专利名称：用于治疗呼吸系统疾病的咖啡因和氯马斯汀的制作方法
技术领域：
本发明涉及通过服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗组胺药的组合物，对感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状进行更好地治疗、处理或缓解的组合物和方法。
背景技术：
普通的感冒通常虽然不是一种严重的疾病，但却是一种流行面广、令人不适和烦恼的病痛。“普通感冒”一词用于指由多种不同的呼吸道病毒引起的不严重的呼吸道疾病。鼻病毒是已知的普通感冒的主要原因，导致成人感冒的约30％，但是其它几组病毒也很重要。尽管会发生免疫应答，而且某些呼吸道病毒引起的感染可以用疫苗预防，但开发一种能预防所有可能病原的多型疫苗是不现实的。所以，防治急性吸道疾病的问题是综合性的挑战，而长期所希望的发现一种能专一地治愈普通感冒的药物是不切实际的期待。
早期症状可能是非常轻微的，只是略有不适、喉痛及鼻部不适。若是由鼻病毒引起的感染，流鼻涕、鼻充血和打喷嚏等症状通常开始于病情的第一天而到第二或第三天发展至最严重。伴随鼻部症状还可能伴有喉部疼痛、干燥或发痒以及嗓子嘶哑和咳嗽。其它症状还可能包括眼部轻度灼痛、丧失嗅觉和味觉、感觉鼻窦或耳朵有压迫感或胀痛，头痛和失声。可能发热，但不常见。流感感染一般包括发热(发热通常是突然发生的并持续几天，较严重的)；浑身疼痛；乏力和虚弱；以及胸部不适。
现在，针对普通感冒只能对症状进行治疗。美国每年以非处方药治疗感冒的费用据估计超过15亿美元。直接的门诊治疗费用据估计约40亿美元。因活动受限制而导致的收入损失的间接费用更是高得多。
治疗咳嗽、感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状和有关不适、疼痛、发热及浑身不适的代表性的现有制剂，通常含有镇痛药(阿司匹林或对乙酰氨基酚)和一种或多种抗组胺药、减充血药、咳嗽抑制药、镇咳药和祛痰药。
本发明者已发现，含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗组胺药的组合物，可更好地治疗、处理或缓解感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状(包括鼻充血)。
因此，本发明的目的是提供一种对需要治疗的哺乳动物生物体的咳嗽、感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状的进行治疗方法，该方法包括给该生物体服用本发明的组合物。本文中的这些症状指鼻炎、鼻充血、鼻窦充血、鼻窦疼痛、上呼吸道感染、耳炎、窦炎等。
发明概述本发明涉及通过服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗组胺药的组合物，对感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状提供更好地治疗、处理或缓解的组合物和方法。
除非另有说明，本文所用的百分比和比例按重量计算，而且所有的测量都在25℃进行。
发明详述本发明涉及通过服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗组胺药的组合物，对感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状提供更好地治疗、处理或缓解的组合物和方法。
吡咯烷和哌啶醚抗组胺药吡咯烷和哌啶醚具有下式
其中R1是选自下组的基团氢、卤原子、1-4个碳原子的低级烷基和1-4个碳原子的低级烷氧基；R2是选自1-4个碳原子的低级烷基的基团；m是选自0、1、2、和3中的整数；n是1-2的整数，条件是m+n必须至少为2。这些化合物的盐也是可用的。
这些化合物具有抗组胺性能，在1963年7月9日授予Jucker等人的美国专利NO 3,097,212中有更全面的描述，该专利在此引用作为参考。
优选用于本发明的是N-甲基-2-[2′(α-甲基-对-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷和N-甲基-2-[2′(α-甲基-对-溴-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷。最优选用于本发明的是N-甲基-2-[2′(α-甲基-对-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷，它就是通常已知的富马酸氯马斯汀盐，由Sandoz Pharmaceuticals以商品名Tavist销售。
这些吡咯烷和哌啶醚的安全有效量通常约为0.1-10毫克，较佳地约0.3-3毫克，更佳地约0.5-2毫克，最佳地约0.67-1.34毫克。
咖啡因在本发明组合物中发现有用的另一种物质是咖啡因。已发现咖啡因可减轻吡咯烷和哌啶醚的镇静作用。咖啡因的用量通常约为20-500毫克，较佳地约50-200毫克，最佳地约65-100毫克。
其他的药物活性成分本发明组合物还含有选自以下类别的其它药理有效成分的至少一种(a)减充血药、(b)祛痰药、(c)另一种抗组胺药和(d)镇咳药。用于本发明组合物的减充血药有伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯福林和麻黄碱，它们的药用盐和它们的混合物。用于本发明的镇咳药包括例如右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林(咳必清)、卡拉美芬、那可丁、苯海拉敏、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、福咪诺苯，它们的药用盐，和它们的混合物。用于本发明的额外的抗组胺药包括例如氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、阿扎他定、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、羟嗪、卡比沙明、苯茚胺、溴马秦、美吡拉敏，它们的药用盐，以及非镇静性抗组胺药，其中包括阿伐斯汀、AHR-11325、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、洛草氨酸、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、澳沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀和特非那定，它们的药用盐和它们的混合物。用于本发明的祛痰药(也被称为粘液溶解剂)包括愈创木酚甘油醚、萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸和溴己新、氨溴索，它们的药用盐和它们的混合物。所有这些组份及它们的已被认可的剂量范围在以下专利中有所说明1988年11月8日授予Sunshine等人的美国专利4,783,465和1986年10月28日授予Sunshine等人的美国专利4,619,934，这些文献在此被引证作参考。还可用于本发明组合物的其他试剂是α-促效剂(agonist)，例如1995年12月26日授权的美国专利No.5,478,858(该专利在此引用作为参考)中公开的α-促效剂。
许多口服剂型均可使用，包括如片剂、囊片(caplet)、胶囊、颗粒剂、锭剂和粗粉等固体剂型和以糖浆剂和悬浮剂为例的液体剂型。还可以使用控释剂型，从而受控地释放这些活性成分。这些口服剂型含有安全有效的剂量，通常至少含约5％的有效成分。固体口服剂型宜含有约5％至95％，较佳地约10％至95％，最好地约25％至95％的有效成分。液体口服剂型宜含有约1％至50％，较佳地约1％至25％，最好地约3％至10％的有效成分。
片剂可以是被压制、研制、有肠溶衣、有糖衣、有膜包衣或者经多次压制的，含有合适的粘合剂、润滑剂、稀释剂、崩解剂、着色剂、增味剂、防腐剂和助流剂。同样有用的还有明胶软胶囊。
液体口服剂型包括水性和非水性液剂、乳剂、拟乳剂、悬浮剂、由非泡腾颗粒再配制的液剂和/或悬溶剂，可含有合适的溶剂、防腐剂、乳化剂、悬浮剂、稀释剂、甜味剂、遮味剂、着色剂和增味剂。1975年9月2日授予Robert的美国专利3,903,297描述了可用于配制口服剂型的药用载体和赋形剂的具体实例，该专利在此引证作参考。Marshall，“固态口服剂型”，Modern Pharmaceutics,Vol.7,(Banker和Rhodes编)，359-427(1979)中描述了制造固态口服剂型的技术和成份，该文献在此引证作参考。Remington′s Pharmaceutical Sciences(ArthurOsol编)，1553-1593(1980)中描述了制造片剂(压制和模制片)、胶囊(硬和软明胶)和丸剂的技术和成份，该文献在此引证作参考。
在制备液体口服剂型时，有效成分被加入某种符合常规制药实践的以水作基质的口服药用载体中。“以水作基质的口服药用载体”是指其中的全部或大部分溶剂是水的药用载体。典型的载体包括单纯的水溶液、糖浆、分散体和悬浮液，和以水包油型为例以水作基质的乳剂。最优选的载体是药物组合物在含有合适的悬浮剂的水性载体中形成的悬浮液。合适的悬浮剂包括Avicel RC-591(可得自FMC的一种微晶纤维素/羧甲基纤维素钠的混合物)、瓜尔胶等。这些悬浮剂对本领域熟练技术人员来说是熟知的。虽然本发明组合物中的含水量可随有效成分和其它可选择的非有效成分的总重和总体积在相当宽的范围内变化，总水含量依最终组成的重量计算通常约为20至75％(重量/体积)，更佳地约20至40％(重量/体积)。
虽然全部载体可由水构成，但典型的液体制剂最好含有某种助溶剂，例如，丙二醇、甘油、山梨醇溶液等，以帮助如调味油等水不溶性组份溶解和进入组合物。所以通常本发明组合物宜含有约5至25％(体积/体积)，最好地约10至20％(体积/体积)的助溶剂。
还可以包括相应的已知量的为制药行业熟知的其它可选组份，例如用以使最终产品可口和美观的天然或人工甜味剂、增味剂和着色剂等；用以延长和改善其保存期的抗氧化剂例如丁基化羟基苯甲醚或丁基化羟基甲苯和防腐剂例如羟苯甲酯或羟苯丙酯或苯甲酸钠。一种高度优选的可选组份是咖啡因。
治疗方法药物组合物的服用量取决于有效成分在其制剂中的百分比，该百分比随每一剂中萘类衍生物和诸如减充血药、咳嗽抑制药、祛痰药和/或抗组胺药之类的可选组份的数量、稳定性、释放特性和其它药学参数等而变化。
如本文所述，药物组合物的服用量通常约为每天1mg/kg至50mg/kg，约以每天2mg/kg至30mg/kg为佳，约以每天3mg/kg至20mg/kg为最佳。该用量可以一次服用，或更好地在疗程中分多次(二至六次)重复或用缓释剂型给药。通常本发明的药物组合物每一次服用量约为1mg/kg至25mg/kg，约以2mg/kg至15mg/kg为佳，约以3mg/kg至10mg/kg为最佳。虽然高于前述的剂量对缓解咳嗽、感冒样、流感、流感样和过敏性鼻炎症状同样有效，但正如任何药物一样，需注意防止药物在某些个体中产生不良的副作用。
以下实施例说明了本发明的实施方法，其中将必需组份和可选组份都合并在一起。
实施例Ⅰ混合以下组份，制备一种口服的硬明胶胶囊组合物成分含量咖啡因100.00mg富马酸氯马斯汀 0.67mg盐酸伪麻黄碱 30.00mg研磨有效成分，并加入与选定胶囊的大小相应的适量乳糖。
给待治疗者每隔4-12小时服用1或2粒上述胶囊，可使更好地缓解咳嗽、感冒样、流感、流感样和变态性鼻炎症状。
实施例Ⅱ混合以下组份，制备一种口服的硬压缩囊片组合物成分含量咖啡因100.00mg富马酸氯马斯汀 0.67mg羟丙基甲基纤维素 300.00mg玉米淀粉 150.00mg预胶凝淀粉 40.00mg胶体二氧化硅1.50mg硬脂酸TP细粉末 2.00mg月桂基磺酸钠0.50mg给待治疗者每隔12小时服用2粒囊片可使更好地缓解咳嗽、感冒样、流感样和变态性鼻炎症状。
实施例Ⅲ混合以下组份，制备一种口服的硬压缩片剂组合物成分含量咖啡因100.00mg富马酸氯马斯汀 1.34mg硬脂酸镁2.00mg聚乙烯吡啶酮 10.00mg滑石粉 12.00mg微晶纤维素 45.00mg给待治疗者每隔12小时服用1片上述的片剂，可使更好地缓解咳嗽、感冒样、流感、流感样和变态性鼻炎症状。
实施例Ⅳ混合以下成分制备一种口服液体组合物成分％W/V咖啡因100.00mg乙醇(95％) 25.0000富马酸氯马斯汀 0.0134丙二醇 25.0000柠檬酸钠2.0000柠檬酸 0.2500液体糖(简单糖浆) 25.0000甘油7.0000着色剂 0.0080增味剂 0.5000净化水，补足 100.000将净化水(约为最终批量加料体积的10％)倒入一配备有lightnin搅拌器的批量生产容器中。依次加入柠檬酸钠、柠檬酸和除萘普生钠之外的其它有效成分并搅拌溶解。加入甘油和液体糖。在另一容器中，将着色剂加入净化水(约为最终批量加料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个批量生产容器中。在第三个容器中边搅拌边将萘普生钠加入乙醇中。将丙二醇和增味剂加入该乙醇预混合物中并搅拌所得的混合物直至均匀，然后将其加入第一容器。将剩余净化水加入所得的混合物中并搅拌。
给待治疗者每隔12小时服用10ml至20ml(2至4茶匙)，可使更好地缓解咳嗽、感冒样、流感、流感样和变态性鼻炎症状。
实施例Ⅴ混合以下成分制备一种口服液体组合物成分 ％W/V咖啡因100.00mg富马酸氯马斯汀 0.0067乙醇(95％) 25.0000丙二醇 25.0000
柠檬酸钠2.0000柠檬酸 0.2500液体糖(简单糖浆) 25.0000甘油7.0000着色剂 0.0080增味剂 0.5000净化水，补足至 100.000将净化水(约为最终批量加料体积的10％)倒入一配备有lightnin搅拌器的批量生产容器中。依次加入柠檬酸钠、柠檬酸和富马酸氯马斯汀并搅拌溶解。加入甘油和液体糖。在另一容器中，将着色剂加入净化水(约为最终批量加料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个批量生产容器中。在第三个容器中边搅拌边将布洛芬加入乙醇中。将丙二醇和增味剂加入该乙醇预混合物中并搅拌所得的混合物直至均匀，然后将其加入第一容器。将剩余净化水加入所得的混合物中并搅拌。
给待治疗者每隔4-12小时服用10ml至20ml(2至4茶匙)，可使更好地缓解咳嗽、感冒样、流感、流感样和变态性鼻炎症状。
实施例Ⅵ混合以下成分制备一种口服液体组合物成分％W/V咖啡因 100.00mg富马酸氯马斯汀 0.009溴酸右美沙芬0.300乙醇(95％) 25.000丙二醇 25.000柠檬酸钠2.000柠檬酸 0.250液体糖(简单糖浆) 25.000甘油7.000着色剂 0.008增味剂 0.500净化水，补足至100.000
将净化水(约为最终批量加料体积的10％)倒入一配备有lightnin搅拌器的批量生产容器中。依次加入柠檬酸钠、柠檬酸和富马酸氯马斯汀并搅拌溶解。然后加入甘油和液体糖。在另一容器中，将着色剂加入净化水(约为最终批量加料体积的0.5％)中。然后将该着色剂溶液加入第一个批量生产容器中。在第三个容器中依次边搅拌边将S(+)布洛芬赖氨酸盐和溴酸右美沙芬加入乙醇中。
将丙二醇和增味剂加入该乙醇预混合物中，并搅拌所得的混合物直至均匀，然后将其加入第一容器。将剩余净化水加入所得的混合物中并搅拌。
给待治疗者每隔8-12小时服用20ml(4茶匙)，可使更好地缓解咳嗽、感冒样、流感、流感样和变态性鼻炎症状。
权利要求
1．一种通过服用安全有效量的组合物，可使感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状得到更好地治疗、处理或缓解的组合物，其特征在于，它含有(a)咖啡因；和(b)下式的吡咯烷或哌啶醚抗组胺药
其中R1是选自下组的基团氢、卤原子、1-4个碳原子的低级烷基和1-4个碳原子的低级烷氧基；R2是选自1-4个碳原子的低级烷基的基团；m是选自0、1、2、和3中的整数；n是1-2的整数，条件是m+n必须至少为2。
2．如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，该抗组胺药选自N-甲基-2-[2′(α-甲基-对-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷和N-甲基-2-[2′(α-甲基-对-溴-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷以及它们的盐。
3．如权利要求1或2所述的药物组合物，其特征在于，所述丙酸类衍生物选自布洛芬、萘普生、苯噁洛芬、氟吡洛芬、酮洛芬、非诺洛芬、芬布芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、噁丙秦、普拉洛芬、咪咯芬、硫噁洛芬、舒洛芬、阿明洛芬和噻洛芬。
4．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，所述该抗组胺药是N-甲基-2-[2′(α-甲基-对-氯-二苯甲基氧)乙基]-吡咯烷。
5．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，还含有选自下组的其他药物活性成分减充血药、祛痰药、额外的抗组胺药和镇咳药。
6．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该减充血药是伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯福林和麻黄碱，它们的混合物，或它们的药用盐。
7．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该镇咳药选自右美沙芬、氯苯达诺、喷托维林、卡拉美芬、那可丁、苯海拉敏、可待因、氢可酮、氢吗啡酮、福咪诺苯，它们的混合物，和它们的药用盐。
8．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该祛痰药是选自下组的祛痰药或粘液溶解剂愈创木酚甘油醚、萜品醇、氯化铵、N-乙酰半胱氨酸、溴己新和氨溴索，它们的混合物和它们的药用盐。
9．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，该额外的抗组胺药选自氯苯那敏、溴苯那敏、右氯苯那敏、右溴苯那敏、曲普利啶、多西拉敏、曲吡那敏、赛庚啶、卡比沙明、溴马秦、美吡拉敏、阿伐斯汀、AHR-11325、苯茚胺、阿司咪唑、阿扎他定、氮斯汀、西替利嗪、依巴斯汀、酮替芬、洛草氨酸、氯雷他定、左卡巴斯汀、美喹他嗪、澳沙米特、司他斯汀、他齐茶碱、替美斯汀和特非那定，它们的混合物，和它们的药用盐。
10．如上述任一权利要求所述的药物组合物，其特征在于，还含有α-促效剂化合物。
全文摘要
本发明涉及通过服用安全有效量的含有咖啡因以及某些吡咯烷和哌啶醚抗组胺药的组合物,对感冒、感冒样、变态反应、窦和/或流感症状进行更好地治疗、处理或缓解的组合物和方法。
文档编号A61P37/00GK1212625SQ97192782
公开日1999年3月31日 申请日期1997年3月5日 优先权日1996年3月5日
发明者S·米特拉 申请人:普罗克特和甘保尔公司