优选大约10到大约15mg/kg/天的剂量治疗患者。
在治疗轻度和中度到严重的头部损伤时，应当以大约10mg/kg/天到大约20mg/kg/天优选大约10到大约15mg/kg/天的剂量治疗患者。
在治疗局部缺血性(血栓栓塞性)中风时，应当以第一天大约10mg/kg/天到大约25mg/kg/天优选大约12.5mg(雄性)和15(雌性)mg到大约20mg/kg/天的初剂量，接着大约三天服用大约10mg(雄性)和12.5(雌性)mg到大约20mg/kg/天的剂量来治疗患者。
在治疗脊髓损伤时，应当在头几天以大约5到大约20mg/kg/天的剂量治疗患者。优选以大约10到大约20mg/kg/天的剂量对脊髓损伤患者治疗一天。在治疗脊髓损伤时，也优选在服用拉齐若得之前给患者一次大剂量的一种甾体化合物如甲基去氢化可的松的琥珀酸钠。
对于治疗下列心肺复苏的损伤、心脏梗塞、移植后再灌注过程中的器官损伤、出血性、创伤性和脓毒性痉挛、严重烧伤、 ARDS和神经症以及预防皮移植的排异反应，使用一般的方法。一般的疗法可以包括一个初剂量，如0.05mg到4mg/kg的IV剂量接着根据患者的具体状况和所用的具体药物通过一天四次的IV药团输注来维持给药一到十天。这可以用IM或口服补偿几天、几周或几月。
在治疗肺炎病如哮喘时，拉齐若得可以标准剂量口服、 IV和吸入给药。在治疗粘液分泌过多时，拉齐若得的口服剂量是大约5到大约30mg/kg/天。给药次数是每天一到四次。口服拉齐若得治疗粘液分泌过多可以持续几月或甚至几年。敏感的个体可以在出现问题之前几小时预处理。IV的剂量是大约5到大约20mg/kg/天。使用含有大约0.01到大约1.0％的拉齐若得的气雾剂或按需要每天给药四次。在治疗肌肉营养不良、帕金森神经机能障碍和其它变性神经疾病(肌萎缩外侧硬化；多发性硬化)时，拉齐若得以大约5到大约30mg/kg/天的剂量口服给药或一天一到四次口服给药。这种疗法可以持续几年。
在治疗阿霉素诱发的心脏毒性时，使用大约1.0到大约50mg/kg/天优选大约5到大约20mg/kg/天的剂量把拉齐若得口服或IV给药。拉齐若得最好伴随阿霉素IV给药或用拉齐若得对个体进行预先治疗。
对神经或心血管手术之前的预防和防治神经或心血管手术之后的损伤，可按照标准条件使用拉齐若得。可在手术之前和之后用单一的IV或IM给药或者在手术之前和之后口服给药来对患者进行预先的治疗。
在治疗药物过敏反应时，以大约5到大约20mg/kg/天的剂量一天一到四次把拉齐若得IV给药和以大约5到大约30mg/kg/天的剂量口服给药。一般的治疗应当是先用IV剂量接着是几天或更长时间的口服剂量。
在治疗动脉粥样硬化和肺气肿时，以大约5到大约30mg/kg/天的剂量一天一到四次把拉齐若得口服给药几个月或几年。拉齐若得可用于治疗保持在高氧环境下的早产婴儿。拉齐若得能够改善特别容易颅内出血和支气管肺营养不良情况下的发病率和死亡率。在这种情况中一般的治疗是IV或者口服给药。
在治疗包括牛皮癣的皮肤炎症时，以大约5到大约30mg/kg/天的剂量把拉齐若得口服给药或者以分剂量的方式每天两到四次给上述剂量或者按需要将浓度大约为0.05到大约5％的霜剂、膏剂或洗液或等同制剂局部使用。在治疗这些症状时拉齐若得可与甾体药物一起使用。
拉齐若得可用于预防和治疗紧张性溃疡和由药物如非甾类抗炎化合物(NOSAC)引起的胃不适。紧张性溃疡是在暴露在恶劣状态如创伤、烧伤、脓毒病、广泛的手术、急性病等下发展成的溃疡。加强护理的患者特别容易发展为紧张性溃疡。紧张性溃疡也包括能够导致上消化道出血的损伤；这种出血可被这些化合物所预防。
NOSAC包括的药物有布洛芬、阿斯匹林、消炎痛、萘普生、吡罗昔康等，它们通常是为止痛而使用的，并常与以疼痛为特征的消化道不适和可导致出血的损伤有关。拉齐若得优选以片剂、胶囊或液体的口服途径给药，以大约25到大约500mg的剂量每天两到四次口服给药。这种治疗可以是预防即在有发展为这种损伤风险的患者溃疡形成之前开始，或者治疗，即一旦溃疡形成。对那些临床症状不能吞咽口服制剂的患者，通过鼻胃管或者胃肠外即IV或IM给予拉齐若得。胃肠外给药的剂量在大约5到大约100mg的范围内变化并每天给药一到四次或IV给药。
对狗来说，拉齐若得可用于治疗创伤、椎间疾病(脱臼的椎盘)、创伤性休克、蚤咬和其它过敏反应。
对马来说，拉齐若得可用于治疗绞痛之后的内毒性或脓毒性休克、在绞痛手术之前的预处理和Founder(板炎)的治疗。拉齐若得能够减少在需要马在手术中伏卧长时间的手术操作过程中经常发生的肌肉损伤。
对牛来说，拉齐若得可用于治疗急性筛状乳腺炎、牛乳腺炎、饲喂一批疫苗造成的急性过敏反应和斑疹伤寒。
对猪来说，拉齐若得可用于治疗猪的紧张症状和热紧张症状。
本文中所用的术语疗法和治疗是广泛使用的，它们包括对存在症状的治疗以及预防本技术人员熟知的可能发生的同样症状。例如，拉齐若得可用于治疗存在的水肿和预防未来可能发生的水肿。例如拉齐若得可治疗脊柱创伤和预防皮移植的排异反应。
在治疗上述所列的疾病时，拉齐若得可相互使用和/或与本领域普通技术人员所熟知的其它药剂使用。
在许多例子中，优选在用拉齐若得之前或用拉齐若得给药同时服用拉齐若得代谢的抑制剂如酮康唑或TAO(三乙酰夹竹桃霉素)来提高拉齐若得和/或其某种代谢产物的血药浓度。因为雌性能比雄性更快地代谢拉齐若得，所以服用拉齐若得的代谢抑制剂能够在雌性体内提高的血药浓度高于雄性体内的。例如，酮康唑应当以大约50到大约300mg/天的用量优选大约200mg/天的用量给药，对紧急使用时大约1到大约2小时间隔给药和大约1到大约3小时给药。
因为象苯巴比妥和苯妥英药剂能够降低拉齐若得的血药浓度，所以优选给已服用或将要服用能够降低拉齐若得的血药浓度的任何药剂的个体增加所给的拉齐若得的剂量。
本发明的含水无菌胃肠外给药制剂包括一种或多种拉齐若得及其药学上可接受的盐、柠檬酸盐(缓冲液)、助溶剂和水。实用的药学上可接受的酸加成盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、pamoate、环己烷氨基磺酸盐(cyclohe-xansulfanate)、甲磺酸盐、萘磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐和草酸盐，优选甲磺酸盐(单甲烷磺酸盐)。拉齐若得的必需用量是从大约0.9到大约90mg/ml的游离碱或“游离碱的等同物”。如果使用盐的形式，等摩尔用量是必需的，这正如本领域普通技术人员所熟知的。
柠檬酸盐的存在是起缓冲的作用。加入缓冲剂组成缓冲体系(柠檬酸加柠檬酸盐)或通过加入酸或该酸的盐就地产生，然后调节pH。适当的柠檬酸盐包括钠、钾和铵及其等同物。优选加入提前制备的缓冲体系而不是当时产生的。柠檬酸盐的实用用量是大约0.002到大约2.0M。
实用的助溶剂有例如醇类、丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和乙醇以及DMSO、DMAC、DMI和MPYROL或其等同物；优选的助溶剂是选自于下组的一种醇丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和乙醇，更优选的助溶剂是丙二醇。该助溶剂的必需用量是不高于大约80％，取决于使用具体的助溶剂。助溶剂的存在优选用量是大约1到大约80％，更优选大约20到大约60％。当所溶解的拉齐若得的用量是25mg/ml时，优选大约40％的丙二醇。
水以使该混合物到刻度体积的量加入。
本发明的含水无菌胃肠外给药制剂是本领域普通技术人员可制备的。更特别和最好是把柠檬酸盐缓冲液溶于大约50到大约70％的所用水中。然后加入助溶剂并混合。在加入助溶剂后，再加入药物、调节pH和并把足量的水加到一定体积。实用的是把等渗性调节到生理水平，如果需要的话，在加入柠檬酸盐时加入等渗性调节剂。最后，把该混合物按本领域普通技术人员所熟知的方法进行灭菌。
含水无菌胃肠外给药的药物组合物是浓缩形式并在给药于患者前被稀释到(拉齐若得所需的浓度)。可用生理盐水(正常或0.9％)或5％右旋糖的水或其混合物，或用除了乳酸化的格林溶液之外胃肠外给药所用的其它载体进行稀释。严格要求的是pH，如果它太高或缓冲的太高(超过5)拉齐若得将会沉淀。
另一方面，含水无菌胃肠外给药的药物组合物可以浓缩形式给药。在没有足够时间稀释的紧急情况下这是最可行的。以浓缩制剂形式给药的唯一问题是对血管的刺激和损害。但是，一些紧急情况下可以为这种用法为加以辩护。如果这样作了，建议不接着静脉给药。
本发明胃肠外给药的含水无菌药物组合物应当冷冻，但不用贮藏在-5℃下。
胃肠外给药的含有拉齐若得的含水无菌药物组合物可用于治疗在US5,175,281中所提到的症状和/或疾病，它能用US5,175,281中提到的方式以胃肠外剂型进行治疗。对含有拉齐若得的胃肠外给药的药物组合物来说，它可以用US4,968,675中的药物组合物的相同方式来使用。给药的精确量和次数取决于治疗的具体疾病治疗的症状程度、年龄、体重、具体病人的全身身体状况、其它可给个体服用的本领域普通技术人员所熟知的药剂，并且它们能够通过测定患者血液内的拉齐若得的血药水平或浓度和/或患者对被治疗的具体症状的反应来更准确地决定。
定义和规定以下的定义和解释是包括说明书和权利要求书的全部文件中所使用的术语。
定 义所有的温度都是摄氏度。
替瑞拉得是指21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
5α-替瑞拉得是指21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5α-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮。
5β-替瑞拉得是指21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-5β-孕甾-1，9(11)-二烯-3，20-二酮。
6α-羟基替瑞拉得是指6α-羟基-21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
6β-羟基替瑞拉得是指6β-羟基-21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基-孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮。
“拉齐若得”是指包括替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羟基替瑞拉得和6β-羟基替瑞拉得及其药学上可接受的盐的双吡咯烷基嘧啶基哌嗪基甾体化合物的组。
替瑞拉得的甲磺酸盐是指21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐。
TAO是指三乙酰夹竹桃霉素。
药学上可接受的是指与组合物、制剂、稳定性、患者的可接受性和生物利用度有关的从药理学/毒理学的角度看患者可接受的和从物理/化学角度看生产的药物化学剂是可接受的那些特性和/或物质。
当使用在溶剂中固体的溶解度时， 固体对溶剂的比是重量/体积(wt/v)。
qs是指加入足量的物质使最终的组合物达到特定的体积。
DMSO是指二甲基亚砜(CH3-SO-CH3)。
DMAC是指二甲基乙酰胺(CH3-CO-N(CH3)2)。
DMI是指异山梨酸二甲酯。
M-PYROL是指N-甲基-2-吡咯烷酮。
实施例不用进一步详细阐述，我们相信本领域普通技术人员使用上述描述能够详尽地实施本发明。以下的具体实施例描述了怎样制备各种化合物和/或操作各种本发明的步骤并应当看作仅仅是详细说明而不是以任何方式限定上述的说明书。本领域普通技术人员将会就反应剂和反应条件和技术方面马上想到对步骤的适当的变化。实施例1优选制剂21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐 2.5kg无水柠檬酸 4.42kg无水柠檬酸钠 588.0g丙二醇 40.0l用酸/碱把pH调到2.9用注射用水加到适量 100.0l把柠檬酸和柠檬酸钠溶于大约251的注射用水中。向柠檬酸盐的混合物中加入丙二醇并完全混合。把pH调到2.9。加入21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐并将其溶解。检查pH，如果需要的话进行调节。最后用注射用水加到适量。然后把最终混合物灭菌。实施例2高剂量的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐和低比率的缓冲剂21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐 10.0kg无水柠檬酸 10.8kg无水柠檬酸钠 1.18kg丙二醇 60.0l用酸/碱把pH调到2.9用注射用水加到适量 100.0l按照实施例1的全部步骤并除了使用上述组分外不作关键性改变，制备该胃肠外给药的组合物。实施例3高比率缓冲剂，还有助溶剂21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐 1.0kg无水柠檬酸 3.46kg无水柠檬酸钠 588.0g氯化钠 300.0g乙醇 10.0l用酸/碱把pH调到2.9用注射用水加到适量 100.0l按照实施例1的全部步骤并除了使用上述组分外不作关键性改变，制备该胃肠外给药的药物组合物。实施例4低剂量的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐，低浓度丙二醇，本身缓冲液并几乎生理等渗21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的单甲烷磺酸盐 100.0g无水柠檬酸 115.3g
氯化钠 850.0g丙二醇 1.01用酸/碱把pH调到2.9用注射用水加到适量 100.01按照实施例1的全部步骤并除了使用上述组分外不作关键性改变，制备该胃肠外给药的药物组合物。
权利要求
1.一种胃肠外给药的含水无菌药物组合物，它含有(1)大约0.9到大约90mg/ml的拉齐若得及其药学上可接受的盐，(2)大约0.002到大约2.0M的柠檬酸盐，(3)选自下组中的高达约80％的助溶剂丙二醇、聚乙二醇、丙三醇、乙醇、DMSO、DMAC、DMI和MPYROL，(4)pH位于大约2.4到大约3.5的水。
2.根据权利要求1的药物组合物，其中的拉齐若得选自下组替瑞拉得、5α-替瑞拉得、5β-替瑞拉得、6α-羟基替瑞拉得、6β-羟基替瑞拉得。
3.根据权利要求2的药物组合物，其中的拉齐若得是替瑞拉得。
4.根据权利要求1的药物组合物，其中药学上可接受的酸加成盐选自下组盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、磷酸盐、醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、pamoate、环己烷氨基磺酸盐、甲磺酸盐、萘烷磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、富马酸盐和草酸盐。
5.根据权利要求4的药物组合物，其中的药学上可接受的酸加成盐是甲磺酸盐。
6.根据权利要求2的药物组合物，其中的拉齐若得是替瑞拉得甲磺酸盐。
7.根据权利要求1的药物组合物，其中的拉齐若得的量大约是20到40mg/ml。
8.根据权利要求1的药物组合物，其中的柠檬酸盐的量大约是0.25到0.4M。
9.根据权利要求1的药物组合物，其中的助溶剂选自下组丙二醇、聚乙二醇、丙三醇和乙醇。
10.根据权利要求9的药物组合物，其中的助溶剂是丙二醇。
11.根据权利要求1的药物组合物，其中助溶剂的量大约是1到大约80％。
12.根据权利要求11的药物组合物，其中助溶剂的量大约是20到大约60％。
13.根据权利要求1的药物组合物，其中的pH大约是2.7到3.1。
14.根据权利要求1的药物组合物，它几乎是等渗的。
15.根据权利要求14的药物组合物，它是等渗的。
16.根据权利要求1的药物组合物，其中总的柠檬酸盐缓冲液与拉齐若得的摩尔比是4.3∶1到14.5∶1。
17.一种胃肠外给药的含水无菌药物组合物，它含有(1)25mg/ml的21-[4-[2，6-双(1-吡咯烷基)-4-嘧啶基]-1-哌嗪基]-16α-甲基孕甾-1，4，9(11)-三烯-3，20-二酮的甲磺酸盐，(2)0.25M的柠檬酸盐，(3)40％的丙二醇，(4)pH位于大约2.7到大约3.1的水。
全文摘要
本发明涉及含有拉齐若得及其药学上可接受的盐的助溶性胃肠外给药的药物制剂。
文档编号A61K31/58GK1156962SQ95194876
公开日1997年8月13日 申请日期1995年8月29日 优先权日1994年9月1日
发明者苏清江, D·S·巴克, S·M·马克科维奇 申请人:法玛西雅厄普约翰公司