专利名称：治疗延迟性发作呕吐的经鼻给药剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及治疗呕吐反应的方法。更具体地讲，本发明涉及治疗特别是与化疗有关的延迟性发作呕吐反应的方法。
背景技术：
呕吐反应指呕吐(即急性呕吐，或剧烈干呕或干呕)和/或恶心。使用化疗剂如博来霉素、长春碱、长春新碱、阿霉素(adiramycin)、依托泊甙、甲氨喋呤、阿霉素(doxorubicin)、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、顺铂及其某些联合形式时，经常遇到呕吐反应。在这些化疗剂中，最严重的呕吐反应通常与顺铂治疗有关。
一般来说，存在急性发作呕吐反应(下文中与“急性呕吐”或“急性发作呕吐”相同)及延迟性发作呕吐反应(下文中与“延迟呕吐”或“延迟发作呕吐”相同)。急性呕吐和延迟性呕吐一般包括呕吐过程(急性和/或剧烈干呕或干呕)和/或恶心感。但是，在急性呕吐中，在化疗后第一个24小时内发生呕吐和/或恶心。相反，在延迟性呕吐中，呕吐和/或恶心发生在化疗的第一个24小时之后。延迟性呕吐与急性呕吐的明显不同是呕吐发生在抗癌剂(特别是顺铂)给药24小时后。
在Kris等标题为“控制延迟性呕吐在接受顺铂治疗的患者中，双盲随机试验，比较安慰剂，单独使用地塞米松，及甲氧氯普胺加地塞米松(Controlling Delayed Vomiting:Double-Blind,Randomized Trial Comparing Placebo,Dexamethasone Alone,andMetoclopramide Plus Dexamethsone in Patients ReceivingCisplatin)”，见Journal of Clinical Oncology,Vol.7,No.1，第108-114页(1989年1月)，作者指出在顺铂治疗4天后在74％患者中观察到延迟性呕吐(剂量为120毫克/平方米体表面积)，而在相同的患者中，在顺铂治疗同样4天后87％的患者观察到延迟性恶心。Kris等进一步指出在使用顺铂48-72小时(即顺铂给药后2-3天)后延迟性呕吐的严重性和发病率最大(情况最坏)。另外，Kris等指出“虽然对顺铂高剂量给药后产生的急性呕吐的控制得以改善，但是在顺铂给药24小时后解决余留的延迟性恶心和呕吐的问题(即延迟性呕吐)的要求非常迫切”(增加了下划线)，见113页。
在Kris等人所作试验中的患者接受口服地塞米松(即DXM口服)和口服甲氧氯普胺(即MCP口服)的两个给药方案。在Kris等的试验中观察到的副作用包括打呃、松弛肠运动(LBMs)、胃灼热、心烦、瞌睡、失眠及急性张力障碍反应。在这些症状中，心烦和瞌睡最常见。
在另一试验中，为预防顺铂引起的延迟性呕吐(即延迟性恶心和/或呕吐)口服MCP的副作用由Grunberg等在《口服甲氧氯普胺或甲氧氯普胺加苯海拉明预防顺铂引起的延迟性恶心和呕吐的潜力》，Journal of the National Cancer Institute,Vol.80,No.11,第864-868页(1988年8月3日)。观察到的最严重的毒性作用是锥体束外症状、激动和压抑。
副作用会干扰患者对给药方案的顺从性(顺从性=按规定的给药方案用药)并干扰患者有效表达这种或其它副作用特性和严重性的能力。即使对短期给药方案，在约25％的患者中观察到不好的顺从性或不顺从。
此外，对一些有延迟性呕吐反应经历的患者来说，口服治疗可能是不合适的。由于恶心和/或呕吐，患者可能甚至不愿同意口服给药方案。因此，需要以适宜的剂型治疗或预防(即彻底或部分预防)延迟性呕吐，此剂型避免了与不顺从(即，采用口服或静脉内给药剂型)有关的问题。
美国专利4624965(下文中称Wenig)讨论了MCP的鼻内给药。在Wenig中，在第1栏，第40-52行指出“一些抗恶心和抗呕吐的药剂是已知的。这些药剂广泛地用于治疗中……令人遗憾的是，使用时，这些药剂很多都具有以下缺点(1)引起不良副作用，(2)目前剂型不能有效吸收或效果不稳定，(3)以目前的剂型(如口服、静脉内、肌内或皮下给药剂型)给药有困难或不方便……”(增加了下划线)。
此外，在Wenig的实施例8和9中(见11和12栏)，对人类患者进行了研究。但是，其中未使用鼻内喷雾剂，而使用了凝胶鼻内制剂。Wenig中未公开给人类患者使用MCP鼻内喷雾剂(MCP ns)。
因为慢性或严重恶心和/或呕吐会显著影响患者保持可接受水平的健康状况的能力，例如，在化疗后，较好是要提供治疗和充分控制(预防性控制)这些呕吐反应的方法。对于化疗引起的延迟性呕吐，控制和治疗恶心和/或呕吐不仅能有助于维持可接受的健康状况，也能有助于维持癌症的化疗。
为此，虽然在控制和治疗急性呕吐方面有所改进，但以前并无适当控制延迟性呕吐的方法。
发明概述因此，本发明一方面，提供了通过使用避免或降低患者不顺从性发生率的MCP药物剂型治疗延迟性呕吐的方法。
本发明的第二方面，提供了通过使用避免或降低患者副作用发生率的MCP鼻内喷雾剂治疗延迟性呕吐的方法。
本发明的第三方面，提供了通过经鼻使用MCP鼻内喷雾剂治疗延迟性呕吐的方法。
本发明的第四方面，提供了通过使用避免或降低患者不顺从性发生率的MCP药物剂型治疗化疗引起的延迟性呕吐的方法。
本发明的第五方面，提供了通过使用避免或降低患者不顺从性发生率的MCP药物剂型治疗顺铂化疗引起的延迟性呕吐的方法。
本发明的第六方面，提供了通过使用避免或降低患者副作用发生率的MCP剂型充分治疗化疗引起的延迟性呕吐的方法。
本发明的第七方面，提供了通过使用避免或降低患者副作用严重性的MCP鼻内喷雾剂充分治疗顺铂化疗引起的延迟性呕吐的方法。
本发明的第八方面，提供了通过在化疗完成后第一个24小时后经鼻使用MCP鼻内喷雾剂控制化疗引起的延迟性呕吐的方法。
本发明的第九方面，提供了通过使用避免或降低与患者不顺从性有关问题的MCP鼻内喷雾剂来充分控制顺铂化疗引起的延迟性呕吐。
本发明的第十方面，提供了通过经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂预防延迟性呕吐的方法，当将开始化疗定为0天时，在1-7天使用的治疗剂量为约1.95毫克/千克至约3.9毫克/千克。
本发明的第十一方面，提供了通过以治疗剂量为约1.95毫克/千克至3.9毫克/千克在顺铂给药第1-6天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十二方面，提供了通过以治疗剂量为约0.8毫克/千克至1.0毫克/千克在顺铂给药第1-5天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十三方面，提供了通过以治疗剂量为约0.9毫克/千克至1.1毫克/千克在顺铂给药第1-4天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十四方面，提供了将开始化疗定为0天时，在1-7天通过以治疗剂量为约40毫克/天至120毫克/天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十五方面，提供了将开始使用顺铂定为0天时，在1-6天通过以治疗剂量为约40毫克/天至120毫克/天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十六方面，提供了将开始化疗定为0天时，在1-6天通过以治疗剂量为约60毫克/天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十七方面，提供了将开始使用顺铂定为0天时，在1-6天通过以治疗剂量为约60毫克/天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十八方面，提供了将开始使用顺铂定为0天时，在1-5天通过以治疗剂量为约60毫克/天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的第十九方面，提供了将开始使用顺铂定为0天时，在1-4天通过以治疗剂量为约60毫克/天经鼻使用药用MCP鼻内喷雾剂来预防延迟性呕吐的方法。
本发明的这些及其它目的通过给延迟性呕吐患者使用治疗有效量的MCP鼻内药用喷雾剂来完成，该喷雾剂是治疗和医疗可接受的。优选实施方案详述本发明涉及通过使用MCP鼻内喷雾剂治疗和控制延迟性呕吐的方法。MCP鼻内喷雾剂含有治疗有效量的MCP，当通过经鼻途径时，将治疗有效量的MCP施用给患者。此外，选择了治疗有效量的MCP以降低不良副作用及MCP药物相互作用的严重性和发生。
下面给出了每天三次施用20毫克剂量的MCP鼻内喷雾剂(每0.1毫升MCP鼻内喷雾剂，MCP ns=甲氧氯普胺鼻内喷雾剂)10毫克/0.1毫升 甲氧氯普胺盐酸盐1.5毫克苄醇0.8毫克氯化钠0.320毫克 冰乙酸0.077毫克 乙酸钠6.425毫克 山梨醇0.1毫升纯净水(适量加至0.1毫升)MCP鼻内喷雾剂以每鼻孔喷1次(即10毫克/次，喷2次(10毫克/0.1毫升且0.1毫升/次))的形式对患者给药(见
图1(a)和图1(b))，每天3回(每回喷2次，TID，6天)。上述制剂经灭菌达到细菌计数为U.S.P规定的每毫升10以下。此外，无热源。上述制剂的pH为约4.0。
典型的MCP鼻内喷雾剂为可作为鼻内喷雾剂形式给药的溶液或混悬液。但是，也可使用滴鼻剂。MCP鼻内喷雾剂含有任何适宜形式的活性试剂如盐，如盐酸盐等。MCP鼻内喷雾剂一般还含有本领域技术人员已知的pH调节剂、乳化剂或分散剂、缓冲剂、防腐剂及湿润剂。见REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,14版，1970。一般来说，MCP鼻内喷雾剂是等渗的。
典型的MCP鼻内喷雾剂是淡琥珀色并肉眼看不见絮状物的溶液，该溶液的pH为约3.0至5.0。典型制剂可含有至少约13.5毫克/毫升的苄醇，通过高压液相色谱(HPLC)检测其中无杂质，且细菌计数小于250ufc/毫升，并且无热源，足以制成药用鼻内喷雾剂。溶剂一般为适用于鼻内喷雾剂的纯净水或任何可用于这种鼻内喷雾剂的等同水(如注射用水)。见REMINGTON’S PHARMACEUTICALSCIENCES,1980-1996年间的任何版本。为了适当和/或充分治疗及控制延迟性呕吐(如化疗引起的，顺铂引起的或其它原因引起的)，典型的剂量为治疗有效量，该量降低了例如接受化疗患者中的副作用和药物相互作用。
用于治疗和控制延迟性发作呕吐的MCP鼻内喷雾剂的典型剂量取决于典型患者(如接受化疗引起的呕吐)患有的延迟性呕吐的程度和严重性。MCP鼻内喷雾剂的剂量可在约40毫克/天至约120毫克/天之间变化。通过MCP鼻内喷雾剂接受超过约120毫克/天剂量的患者会产生不利的副作用，因而超过约120毫克/天的剂量是不需要的。MCP鼻内喷雾剂的优选剂量为60毫克/天，一般每天给药3回，每回20毫克(即喷2次10毫克/0.1毫升MCP鼻内喷雾剂，每鼻孔喷1次)。
患者的体重也会影响给药的剂量。一般来说，给患有延迟性呕吐(如化疗引起的延迟性呕吐)的患者施用剂量在约1.95毫克/千克至约3.90毫克/千克之间。优选的剂量为约0.8毫克/千克。
治疗和控制延迟性呕吐的上述剂量一般在化疗疗程开始后24小时施用。因此，例如，如果在第0天的2:00至4:00pm进行化疗疗程，则MCP鼻内喷雾剂在第1至7天的约4:00pm开始给药，一般分别在三个或四个相等的时间段内使用三个或四个相等的剂量。但是，可在醒时给药以便不在睡时吵醒患者。注意MCP鼻内喷雾剂是经鼻给药，且是在治疗和控制急性呕吐用药以外给药的。将本申请中所有引用的文献以其全文或所有目的引入本文，以供参考。
上文已描述了本发明，下面的实施例用于举例说明本发明的优点。这些实施例只是举例说明而不是来对本发明进行不恰当地限制。
实施例实施例1表Ⅰ说明了患者的体征，这些患者接受单独的甲氧氯普胺鼻内喷雾剂或甲氧氯普胺鼻内喷雾剂(MCP ns)和地塞米松(DXM)以控制化疗引起的延迟性呕吐。原发疾病部位指癌症的原始位置。
表Ⅰ患者的体征
实施例2表Ⅲ说明了在第0天化疗开始后1至6天中见于每位患者的呕吐、干呕及恶心。注意MCP鼻内喷雾剂(60毫克/天)表示使用的MCP鼻内喷雾剂每0.1毫升中含有10毫克/0.1毫升甲氧氯普胺盐酸盐1.5毫克 苄醇0.8毫克 氯化钠0.320毫克 冰乙酸0.077毫克乙酸钠6.425毫克山梨醇0.1毫升 纯净水(适量加至0.1毫升)MCP鼻内喷雾剂以每鼻孔喷1次(即10毫克/次，喷2次(10毫克/0.1毫升且0.1毫升/次))的形式对患者给药，每天3回(每回喷2次，TID，6天)。上述制剂经灭菌。此外，无热源。上述制剂的pH为约4.0。
表Ⅲ见于化疗后第1至6天中每位患者的呕吐、干呕及恶心(开始化疗时为第0天)
1=轻度 2=中度3=重度不包括第2号患者，因为他接受了分级化疗，因而他接受MCP ns治疗，而无呕吐、干呕或恶心(完全响应)。实施例3MCP鼻内喷雾剂(第1至6天给药)治疗和控制(部分或完全预防)延迟性呕吐的结果见表Ⅳ。表Ⅳ(a)试验期间完全响应(无呕吐症状
因此，在第1天接受MCP ns的所有5位患者无呕吐症状(完全响应)，而接受MCP ns+DXM的6位患者只有3位无呕吐症状。表Ⅳ(b)有响应(1-2次呕吐症状)
+ =全部响应=0次呕吐症状++=有响应=1-2次呕吐症状* =第5和第6天所有患者只接受MCP ns(60毫克/天)；且…=0。
同样在第1天，接受MCP ns的患者无任何人有任何呕吐症状(有响应)，而接受MCP ns+DXM的6位患者中有2位有1-2次呕吐症状。
权利要求
1．预防延迟性呕吐的方法，该方法包括经鼻施用对于所述预防而言治疗有效且医疗可接受之日剂量的药用甲氧氯普胺鼻内喷雾剂。
2．权利要求1所述的方法，其中所述日剂量为约40毫克/天至120毫克/天。
3．权利要求2所述的方法，其中所述日剂量为40毫克/天至120毫克/天。
4．权利要求2所述的方法，其中所述日剂量为约60毫克/天。
5．权利要求4所述的方法，其中所述日剂量为60毫克/天。
6．权利要求1所述的方法，其中所述日剂量分为3个或4个相等的较小剂量并在24小时中的相等时间间隔给药。
7．权利要求6所述的方法，其中所述较小剂量为20毫克并每8小时给药。
8．权利要求1所述的方法，其中所述日剂量为约1.95毫克/千克至约3.90/千克。
9．权利要求8所述的方法，其中所述日剂量为1.95毫克/千克至3.90毫克/千克。
10．权利要求9所述的方法，其中所述日剂量为约0.8毫克/千克。
11．权利要求10所述的方法，其中所述日剂量为0.8毫克/千克。
12．权利要求11所述的方法，其中所述日剂量分为3个或4个相等的较小剂量并在24小时中的相等时间间隔给药。
13．权利要求12所述的方法，其中所述日剂量分为3个相等的较小剂量并在24小时中的相等时间间隔给药。
14．权利要求12所述的方法，其中所述日剂量分为4个相等的较小剂量并在24小时中的相等时间间隔给药。
15．权利要求1所述的方法，其中所述剂量是用来预防化疗引起的延迟性呕吐。
16．权利要求15所述的方法，其中所述呕吐是由化疗剂引起的，化疗剂选自顺铂、环磷酰胺、阿霉素、长春碱、甲氨喋呤、依托泊甙、博来霉素、长春新碱及其联合形式。
17．权利要求16所述的方法，其中所述日剂量是在所述化疗完成后24-168小时内给药。
18．权利要求16所述的方法，其中所述日剂量是在所述化疗完成后24-144小时内给药。
19．权利要求16所述的方法，其中所述日剂量是在所述化疗完成后24-120小时内给药。
20．权利要求16所述的方法，其中所述日剂量是在所述化疗完成后24-96小时内给药。
全文摘要
本发明涉及通过使用甲氧氯普胺鼻内喷雾剂预防延迟性呕吐的方法。
文档编号A61K33/24GK1217657SQ97194427
公开日1999年5月26日 申请日期1997年3月13日 优先权日1996年3月14日
发明者M·普斯罗格尼斯 申请人:里伯吉恩公司