专利名称：减少或消除术后粘着形成的方法和组合物的制作方法
技术领域：
本发明涉及发现使用可生物降解的聚合物组合物可以防止或减少术后两位置之间的粘连，并由此有效减少和在某些情况下确实防止术后恢复开始阶段经常发生的手术后粘着。
背景技术：
术后恢复或炎性疾病的主要临床问题是在手术或发病后愈合过程的开始阶段发生粘着。粘着是一种形成异常组织连接的病症。形成的这些连接可以损害身体功能、产生不育症、阻塞肠和其它胃肠道部分(肠阻塞)以及产生全身不舒适，如骨盆痛。这种病症可以具有生命危险。粘着的最常见形式发生在外伤手术后，虽然粘着可以发生在其它病变或事件中，如骨盆炎症、机械损伤、放射治疗和外来物质的存在。
为防止术后粘着人们已作过各种尝试。例如，使用腹腔灌洗、肝素化的溶液、前凝血质、改进手术技术，如使用显微镜或腹腔镜手术技术、取消手术手套的滑石粉、使用较小的缝线和使用旨在使绒膜表面对合最小化的物理屏障(膜、凝胶或溶液)，已经全部作过尝试。但遗憾的是用这些方法所见成效很有限。为限制组织对合而设计的各种形式的屏障物质，如膜和粘性腹膜内溶液，也仅偶尔有过有限的成功。其中最好的屏障物质包括纤维素类屏障、聚四氟乙烯物质和葡萄聚糖溶液。而且，据证明许多基于聚乳酸、聚乙醇酸和两种的共聚物的膜是不成功的。事实上，大部分屏障物质是失败的，因为这些物质可以诱导不幸的生物效应，如异物反应。
在授予胡贝尔(Hubbell)等的US专利5,410,016中涉及了作为粘着屏障使用的光聚合可生物降解性凝胶，用它作为控制释放体系用于药物，以提供对组织表面的临时保护，并且用于使组织粘着或封闭在一起。胡贝尔等发现了各末端包含光聚合基团的水溶性大分子单体，在光聚合步骤之前将它们给药或放在组织上。给药之后，大分子单体原位光聚合，在组织上产生交联的聚合物。胡贝尔等人的方法缺点为它是一个累赘的系统，需要附加的设备和专门技术，增加了处理的费用。此外，该方法的缺点是患者在手术期间或手术之后必须接受能量辐射以聚合大分子单体，可能危害到无菌性并且使手术过程复杂化和延长。说到聚合大分子单体使用的系统的性质，胡贝尔系统产生高交联点密度的聚合物，其结构多少有些薄弱。与胡贝尔的聚合物相反，本发明是使用了用于患者之前聚合的聚合物(“预聚合的”)。
理想地，防止粘着的物理屏障应当是完全可吸收的和不反应的。另外，它应当在留在体内的位置中，具有最小的缝合或连合。
发明目的本发明的目的是提供可以用于基本上防止组织与组织粘着、以及组织和植入物及器件之间粘着的聚合物屏障。
本发明另外的目的是提供膜状、其它固体结构如棒状、圆柱状、多孔结构如泡沫、分散液、粘性溶液、液体聚合物、喷剂或凝胶形式的聚合物物质，该物质可容易给药并且在术后具有均匀的结果。
本发明的另一个目的是提供可以用于基本上防止粘着和可以有效投递生物活性剂的聚合物物质。
本发明还有一个目的是提供可以以具有可接受强度的各种制剂生产的可生物吸收的聚合物物质，它对患者组织是非反应性的并且是可生物吸收的。
本发明还有一个目的是提供可以以各种形式使用，如膜、诸如棒和圆柱的其它结构、泡沫、凝胶、分散液、液体聚合物、喷剂或粘性溶液形式的聚合物屏障，以提供给药和使用的柔韧性。
本发明的这些和/或其它目的可以从以下关于本发明的详细描述中很容易地达到。发明概述本发明涉及使用基本上整体和相对快可生物吸收的聚合物物质来消除或减少术后组织粘着的方法。本发明聚合物中产生有利效果的这些特征的结合导致了基本上减少甚至消除术后粘着。再者，本发明的方法操作简单经济，不需要附加或昂贵的设备。与现有技术的方法不同，本发明在无菌条件下使用，不作保持无菌的额外工作，也不必要求照射患者。此外，本发明中使用的某些聚合物(如膜或聚合物的相对预成型结构)表现出足够的强度和柔韧性，能够顺应需要被保护的位置，并且缝合后聚合物结构保留在手术时的位置。
目前发现本发明的聚合物能够产生整体屏障，在减少甚至完全消除术后粘着中得到有利的使用。本方法包括冒发展成粘着的危险将包含AB二嵌段聚合物(优选为二元二嵌段聚合物，如下作更详细讨论)或ABA三嵌段聚合物的聚合物组合物给药或附加在患者体内的区域，其中嵌段是经过扩链的、偶合的和/或交联的。优选，A嵌段包括脂族酯单元，更优选来自羟酸单元或其环状二聚物等，甚至优选α-羟酸单元。在很多实施方案中，所说的方法包括将该聚合物组合物给药于患者体内进行过手术修补或切除的位置。本发明中，聚合物质提供了防止粘着形成的屏障。在防护时期之后，聚合物将降解并将被吸收在患者体内和/或从患者体内排泄出。根据本发明的方法，有关外来物身体反应或非吸收问题得到有效的减少或防止。
聚合物可以以各种形式给药，如膜状、其它结构包括棒状、圆柱状、泡沫、分散液、粘性溶液、液体聚合物、喷剂或凝胶。聚合物在手术位置中采用的形式取决于手术进行的类型或需要处理的病症和需要处理的部位。此外，需要将聚合物投递到体内的特定部位是决定聚合物投递形式的因素。在事实上的任何手术后本方法均可以使用以防止术后恢复期间开始阶段发生的组织粘着。因此，在组织修补或切除的所有应用中，本发明的聚合物均可找到防止粘着的用途。通常来说，该聚合物用来防止手术过程和其它病症包括某些疾病之后发生的组织对组织粘着以及组织与植入物或器件之间粘着。
本聚合物优选是基于聚酯/聚(氧化烯)ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，其中A是优选包含脂族酯单元的聚合物，该脂族酯单元优选得自羟酸单元或其环状二聚物等，更优选α-羟酸单元或其环状二聚物等，例如相关的酯或内酯。优选A嵌段包含得自脂族α-羟基羧酸或相关酸、酯或类似化合物如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯，或相关脂族羟基羧酸或酯(内酯)如β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1,3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮(p-dioxanone)、1,4-二氧杂环庚烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物的α-羟酸单元。本发明优选使用α-羟酸。本发明使用的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物的A嵌段优选包括聚(α-羟基羧酸)，例如聚(乙醇酸)、聚(L-乳酸)和聚(D,L-乳酸)，因为这些聚合物将被降解并且产生可以被患者代谢的单体单元。本发明使用的三嵌段聚合物中的B嵌段优选是羟基、羧酸或胺末端的聚(氧化烯)嵌段(优选羟基末端的)并且更优选是聚(氧化乙烯)均聚物或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物。
上述三嵌段聚合物或二嵌段聚合物优选是羟基封端的，并且是使用双官能扩链剂扩链的，如二异氰酸酯、二羧酸酯、二酯或二酰基卤化物的基团以便使三嵌段聚合物扩链成高分子量聚合物链。或者，三嵌段聚合物可以是羧酸部分或酯基(可以直接反应为酯基，活化为“活性”酯基或之后成活性酰基如酰基卤化物)或异氰酸酯基封端的，然后和双官能扩链剂如二醇、二胺、羟基胺，或者聚氧乙烯(聚乙二醇)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物的扩链剂(特别是，在水溶性或水分散性凝胶、分散液或粘性溶液中)反应，产生扩链的聚合物，优选具有高分子量。事实上本发明的聚合物优选包含扩链的分子量相对高的三聚物，或在所说分子量范围内的二聚物，提供有利作为各种形式屏障使用的聚合物特征，其中包括预形成结构如膜、棒、管、珠、泡沫或环或者分散液、喷剂、凝胶、液体聚合物、粘性液体和粘性溶液。
在本发明的某些方面，本发明优选使用的聚合物具有下列特征它们是预聚合的、扩链的、基本上是不交联的和可生物降解的。在其它情况下，聚合物可以交联。优选聚合物还是非反应性的，即它们不产生不希望或不利的组织反应。本发明的聚合物作为减少或防止粘着的屏障物质使用是有利的。本发明以各种预聚结构如膜使用的聚合物具有足够的柔韧性使聚合物能够基本上顺应所需处理组织的表面，同时具有足够的强度起到整体的功能，因此对缝合物质到组织中是有效的屏障。以本发明其它形式如凝胶、分散液和粘性溶液使用的聚合物也具有投递给体内位置并防止粘着的足够的整体性，同时聚合物是水溶性的和/或水分散性的，便于投递。
本发明中，PELA表示包含聚(氧化乙烯)和聚(乳酸)嵌段，用二异氰酸酯首选二异氰酸己二酯扩链的优选聚合物的一般名称。PELA聚合物关于其组成一般是由聚(氧化乙烯)链的平均分子量和由其(EO/LA)比来指定，其中EO是存在的氧化乙烯单元的数，LA是存在的乳酰单元(酯单元)的总数。EO/LA比的一般定义如下给出。
在本发明中，ABA三嵌段聚合物优选是包含聚(羟酸)嵌段和聚(氧化烯)嵌段、优选聚(α-羟酸)嵌段和乙二醇、二乙二醇和聚(氧化乙烯)链或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物的基本上不溶于水的单元。本聚合物中ABA三嵌段聚合物的A嵌段是可生物降解的并且大小为从一个单体单元(A嵌段中的单体单元可认为是乳酸、乙醇酸或相关的羟酸(酯)单元，其中使用包含一个以上羟酸单元的丙交酯和/或乙交酯或相关反应物产生A嵌段)到约400或更多个单体单元，优选约4-约50单元范围的大小，更优选约6-约30个单元，甚至更优选约8-约16个单体单元，其长度取决于本发明三嵌段聚合物中和A嵌段结合的B嵌段的长度或分子量。注意到根据所形成的ABA三嵌段聚合物的总的物理性质和B嵌段的大小，A嵌段的大小可以完全落在上述范围之外。
如上所述，A嵌段优选得自α-羟酸，更优选得自乙醇酸、乳酸(优选L或D,L混合物，以促进生物可吸收性)或其混合物的单元，以乙交酯或丙交酯反应物的形式(以下更详细描述)。在用于减少或防止术后粘着的最终聚合物中，A嵌段意在于基质中产生硬区域并且一般给聚合物提供强度和结构整体性。A嵌段是不溶于水的，并且其大小是和水溶性/水分散性的B嵌段相结合，以便优选促进ABA三嵌段聚合物中A和B嵌段之间的相分离，和最终的聚合物用于防止或减少粘着。因此，A嵌段构成了最终聚合物的主要结构特征，它结合B嵌段导致了聚合物具有显著的抗粘着特性(据信是由B嵌段构成的)，以及由嵌段A构成的强度、结构整体性和可生物降解性。此外，在本发明的某些实施方案中，A嵌段的长度据信对提供物质具有相分离微结构是重要的。
B嵌段优选包含聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物和其它富含PEO-链，它落在分子量(Mw)如下定义的范围内。B嵌段的大小可以优选约100Da(道尔顿单位)到约200,000Da或更高，更优选约400Da到约20,000Da。甚至更优选，B嵌段是约400Da到约10,000Da的聚(氧化乙烯)。按照本发明的教导，本领域技术人员知道怎样根据最终所需制剂的类型和其给药特性来改变B嵌段和A嵌段的长度，以提供聚合物具有显著的抗粘着特性。
本发明的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物根据B嵌段[优选，聚(氧化乙烯)，这时重复单元是氧化乙烯单元]的长度(单体重复单元数)除以ABA三嵌段聚合物的两个A嵌段(优选α-羟酸如乳酸)或AB二嵌段聚合物的A嵌段中的单体单元总数来作一般性描述。这个比即指EO/LA比。按照本发明包含被扩链、偶合或交联的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物也可以从聚合物EO/LA比的方面来描述，其中EO/LA比简单表示整个聚合物中氧化烯单元与单体单元的比。整个聚合物的EO/LA比可通过NMR分析测定。这些聚合物还可以根据它们的组成通过聚(氧化乙烯)(PEG)链的平均分子量和通过PEG链在三嵌段聚合物、二嵌段聚合物或整个聚合物中的重量百分比来指定。但应当注意在扩链剂、偶合剂或交联剂包含聚(氧化乙烯)链的情况下，聚合物的EO/LA比与ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中发现EO/LA比相当不同(由于扩链剂的EO分布，EO的总量可以变得相当大，结果是聚合物的EO/LA比显著大于ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物)。同样，在这种聚合物中发现的PEG的重量百分比也可能非常不同于在ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中的发现。
不受表示方式的限制，EO/LA比的概念举例说明可以是按聚(氧化乙烯)-乳酸嵌段共聚物(PELA)6,000/3.8描述的聚合物，它是包含PEG链的二异氰酸己二酯的扩链的ABA三嵌段聚合物共聚物，其中PEG链的平均分子量6,000且EO/LA为3.8。因此，该聚合物的三嵌段聚合物包含6,000分子量的PEG片断，对B嵌段包含大约136氧化乙烯单元且A嵌段各平均包含大约18LA单元。或者，相同的聚合物可以按6,000/69.8％来指定，其中6,000是PEG链的平均分子量，且69.8％是PEG在ABA三嵌段聚合物中的重量百分比。对该PELA6,000/3.8聚合物，三嵌段聚合物的分子量为大约8592(6,000是对PEG链，并且两个聚(乳酸)A嵌段各具有大约1296的分子量，两个A嵌段的总分子量为2592)。因此，PEG嵌段在该三嵌段聚合物中的重量百分比为69.8％(6,000/8592)。
或者，例如，上述的ABA三嵌段聚合物可以是用以下扩链剂扩链的HDI-PEG4000-HDI，它是通过将分子量4000的聚(氧化乙烯)链和两摩尔二异氰酸己二酯反应形成的。在该扩链剂和ABA三嵌段聚合物反应之后，以上段落中所述的重复单元是[(LA)18-PEG6000-(LA)18-HDI-PEG4000HDI-]。三嵌段聚合物的分子量为8592(6000+2×18×72=2592)，并且大分子二异氰酸酯扩链剂的分子量为2×168(两个HDI分子)+4000(PEG链)。因此，重复单元的MW是8592+4336=12928。重复单元中PEG的重量％为77.4％(6000+4000=10000；10,000/12928)。关于重复单元的EO/LA比，我们有10000总PEG MW，它包含10000/44EO单元=227.3EO单元。这些单位除以存在的36 LA单元得到比值6.3。由于在某些时候定义平均PEG MW是困难的，既然我们可以得到例如大约6000的平均MW，这可能是PEG在三嵌段聚合物中10000和在扩链剂中2000的结果，或是三嵌段聚合物或扩链剂中各简单有6000的PEG链。因此，我们上述的示例性聚合物PELA是6000/4000/77.4％。
本发明聚合物的优选EO/LA比为约0.1-约100或更多，优选约0.5-约30，更优选约0.5-约10.0，更优选约1.0-约5.0，更优选约1.5-约4.5，甚至更优选约2.5-约3.5，首选约3.0。在某些情况下，EO/LA比根据聚合物的所需最终特性可以落在上述范围以外。单个聚合物的优选EO/LA比根据B嵌段的大小和所用的扩链剂的类型也可以不同。在某些实施方案中，当三嵌段聚合物中B嵌段的大小(分子量)增加，优选的EO/LA比趋向于多少小于其中B嵌段大小较小的三嵌段聚合物和聚合物。
本聚合物产生的抗粘着屏障的特制特性是基于结合(a)理论上是因为PEG(B嵌段)片断而增强的抗粘着特性；(b)聚酯、优选聚(羟酸)A嵌段的可生物降解性；和(c)源自聚合物基质部分相分离的微结构的机械特性。
聚合物作为粘着屏障的有效性和PEG(B嵌段)含量有关。较高PEG含量产生较大的抗粘着活性，但同时产生聚合物快速降解。由于需要屏障在分离的相关组织中保留一定的时间，因此最佳的EO/LA比是最大PEG含量和生物所需保留时间的结合。在认定这些基本的认识中，初步的动物数据指示本发明的聚合物包含6,000分子量的PEG链和具有大约3.0的EO/LA比，作为抗粘着屏障显示出最佳的特性。
基于本发明的教导，本领域技术人员现在知道怎样改变以提供聚合物具有优异结构整体性、可生物降解性和基本上防止术后粘着活性的方式改变A嵌段对B嵌段的长度。
本发明的聚合物是预聚合的、扩链的和达到高分子量。聚合物可以是非交联的或交联的。为增加所生产的聚合物的分子量，封端的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物(可以是羟基、胺或羧酸基团封端的)是使用双官能化合物如二异氰酸酯、二羧酸化合物或二羧酸衍生物如二酰基卤化物扩链的。扩链剂或交联剂和本发明ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物反应形成的产物将取决于ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物(或相关的多元二嵌段聚合物)上亲核(或亲电)部分或扩链剂或交联剂上亲电(或亲核)部分的化学性质。反应产物可以有很大的区别，产生不同的部分，如尿烷基、酯基、脲基和酰胺基。例如，当ABA三嵌段聚合物(羟基末端)和二异氰酸酯扩链剂反应时，产物是尿烷扩链的聚合物。在氨基末端的ABA三嵌段聚合物和二异氰酸酯扩链剂反应的情况中，产物是脲。当羧酸基末端的ABA三嵌段聚合物(可以转化成酐或酰基卤化物)和胺末端的扩链剂或交联剂反应时，产物是酰胺。优选，亲核封端的三嵌段聚合物是用二异氰酸酯化合物扩链的，以便生产出本发明的扩链聚合物，虽然化学手段如上解释可以有很大不同。
当为例如膜的结构时，使用扩链剂来使三嵌段聚合物具有较大的分子量，由此增强结构的整体性。当为凝胶、液体聚合物和/或粘性溶液时，扩链剂或交联剂不仅提供高分子量、粘度控制和结构整体性，还提供和这些聚合物在水中的水溶性和/或分散性相一致的水溶性/分散性，以及将这些聚合物给药到患者体内的位置。因此，可以使用扩链剂来提供很多益处而不是使用缩小A嵌段的手段，后者会阻碍有益的形态和机械效果。
本发明的最终聚合物可以是非水溶性的或在某种液体、粘性溶液和/或凝胶使用中可以吸收显著量的水。本发明的某些聚合物是水溶性的，尤其是当聚合物具有高EO/LA比。
本发明的聚合物除是扩链的还可以是交联的。除了交联剂包含至少三个活性官能团，与一般仅包含两个活性官能团的扩链剂不同外，交联剂可以和本发明所用的扩链剂相类似。
因此本发明涉及聚合物组合物和基本上减少或防止患者组织粘着的方法，所说方法包括将患者的损伤组织暴露给以各种形式的本发明的聚合物组合物，所说的形式其中例如膜状、粘性溶液或凝胶状。根据所要治疗的组织类型、发生的损伤程度、手术过程进行的性质和聚合物给药的方式，使用不同形式如整体膜、分散液以及凝胶或粘性溶液的本发明聚合物组合物是有利的。本发明的聚合物可以和任何类型的手术过程结合使用，特别是腹内、腹膜内或在骨盆内的手术。更具体说，本发明的聚合物可以和肌与骨骼手术、腹部手术、妇科手术、眼科、矫形外科、中枢神经系统、心血管、和子宫内修补结合使用来基本上减少或防止粘着。发明的详细描述以下术语将在整个说明书中使用来描述本发明。
术语“粘着”用来描述炎性刺激、最常见手术后形成的组织或器官之间或组织和植入物(假体器件)之间的异常连接，并且经常产生相当的疼痛和不舒适。当粘着影响正常的组织功能时，它们被认为是手术的并发症。这些组织连接经常在术后恢复或部分愈合过程开始阶段发生在组织的两个表面。粘着是连接不正常结合的组织或器官的纤维性结构。本发明所涉及的常见的术后粘着包括，例如，腹膜内或腹内粘着和骨盆粘着。术语粘着也用在所有类型的手术中，包括如肌与骨骼手术、腹部手术、妇科手术、眼科、矫形外科、中枢神经系统、心血管、和子宫内修补。粘着可以产生腹部手术后肠不通或肠内圈结、妇科手术后由于骨盆结构之间形成粘着的不育症、肌与骨骼手术后肢体运动受限(腱粘着)、心血管并发症，包括心脏手术后损害心脏正常活动、增加颅内出血、感染和脑脊髓流液漏出和很多手术后的疼痛，特别是包括造成后背疼痛、腿疼和括约肌失调的脊柱手术。
术语“聚合物”用来描述本发明用于减少和/或防止粘着的组成。本发明的聚合物可以具有约1,000-3,000到几百万或更多范围的分子量(平均分子量)，并且如所述的包括相对低分子量的低聚物。
术语“聚(乙二醇)”、“聚(氧乙烯)”和“聚(氧化乙烯)”可互换用来描述本发明。这些具有不同分子量的聚合物在本发明的ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物的B嵌段中使用，以及在本发明也可以使用的扩链剂和交联剂中使用。术语“含聚(氧化烯)”和“含聚(氧化乙烯)”用来描述包含至少一些量聚(氧化烯)或聚(氧化乙烯)的某种聚合物链。术语“富含聚(氧化烯)”和“富含聚(氧化乙烯)”用来描述包含至少50wt％(所述聚合物链总重量的)聚(氧化烯)或聚(氧化乙烯)的某种聚合物链。
术语“聚酯”用来描述本发明聚合物组合物中所用的ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物的聚酯A嵌段，其中A是聚合物聚酯单元，可以得自脂族羟基羧酸或相关酯、内酯、二聚酯、碳酸酯、酐、二噁烷酮或相关单体并且优选得自脂族α-羟基羧酸或相关的酯，这种单元得自以下，包括如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或相关脂族羟基羧酸、酯(内酯)、二聚酸或相关化合物，如β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1,3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1,4-二氧杂环丁烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物。本发明中优选使用α-羟酸及其相应的环状二聚酯，特别是丙交酯和乙交酯。注意在使用某种本发明所述单体时，所得到的单体单元不特定是酯基，也可以包括如碳酸酯基、尿烷基和从上述单体中衍生的相关基团。应当了解术语“聚酯”包括得自所有上述单体的聚合物，优选事实上产生酯单元的单体。
术语“聚(羟基羧酸)”或“聚(α-羟基羧酸)”用来描述本发明聚合物组合物中所用ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚酯A嵌段，其中A是得自脂族羟基羧酸或相关酯或二聚酯的聚合物聚酯单元，优选得自脂族α-羟基羧酸或相关酯，包括环状二聚酯，如乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、或相关脂族羟基羧酸或酯(内酯)，如上述其中的ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、γ-丁内酯及其混合物。优选使用α-羟酸及其相应的环状二聚酯，特别是丙交酯和乙交酯。
术语“三嵌段聚合物”用来描述在某些实施方案中生产本发明聚合物中使用的聚合物单元，这里所说的本发明聚合物包含和上述聚(氧化烯)B嵌段共价连接的第一聚酯A嵌段，并且聚(氧化烯)B嵌段再和第二聚酯A嵌段共价连接。本发明的三嵌段聚合物的末端基团可以是羟基、胺或羧基，但在优选的实施方案中是可以容易和扩链剂、交联剂或含亲核部分的其它基团共价连接的羟基末端，以产生本发明所用的最终聚合物。
术语“二嵌段聚合物”用来描述包含和上述聚(氧化烯)B嵌段共价连接的第一聚酯A嵌段[优选聚(羟基羧酸)聚酯]的聚合物单元。本发明中，二嵌段聚合物的形成可以通过，例如，引发羟基羧酸(或等价单体、二聚或相关结构单元)和羟基、胺或羧基末端的聚(氧化烯)嵌段的聚合，其中聚(氧化烯)嵌段是用非活性基团(如烷基、芳基或芳烷基或者取代的烷基、芳基或芳烷基，优选C1-C12烷基或等价基团，或可以在后期除去以提供游离亲核部分的保护基)封端的(聚合物的一个末端)。然后将所得的二嵌段聚合物进一步和扩链剂、交联剂等反应，生产具有在减少和/或防止粘着中有利EO/LA比的本发明的聚合物。二嵌段聚合物在本发明中的使用可以和ABA三嵌段聚合物用于本发明的相同方式使用，即作为本发明聚合物的结构聚合物单元。
术语“多元二嵌段聚合物”用来描述包含二嵌段聚合物的单元的化合物，其中二嵌段聚合物已通过扩链剂或偶合剂(二嵌段聚合物的情况下)或交联剂连接成星形或梳形构型。
术语“非水溶性”或“基本上非水溶性”用来描述本发明中各种形式使用的某些优选的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。本发明中，以其中聚合物基本上是水溶性的如粘性溶液、凝胶或乳液的形式，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物可以是水溶性或非水溶性的，本发明AB二嵌段聚合物或多嵌段可以是水溶性或非水溶性的。本发明非水溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物在水中的溶解性最多为不超过约0.5-0.6g/100ml水的极限，优选小于约0.2g/100ml水。在测定水溶解度时，将本发明的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物溶解、搅拌或混合在室温的水中(即约20-23℃)两小时。注意在本发明中，用于产生本发明的如膜结构的扩链的三嵌段聚合物也优选是基本上非水溶性，即它们在水中的溶解度不超过约0.2mg/ml。在本发明的某些实施方案中这个水溶解度极限反映为，在本发明中优选使用的基本上非溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含至少约25-30wt％的A嵌段。
ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中包含至少约25-30wt％A嵌段的量一般反映为本发明的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物是基本上非水溶性的。三嵌段聚合物或二嵌段聚合物的水溶解度或水溶解度缺乏可能取决于物质的分子量。这个特征在本发明的聚合物组合物中是有利的，这是因为A嵌段的长度和/或大小构成了最终聚合物的结构整体性和可生物降解性，而且还通过嵌段的相对疏水性优点减少了ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的水溶解性。所以，本发明包含A嵌段或嵌段(复数)和B嵌段合适比例的聚合物组合物具有缓慢的生物降解速率，由此具有较长的时间和予以保护的组织作用防止粘着的形成。它在本发明聚合物的EO/LA比中整个反映出来。
要在本发明粘性溶液、分散液和/或凝胶中使用的聚合物优选是水溶性和/或水分散性的，并且可以使用很多本发明聚合物结构如膜中使用的相同或相似的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。在本发明的某些用途中，特别是生产基本上非水溶性的具有可接受粘度和有利给药的流动特性的液体型，聚合物是明确基本上非水溶性的。所以，在例如膜的用途以及在凝胶、分散液和粘性溶液用途的某些实施方案中，不管聚合物的给药方式，优选使用的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是基本上非水溶性的。在本发明凝胶、分散液和粘性溶液的其它实施方案中，特别是当聚合物要容易分散于水时，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的水溶性会是有利的特征，这时，包含少到约1-5wt％A嵌段量的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物在本发明中是有用的。
术语“EO/LA比”用来描述本发明ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物共聚物和扩链的聚合物中聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)和酯单元(这个术语包括如较详细描述的非技术性酯单元，优选羟基羧酸单元更优选α-羟基羧酸单元，首选乳酸单元)的相对量。这个术语指B嵌段[优选，聚(氧化乙烯)，单体单元是氧化乙烯单元]的长度(单体单元数)除以ABA三嵌段聚合物中两个A嵌段(优选乳酸)或AB二嵌段聚合物中A嵌段的羟酸(酯)单元总数。包含按照本发明扩链的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物也用术语EO/LA比来描述。本发明聚合物的EO/LA比一般为约0.1-约100或更多，优选约0.5-约30或更多，更优选约0.5-约10.0，更优选约1.0-约5.0，更优选约1.5-约4.5，甚至更优选约2.5-约3.5，首选约3.0。在某些情况下，EO/LA比根据聚合物的所需最终特性可以落在上述范围以外。在聚合物膜的情况下，EO/LA比优选为约0.1-约25或更多，更优选约0.5-约10，更优选约1.0-约5.0，更优选约1.5-约4.5，甚至更优选约2.5-约3.5，首选约3.0。在粘性溶液、分散液和/或凝胶的情况下，聚合物可以包含最大30或30以上的EO/LA比。注意在当B嵌段中使用疏水单元的情况下(例如氧化丙烯单元或高级氧化烯单元)，这个单元被认为是EO/LA比的分母(LA)中的一个成分。
术语“预聚合的”用来描述本发明的聚合物在引入或给药到需治疗的患者中之前已经经过完全反应。本发明的预聚合的聚合物不同于可以在原位聚合(即在患者的给药部位)的聚合物。利用本发明的预聚合的聚合物来创建预形成的结构，如具有三维结构的组成如膜状、圆柱状、球状、棒状、块状、管状、珠状、泡沫状或环状等和相关结构，以及非预形成的组成，其中如喷剂、凝胶、液体聚合物、粘性溶液和分散液。
术语“交联的”或“交联剂”用来描述本发明聚合物中将ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物共价键合到其它三嵌段聚合物、二嵌段聚合物或其它部分部分上的试剂。这里，交联剂指包含至少三个(3)活性部分如亲核和/或亲电部分，或可以通过基团引发机理反应的部分例如双键，的化学化合物。在优选的实施方案中，本发明的交联剂具有至少三个相同类型的部分，例如亲核、亲电或基团引发的部分，以便促进交联剂和本发明的三嵌段聚合物及二嵌段聚合物的反应。除了扩链剂仅包含两个活性部分外，在很多方面，本发明中交联剂和扩链剂有联系。可以在本发明中使用的示例性的交联剂包括包含至少三个异氰酸酯部分如异氰尿酸酯或活性部分的混合物如羧酸和羟基(其实例是柠檬酸或酒石酸)和胺基的物质。本领域技术人员能够很容易决定可以用于本发明以便促进本发明治疗方法和将聚合物给药到患者治疗部位的交联剂的类型和用量。
本发明中，AB二嵌段聚合物和交联剂反应可以产生星形分子，或在其它情况下产生不同的结构如梳形聚合物，但不是交联的系统本身。由于AB二嵌段聚合物一般每个分子仅包含一个活性部分(两个嵌段的其中之一包含可以被除去然后反应接下去开始形成AB二嵌段的保护基团除外)，使用交联剂可产生预定的结构如星形或梳形分子。在二嵌段聚合物中包含或掺加交联剂可以和其反应的附加部分，将产生更精细的交联系统，与用本发明ABA三嵌段聚合物生产的同类。
术语“非交联的”或“基本上非交联的”，“交联的”或“基本上交联的”用来描述表现或显示基本上没有交联，或在其它实施方案中基本上交联的本发明的聚合物。本发明的聚合物和术后粘着的基本防止或减少有着有利的联系。在某些实施方案中，本发明的聚合物可确实防止粘着。认为是基本上非交联的本发明聚合物优选包含小于约1.0％的交联，更优选小于约0.5wt％的交联，甚至更优选小于约0.1wt％的交联，首选小于约0.05wt％交联，本发明中使用这种聚合物是有利的。这里，关于1.0％、0.5％、0.1％等的交联是指在本发明聚合物中可以发现的交联剂的重量。在其它实施方案中，聚合物可以是交联的，即它们可以包含基本上比1.0wt％交联剂多的交联剂。
本发明的聚合物组合物优选是扩链的而不是交联的，但除了扩链外还可以是交联的。还可以生产交联的、非扩链的本发明的聚合物，但这些聚合物一般和较亲水的扩链剂交联，以保持有利的EO/LA比。在某些优选的实施方案中，聚合物即是扩链的又是交联的。在本发明的聚合物组合物中，扩链提供了和本发明聚合物作为抗粘着屏障的超常性能相关的结构整体性和均匀性的类型。不受理论方式的局限，据信单独扩链或扩链结合交联，与仅和疏水扩链剂交联而不扩链不同，使得和抗粘着活性一致的亲水B嵌段具有了一定程度的流动性和柔韧性。本发明的聚合物组合物提供了一种环境，使A嵌段形成疏水且经常部分结晶的高结构整体性硬微相，以及B嵌段形成亲水柔性相，据信这是产生良好抗粘着活性的主要原因。这个微结构的形成(据信和本发明的聚合物组合物特别是PEG B嵌段的柔韧性相关)产生了减少或防止术后粘着的优越的屏障。本发明三嵌段聚合物的疏水交联且没有扩链(与可以有利使用的亲水交联不同)不仅限制了分子流动性，其特别重要性是对PEG片断的影响，而且妨碍或在某些情况下据信是阻碍了微相分离的发生。这两种现象据信和产生成功性较低的抗粘着屏障有关。
一般，交联特别是如果交联密度高时，可防止或至少基本上限制相的分离和较大程度的结晶。在本发明中，相分离和结晶的限制不仅取决于交联密度(它是交联的三聚物数对扩链的三聚物数的函数)，还取决于三嵌段聚合物的分子量和其不同成分的MW。此外，交联限制相分离(和结晶)的程度取决于交联剂的分子量和柔韧性。清楚的是，交联剂越短降低分子流动性越大并由此产生相分离。疏水或亲水的交联剂对相分离和分子或片断流动性的作用是两倍a)水合作用使交联剂更具挠性和b)如果交联剂是结晶体，其结晶度将被水合作用破坏。因此，由于短链的微扰，相对低分子量的交联剂没有限制，聚合物不能结晶。
本发明中，聚合物中使用的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物优选是扩链的。可用的扩链剂是和三嵌段聚合物封端基团反应的双官能化合物，以生产本发明的扩链的三嵌段聚合物。本发明中，聚合物中包含的扩链剂的量可以改变。本发明中扩链剂对ABA三嵌段聚合物的摩尔比为约0.5-约2.0(约1∶2-约2∶1，基于双官能扩链剂的摩尔数和ABA三嵌段聚合物的摩尔数)，更优选约0.8-约1.2并首选约1.0。对二嵌段聚合物，扩链剂对AB二嵌段聚合物的优选摩尔比为约0.25-约1.0，更优选约0.5-约1.0。当使用的是二嵌段聚合物时，扩链剂更准确描述为偶合剂，因为它们将两个二嵌段聚合物偶联成一起形成二-二嵌段聚合物。注意在合成本发明的扩链聚合物中，和双官能三嵌段聚合物或二嵌段聚合物反应形成聚合物的扩链剂的量一般略大于包含在最终合成聚合物中的期望的量。
本发明使用的某些扩链剂优选包含不超过约1.0wt％的交联化合物(这个术语表示包含至少3个可与三嵌段聚合物封端基团反应并且一般出现在作为合成或生产扩链剂的副产物的扩链剂样品中的官能团的化合物)，更优选小于约0.5wt％的三官能化合物，甚至更优选小于0.1wt％。在某些实施方案中，优选使用实际上包含很少三官能(或更高官能的)的双官能扩链剂化合物。而且，由于本发明聚合物合成的组成和实验参数，将导致聚合物交联的副反应的发生可以忽略。当然，在单独使用交联剂的某些实施方案中(或单独或结合扩链剂)，包含在上述重量范围以外重量百分比的交联剂在本发明的保护范围内。
在使用用于如膜结构中的聚合物时，扩链剂优选是非水溶性的。在使用用于如水溶性凝胶、分散液或粘性溶液等系统中的聚合物时，扩链剂优选是强水溶性的。优选的水溶性扩链剂包括，例如聚乙二醇二异氰酸酯或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)共聚物二异氰酸酯，其中聚乙二醇或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)共聚物链为约200-约20,000分子量，优选分子量为约600-约15,000，更优选约600-约10,000。在以液体形式的非水溶性聚合物的优选实施方案中，扩链剂也可以是基本上非水溶性的。本发明中扩链剂在凝胶和/或粘性溶液中的作用是促进聚合物的水溶解性/水分散性，并且影响其粘度以努力提供能够容易给药到患者体内位置的聚合物，并且精细调整这些聚合物的降解、稀释和/或溶解的动力学，以便获得最佳的停留时间和增强聚合物作为组织平面之间屏障的性能。
在本发明某些优选实施方案中，使用扩链剂而不用交联剂，本发明的聚合物是基本上交联的，也是整体性的，并具有优异的结构整体性及诸如强度和柔韧性优异等特征的优点，从而有利于生产用于防止粘着的有效屏障。而且，根据本发明的聚合物基本上避免形成许多现有技术聚合物组合物中出现的颗粒产物或破碎产物。
作为本发明的优点，使用本发明的聚合物用来基本上减少或防止粘着。不受理论的限制，据信基于有利EO/LA比的本发明聚合物可以使本发明所用ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中的聚氧化烯嵌段(特别是聚氧化乙烯嵌段)具有更大的流动性，据信这个情况至少部分解释了本聚合物在基本上减少或防止粘着中获得的有利结果。本发明的扩链的聚合物更可能是增强包含三嵌段聚合物的不同A和B嵌段的相分离，这个情况和本发明聚合物作为抗粘着屏障的优越性能有关。优选本发明的聚合物应当是扩链的并且基本上是非交联的，或扩链的和交联的，同时尽可能保持整个聚合物的有利EO/LA比以及维持柔韧性和片断的流动性。假如交联剂在组成中基本上是亲水的并且允许停留在柔韧性和片断流动性的所需程度，则简单交联的聚合物(没有扩链的)在本发明中也是有用的，术语“整体性”用来描述对间质细胞、血小板、血细胞和涉及粘着形成生物学的其它细胞是基本上非渗透的本发明的聚合物。整体性聚合物从交叉聚合物屏障和开始粘着过程中预先排除了粘着过程中涉及的细胞。整体性聚合物还表现出和基本上减少或消除粘着一致的有利的物理性质和机械性质。
术语“扩链的”用来描述其中基本三嵌段聚合物或二嵌段聚合物和双官能扩链剂反应以增加本发明聚合物分子量的本发明的聚合物。在某些优选实施方案中，特别是以膜的形式，本聚合物是基本上非交联的或者是扩链的以提供足够的高分子量聚合物链，以增强最终聚合物膜组合物的嵌段和整体性以及影响降解的速率。注意聚合物的扩链提供最终膜和其它结构充分的强度和整体性，还允许ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中单个聚氧化烯B嵌段具有一定程度的能动性，以便膜的粘着抑制性最大化。相反，非扩链的疏水交联的聚合物提供了更刚性结构，据信其极度限制了单个聚合物嵌段的移动。
本发明优选使用的扩链剂包括通式如下的二异氰酸酯
其中R’是C2-C12，优选C2-C8亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基或对亚苯基。二异氰酸酯的等价物也可以用作本发明的扩链剂。附加的扩链剂可以包括大分子二异氰酸酯，所说的大分子二异氰酸酯包含异氰酸酯末端的聚(氧化烯)包括包含聚(氧化乙烯)和聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的异氰酸酯末端的聚合物。
用于本发明的附加优选的扩链剂包括，例如根据下式的物质
其中R”是C0-C12优选C2-C8亚烷基、或羟基或羧酸取代的亚烷基、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯链或其它富含聚(氧化乙烯)的链，L是羟基、卤素如Cl、I或Br或可以由羟基制备的酯基，如烷基、苯基、苄基或取代的烷基、苯基或苄基，包括活化的酯基，如甲苯磺酰基、甲磺酰基或相关活化基团。
术语“可生物降解”是指聚合物将在体内降解的特征。本发明的聚合物容易体外降解并且容易降解成单体单元如羟酸。在PEG链(B嵌段)中，虽然这些不是可生物降解的，但它们在A嵌段降解的基础上容易被患者排泄。本聚合物的降解主要通过A嵌段中的活性键水解而发生，例如脂族酯。水解反应一般取决于pH。水解速度常数趋向在高pH(9.0以上)和低pH(3.0以下)下比中性pH(6.0-8.0)为大。水解速度常数趋向在碱性条件下高于酸性条件。
本发明三嵌段聚合物和二嵌段聚合物的A嵌段趋向是可生物降解的，然而三嵌段聚合物、二嵌段聚合物和扩链剂的聚(氧化烯)B嵌段趋向于不是可生物降解的。在本发明凝胶和粘性溶液中优选使用的水溶性扩链剂和交联剂的情况下，这些扩链剂和交联剂(一般是高水溶性的)趋向于不是可生物降解的。此外，当使用包含得自α-羟酸的A嵌段的聚合物时，聚合的A嵌段将降解成对生物合成有用的单个α-羟酸，并且可以包括在患者的“生物化学”中。相反，虽然聚(氧化烯)聚合的B嵌段是可生物相容的，但它们即不是可生物降解的也不是可生物吸收的。因此，在使用本发明的聚合物中，认识到聚(氧化烯)嵌段将作为聚合单元在体内保留到直至排泄嵌段的时间。所以，本发明聚合物中聚氧化烯嵌段的分子量上限的选择非常取决于身体排泄或者清除体内物质的能力。
术语“强度”“机械强度”或“足够的缝合保持能力”描述本发明聚合物的有利的机械和/或物理性质，并且反映了本发明使用的优选聚合物(一般来说，如膜)具有足够的机械强度，允许要使用的缝合使聚合物固定在组织位置而没有可能感到膜断开或裂开这一事实。本发明这些优选的聚合物具有约5-35MPa的最终拉伸强度值和一般为约400-2000％的破坏点伸长率。
使用术语“挠性”是关于本发明聚合物物理性质的描述，反映了本发明聚合物是基本上非刚性的和非脆性的，并且一般表现出弹性并趋向可顺应于要处理的组织表面。即本发明的聚合物包含足够的柔韧性，并且对基本上顺应要处理组织表面的轮廓是足够柔顺的。因此，本发明的聚合物组合物具有优选为约50-150MPa的杨氏模量。
术语“均匀的”用来描述本发明优选的聚合物。术语均匀的是关于包含在最终聚合物组合物中的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物一般具有相同的大小和优选约1.0-2.0之间的多分散性，更优选约1.1-1.5，甚至更优选约1.1-约1.2。均匀的三嵌段聚合物和二嵌段聚合物关系到可再现的机械和物理性能以及有利的相一致的生物降解性。
术语“结构”用来描述本发明的聚合物，该聚合物具有在体外建立并在放入要治疗的患者体内时不明显改变的形状、大小和尺寸。术语结构不仅包括传统方式的平表面结构(即膜)，还包括圆柱、管和基本上不被患者的骨骼改变的其放入时结构的其它三维结构。
术语“凝胶”用来描述通过将聚合物溶解、悬浮或分散在含水溶液中形成的聚合物的分散液或悬浮液，用来给药到患者体内位置以便防止粘着。本发明的凝胶一般包含聚合物的无菌含水溶液(这种溶液包括盐水溶液、无菌水或水/乙醇混合物)，其粘度为约100-约150,000或更高厘泊单位，更优选约500厘泊单位至约50,000厘泊单位或更高。更优选，凝胶根据其应用使用时以粘度约2000厘泊单位-30,000厘泊单位的无菌、等渗盐水溶液给药。在本发明的某些方面，也可以使用包含非水溶性聚合物的液体聚合物组合物。
本发明的凝胶可以在很多减少或防止粘着的用途中使用，但优选在普通手术过程和相关的侵染性最小的手术之后使用来减少或防止粘着。凝胶使用非水溶性ABA三嵌段聚合物，它是通过水溶性或亲水扩链剂扩链的，以便补偿整个聚合物组合物的水分散性或水溶性。凝胶聚合物组合物中的某些相，非水溶性是有利的，以便促进结构的整体性和减少体内凝胶制剂生物降解性的整体速率。
术语“粘性溶液或悬浮液”用来描述本发明聚合物的自由流动的溶液或悬浮液，其中溶液的粘度为大于约1厘泊单位到小于约60,000或更高厘泊单位，更优选约1000厘泊单位-约40,000厘泊单位或更高，甚至优选约2,000厘泊单位-约20,000厘泊单位和这个范围以上。在接近粘度范围上限值粘度的本发明的粘性溶液或悬浮液和粘度范围下限的凝胶可能是无区别的。本发明还涉及具有适宜粘度和流动特性的液体聚合物组合物，以及它们减少和/或防止粘着的用途。
在本发明中，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是一种单元，其中包含一般得自上述各种单体的酯单元，并且优选在A嵌段中包含聚(羟酸)，且在B嵌段中包含聚(氧化烯)。但A嵌段基本上是可生物降解的并且其大小范围为一个单体单元到约400个或更多单体单元，优选的大小范围为约4-约50个单元，更优选约6-约30个单元，甚至更优选约8-16个单元。A嵌段优选得自α-羟酸，或在聚合物链中产生α-羟酸单体单元的相关的酯或内酯，以下作更详细描述。更优选A嵌段得自乙醇酸、乳酸或其混合物的单元，其中是以乙交酯或丙交酯反应体的形式(如以下更详细描述的二聚α-羟酸)。B嵌段优选包含聚(氧化乙烯)或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物。在本发明的某些方面，例如其中聚合物在扩链剂和/或交联剂中包含足够重量百分比的聚(氧化乙烯)单元从而使整个聚合物具有有利的EO/LA比时，B嵌段可以是疏水的或亲水的，并且得自如二醇、二胺和二羧酸以及其它等价化合物。
所说二醇、二胺和二羧酸化合物的实例包括，例如，OH-末端的二醇分子，如乙二醇、丁二醇、分子量为几百到几千或更多(4000+)的OH-末端的聚己内酯链、分子量也为几百到几千或更多(4000+)的聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯如OH末端的聚(琥珀酸亚乙酯)或聚(六亚甲基己二酸酯)或多官能二醇，如酒石酸(包含和异氰酸酯反应的两个OH基团和两个以羧酸酯形式的羧酸基团，起到功能是增强组合物的整个亲水性并可以提供pH依赖水溶性的物质)。这种化合物的附加实例包括含胺化合物(优选二胺)，如乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸如赖氨酸(其中两个胺基反应留下未反应的羧酸基团)、具有两个活性氨基的低聚肽(该术语包括含1-100肽单元的化合物)及其它。含双官能羧酸的化合物实例包括，例如，琥珀酸、癸二酸，其中很多化合物，包括己二酸、琥珀酸、苹果酸、富马酸、马来酸、COOH-末端的聚己酸内酯、COOH末端聚酯或低聚酯如COOH末端聚(琥珀酸亚乙酯)或聚(六亚甲基己二酸酯)。这种化合物的其它实例包括，例如，含C=C基团，如富马酸(反式)和马来酸(顺式)，以及其它，其中通过其COOH基和二异氰酸酯反应留下通过不同机理可进一步得到的未反应的双键。事实上，很多分子能够开始聚合步骤，包括聚氨基酸、多糖等。其中一个实例可以是其中丙内酯二聚物(LD)不通过PEG链开始而是通过丁二醇开始的聚合物。例如，使用PEG 6000用HDI形成五聚物并扩链。或者，可以产生HDI PEG6000-HDI大分子二异氰酸酯和将这种分子和例如(LA)-BD-(LA)4三嵌段聚合物反应产生物质-(HDI)-(LA)-BD-(LA)4-HDI-PEG6000-。本发明涉及大量各种方式的实施方案。
当使用这种化合物形成AB二嵌段聚合物时，双官能二醇、二胺或二羧酸化合物可以用非活性或保护基团在化合物的一个末端终止，或者，化合物可以是用非活性基团如烷基、环烷基、芳基、芳烷基或相关基团简单封端的。这时，不反应或保护的基团可以被“脱保护”以产生A嵌段末端和B嵌段末端具有活性基团的AB二嵌段聚合物。或者是，当B嵌段用非活性基团简单封端时，所得AB二嵌段将在A嵌段末端仅具有一个官能团，根据本发明它可以是扩链、偶合或交联成多元二嵌段聚合物。
B嵌段的大小可以为约100Da(道尔顿单位)到约200,000Da或更高，优选约1,000Da-约20,000Da。首选，B嵌段是大小为约3,000-约10,000Da的聚(氧化乙烯)。预料不到的发现是在本发明中聚(氧化乙烯)B嵌段提供了最大程度抑制或减少粘着。
ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物优选是亲核部分如羟基或胺基封端的。或者，这些三嵌段聚合物和二嵌段聚合物也可以是羧酸酯基团封端的。随着有优选的亲核封端基团，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物可以容易使用双官能亲电化合物如二异氰酸酯或二羧酸化合物(或二羧酸的衍生物，如酯或二酰基卤化物)来扩链。更优选，三嵌段聚合物或二嵌段聚合物是用羟基封端的和用二异氰酸酯化合物扩链的，以便生产本发明的优选的聚合物。
因此本发明涉及基本上减少或防止患者组织粘着的方法，该方法包括将患者的损伤组织暴露给以各种结构的聚合物组合物，所说的结构例如包含本发明多嵌段聚合物的膜、凝胶、分散液、液体聚合物、喷剂或粘性溶液形式。包含本发明聚合物的例如膜的结构优选特征在于它们的有利的柔韧性、机械强度和缝合保留能力以及是基本上非水溶性的、扩链的、整体性的和可生物降解的。本发明中使用的其它结构，包括凝胶、粘性溶液和乳液，在某些方面可以优选是水溶性的。在本发明的所有方面中，根据可能受治疗和/或将本发明组合物给药到活性位置的影响的各种因素，某些实施方案可以是基本上非水溶性的或水溶性的。
优选，本发明所用的三嵌段聚合物、二嵌段聚合物和聚合物的分子量是相对均匀的，提供在膜和相关结构、凝胶、分散液、喷剂、液体聚合物和溶液/乳液中的有利特征。
本发明中使用的用ABA三嵌段聚合物(而不是AB二嵌段聚合物)生产的如膜和其它预形成结构的优选聚合物，是如下化学式的聚(α-羟基-羧酸)/聚(氧化烯)聚合物
其中a、b和m是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，R’是C2-C12优选C2-C8亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链且R1是H或CH3。更优选，R’是六亚甲基(C6亚烷基)，R是乙烯基且R1是CH3。在优选的实施方案中，整数a和b相等。在这些优选的聚合物中使用三嵌段聚合物而不使用二嵌段聚合物。
本发明中使用的用ABA三嵌段聚合物(而不是AB二嵌段聚合物)生产的如膜和其它预形成结构的其它优选聚合物，包括如下结构的聚合物
其中x、y和m是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R”不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。R1是H或甲基，R”是C0-C12优选C2-C8亚烷基、或羟基或羧酸取代的亚烷基、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯链或其它富含聚(氧化乙烯)的链。更优选，R”是C2-C4亚烷基、R是亚乙基且R1是CH3。优选整数x和y相等。
部分可以得自很多二元和三元羧酸，包括如柠檬酸、苹果酸和酒石酸，其它例如草酸、丙二酸、丁二酸、2,3-二甲基丁二酸、戊二酸、3,3-二甲基戊二酸、3-甲基己二酸、己二酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、癸二酸、1,9-壬烷二羧酸、1,10-癸烷二羧酸、1,11-十一烷二羧酸、1,12-十二烷二羧酸、马来酸、富马酸、二乙醇酸、氢化粘康酸，以及其它，包括这些酸等价物。这些二元和三元羧酸可以用来在以便使交联基本上受阻的控制条件下扩链ABA三嵌段聚合物。或者，在本发明某些方面中三元羧酸的使用可能导致基本上交联。在使用包含附加羧酸基和/或其它极性基团如羟基的二元羧酸的情况中，如在使用柠檬酸或苹果酸的情况下，将趋向增强最终聚合物组合物的水溶性。
本发明的其它实施方案涉及具有以下通式的聚合物组合物
其中j、k和m是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。R’是C2-C12优选C2-C8亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，R”’是包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯链或其它富含聚(氧化乙烯)的链，或二醇、二胺或二羧酸(和异氰酸酯反应活性的OH、NH2、或COOH末端的分子，某些实施方案中优选具有含至少一个C=C的分子)，或者ABA三嵌段聚合物其中A是聚酯单元和B是二醇、二胺、二羧酸或含聚(氧化烯)或富含聚(氧化烯)的链，且R1是H或CH3。这种化合物的实例包括，OH-末端的二醇分子，如乙二醇、丁二醇、分子量为几百到几千或更多(4000+)的OH-末端的聚己内酯链、分子量也为几百到几千或更多(4000+)的聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯如OH末端的聚(琥珀酸亚乙酯)或聚(六亚甲基己二酸酯)或多官能二醇，如柠檬酸或酒石酸(后者包含和异氰酸酯反应的两个OH基团和两个以羧酸酯形式的羧酸基团，起到功能是增强组合物的整个亲水性并可以提供pH依赖水溶性的物质)。这种化合物的附加实例包括含胺化合物(优选二胺)，如乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸如赖氨酸(其中两个胺基反应留下未反应的羧酸基团)、具有两个活性氨基的低聚肽及其它。含双官能羧酸的化合物实例包括，例如，草酸、琥珀酸、已二酸、苹果酸、癸二酸，富马酸、马来酸、COOH末端的聚己内酯、COOH末端聚酯或低聚酯如COOH末端聚(琥珀酸亚乙酯)或聚(六亚甲基己二酸酯)。这种化合物的其它实例包括，例如，含C=C基团，如富马酸(顺式)和马来酸(反式)，以及其它，其中通过其COOH基和二异氰酸酯反应留下通过不同机理可进一步得到的未反应的双键。更优选，R’是六亚甲基(C6亚烷基)，R是亚乙基，R”’是聚(氧化乙烯)且R1是CH3。整数j和k优选是相等的。
本发明还涉及包含以下化学结构的聚合物的用于减少或防止患者中粘着的组合物
其中m和a是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是R不仅是亚丙基，R1是H或CH3，且M是非活性基团，优选选自C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。优选R1是CH3。
本发明还涉及包含以下化学结构的聚合物的用于减少或防止患者中粘着的组合物
其中m和x是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R”不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。M是非活性基团，R”是C0-C12亚烷基、或羟基或羧酸取代的烷基、环烷基、含羟基的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的含聚氧化烯链的基团或富含聚(氧化乙烯)的链，R1是H或CH3且M是非活性基团。更优选，非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。更优选M是甲基或乙基。
本发明还涉及包含以下化学结构的聚合物的用于减少或防止患者中粘着的组合物
其中m和a是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，M是非活性基团，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链且R1是H或CH3。优选，非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。更优选M是甲基或乙基。
本发明还涉及包含以下化学结构的聚合物的用于减少或防止患者中粘着的组合物
其中m和k是正整数，R是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，R”’选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物、所说的二醇优选选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所说的二胺优选选自乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸优选选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，其中A是聚酯单元和B选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、和二羧酸R1是H或CH3且M是非活性基团。优选，非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基及M是甲基或乙基。
本发明还涉及包含以下化学结构的聚合物的用于减少或防止患者中粘着的组合物
其中m和k是正整数，R是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链且K是任何基团，该基团得自不能引发起始内酯的环打开聚合的化合物。优选，K是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或含C=C的基。最优选K是甲基或乙基。
本发明还涉及包含以下化学结构的聚合物的用于减少或防止患者中粘着的组合物
其中m和x是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R”和R”’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。R1是氢或甲基，R”是C0-C12亚烷基、或羟基或羧酸取代的烷基、环烷基、含羟基的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或富含聚(氧化乙烯)链的聚氧化烯链，R”’选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物，所说的二醇优选选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、和酒石酸，所说的二胺优选选自乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸优选选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，其中A是聚酯单元和B选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、和二羧酸，R1是H或CH3且M是非活性基团。优选，非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基及M是甲基或乙基。
本发明涉及用于减少或防止患者中粘着的组合物的其它实施方案包含以下化学结构的聚合物
其中m和a是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，M是非活性基团，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，M是非活性基团，R1是H或CH3。优选，非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基及M是甲基或乙基。
在本发明的各种物质中，其包括于预成型和非预成型的物质如膜、粘性溶液、悬浮液和凝胶中，聚合物可以如上所述包含ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，它们可以是使用高水溶性/水分散性扩链剂或交联剂而扩链、偶合和/或交联的。虽然在很多优选实施方案中，ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的B嵌段是亲水的和将具有和水高度的相容性，从而允许本发明的某些聚合膜可以吸收大量水或溶解在水中，但在使用疏水和亲水B嵌段的本发明的各种聚合物中所用的是亲水扩链剂或偶合剂，从而允许这些聚合物组合物以含水溶液的形式给药。虽然在本发明中，ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物优选是非水溶性的(特别是例如当是膜时和在本发明的其它方面)，但在本发明的很多方面包括膜、或其它预成型结构，和在粘性溶液、凝胶、分散液和喷剂中，使用基本上水溶性的ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物可能是有利的。普通技术人员在努力调整制剂以达到特定治疗的最大程度给药中将很容易知道怎样改进本发明讲授的聚合物。
在本发明的应用中，在制备具有所需减少或防止术后粘着特性的预聚合、非预成型的聚合物，如凝胶和粘性溶液中使用了以下扩链剂或偶合剂
其中R’是C2-C12优选C2-C8亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、或对亚苯基。二异氰酸酯的等价物也可以用作为本发明的扩链剂。优选的扩链剂可以包括水溶性大分子二异氰酸酯，包括异氰酸酯末端的聚(氧化乙烯)二异氰酸酯、或异氰酸酯末端的包含聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、和含聚(氧化乙烯)和富含聚(氧化乙烯)链的聚合物，其中它们可以是水溶性的或非水溶性的。
本发明所用的其它优选的扩链剂包括根据下式的实例
其中R”是C0-C12优选C2-C8亚烷基、或羟基或羧酸取代的亚烷基、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包含聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或其它含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)链[即包含聚(氧化乙烯)的量在至少约50wt％聚合链]的聚氧化烯链，L是羟基、卤素如Cl、I或Br或可以由羟基制备的酯基，如烷基、苯基、苄基或取代的烷基、苯基或苄基，包括活化的酯基，如甲苯磺酰基、甲磺酰基或相关活化基团。注意本发明的二元酸也可以在本发明的某些ABA三嵌段聚合物和AB二嵌段聚合物中作为B嵌段使用。
注意到在选择用于配制本发明粘性溶液和凝胶的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物中，必须仔细选择，以便达到A嵌段的强度/结构整体性和可生物降解性、B嵌段的亲水性/抗粘着活性、以及扩链剂、偶合剂和/或交联剂(当使用这种试剂时)的以水溶性/水分散性形式的进一步亲水性之间的平衡。尽管在本发明前述的某些实施方案中，非水溶性三嵌段聚合物或二嵌段聚合物，诸如是在本发明膜应用中使用，但也可以在粘性溶液/凝胶应用中得到有利的使用。
可看出上述化学式是本发明使用的经过扩链和交联的聚合物。在以非预成型聚合物优选使用的聚合物中，如本发明的凝胶、分散液、喷剂和/或粘性溶液中，最终的聚合物组合物优选是水溶性/水分散性的，并且聚合物优选是使用亲水扩链剂或交联剂扩链的或交联的，所说的亲水扩链剂或交联剂例如二异氰酸酯末端的聚(亚烷基二醇)链，其中包括中间聚亚烷基二醇链如聚(氧化乙烯)，由两个二异氰酸酯化合物封端。其实例包括使用分子量200-20,000的聚(乙二醇)链、二异氰酸己二醇酯或如上述是二异氰酸酯的相关二异氰酸酯。通过使用非水溶性或水溶性ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物并优选使用水溶性/水分散性扩链剂和/或交联剂，粘性溶液和凝胶应用中使用的聚合物组合物达到了有利的强度和结构整体性、可生物降解性(其速率可能受A嵌段的长度和疏水性以及聚合物的整体亲水性的影响)、柔韧性、以及来自聚合物中PEG片断的抗粘着活性和来自所用选择性扩链剂的水溶性/水分散性。
除在基本上减少或防止粘着中有用，本发明的聚合物还可以用来将生物活性组合物给药到患者体内的活性位置。本发明的这个方面对本发明聚合物的抗粘着特性是次要的。当生物活性剂起增强愈合由手术过程、疾病或其它将要治疗的组织相关病症产生的伤口时，本发明的聚合物可以用来给药这种生物活性剂将是特别有利的。
可适合于本发明方法给药的生物活性剂的实例包括，例如，抗凝剂，如肝素和硫酸软骨素，纤维蛋白分解酶如tPA、纤维蛋白溶酶、链球菌激酶、尿激酶、弹性硬蛋白酶，甾族和非甾族抗炎剂，如氢化可的松、地塞米松、泼尼松龙、甲泼尼龙、普鲁米近、阿司匹林、布洛芬、消炎痛、酮咯酸、甲氯灭酸盐、托美丁，钙管阻滞剂，如地尔硫卓、硝苯地平、维拉帕米，抗氧化剂，如抗坏血酸、胡萝卜素、α-生育酚、别嘌醇、曲美他嗪，抗菌剂，特别是诺昔硫脲、和防止感染的其它抗菌剂，促进肠机能性的促动力剂，防止胶原交联的试剂，如顺式羟脯氨酸和D-青霉胺，以及防止肥大细胞去粒的试剂如色甘酸二钠。
除上述一般表现出对促进伤口愈合、减少感染或者减少粘着发生可能性的有利药理学活性的药剂外，其它生物活性剂也可以提供本发明的聚合物给药，例如包括氨基酸、肽、蛋白(包括酶)、碳水化合物、抗菌剂(处理特定的微生物感染)、抗癌剂、神经递质、激素、免疫剂包括抗体、核酸包括反义剂、生育药、神经显著作用药、局部麻醉剂、以及很多其它药剂。
这些药剂的给药途径将取决于药剂的药理活性、体内活性的位置和将要给药的物化性质、药剂的治疗指数和其它因素。本领域普通技术人员将能够很溶液调整本发明聚合物的物化性质和将要给药的药剂疏水性/亲水性，以便产生意想的效果。在本发明的这个方面中，生物活性剂以产生意想结果的有效浓度或有效量来给药。注意可以改进本发明的聚合物组合物的化学性，以适应很宽范围的亲水和疏水生物活性剂以及它们给药到患者位置的途径。本发明聚合物的合成一般，本发明聚合物的合成是通过首先合成ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物来进行。在这个一般反应中，优选将预制备的聚(氧化烯)B嵌段(可以购买，或者由引发二醇和过量的适宜环氧化物(根据所需嵌段长度)合成)和羟酸或其环状二聚物反应生成低分子量ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。主要是，将一般羟基封端的聚(氧化乙烯)嵌段或，在AB二嵌段的一个末端用羟基封端而另一个末端用非活性基团封端的情况下，和羟酸或其环状二聚物反应生成羟基或其它基团封端的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。
形成ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物时，让分子末端的羟基和双官能扩链剂或偶合剂如二异氰酸酯反应。该反应产生易用于制备本发明的膜和各种相关结构、凝胶、分散液、悬浮液和粘性溶液的扩链的聚合物。在某些聚合物中，分子量足够低以便它们是液体形式而不必添加附加的溶剂。
一般，在形成低分子量ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的反应第一阶段，不同片断的整个分子量和长度是由引发反应所选择的聚(氧化烯)嵌段的分子量、由和聚(氧化烯)嵌段反应的羟酸、其环状二聚物或相关化合物的摩尔数、以及催化剂和各种实验参数如加热及反应时间来决定。此后，将ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物扩链、偶合和/或交联，生成包含ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物。
本聚合物的优选合成包括使用乳酸和乙醇酸的环酯或内酯。使用丙交酯或乙交酯作为反应剂将增强具有相对窄分子量分布和低多分散性的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的生成。
在该优选方法中，首先使用丙交酯或乙交酯(分别是乳酸或乙醇酸的环二聚物)而不是乳酸或乙醇酸来从开始的聚(氧化烯)嵌段中合成ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物。当获得三嵌段聚合物或二嵌段聚合物时，羟基封端的三嵌段聚合物或二嵌段聚合物和二异氰酸酯反应，优选二异氰酸己二酯。
ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的合成优选通过环打开机理的方式进行，由此在锡催化剂(二价锡的辛酸盐)的影响下通过PEG链的羟基末端基团引发丙交酯或乙交酯的开环。在该点下产生ABA型三嵌段聚合物或AB型二嵌段聚合物，其分子量是中间PEG链分子量和PLA侧面嵌段长度的函数。一般，三嵌段聚合物的分子量在约4,000-约30,000(但可以低至1,000或更小且高至250,000或更高)之间。如果是二嵌段聚合物，分子量范围可以低至几百高到50,000或更高。在ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物合成之后，优选通过用双官能反应剂如异氰酸酯、优选二异氰酸己二醇酯将羟基末端的三嵌段聚合物扩链来获得最终聚合物。
不同聚合物的化学和物理性质随不同参数而不同，沿主链的PEG和PLA片断的分子量是特别重要的因素。
优选的方法具有几项优点特性，包括1．快速，近乎定量反应，在1-3小时中完成。
2．在中等反应条件下(140℃)发生反应，因此副反应程度最小。
3．所得三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含极狭窄的多分散性(P=1.3-1.4或更好)；且4．三嵌段聚合物或二嵌段聚合物包含很少或没有均聚物。粘着屏障结构的制备用于本发明的屏障结构(该术语包括膜及圆柱状和相关三维结构)通过首先生成本发明的聚合物、然后溶解聚合物在溶剂如氯仿、二氯甲烷或相关有机溶剂中来制备。例如，膜优选通过将包含聚合物的溶液放在模具或相关接受器中然后让溶剂挥发来制备。所得的膜是均匀的并且具有一致的厚度和密度。可以使用制备出的膜或者将膜切割成适用于患者所需部位的片段。除上述溶剂铸塑方法外，连续溶剂铸塑方法、热铸塑方法或本领域公知的相关方法可以用于制造本发明的膜和其它结构。
为制备聚合物的其它三维结构，例如圆柱和相关形状，可以使用各种技术由固体聚合物开始铸塑或者塑模得到。用这些技术生产这些结构的方法在本领域是已知的。凝胶、粘性溶液和分散液的制备为制备本发明的凝胶、粘性溶液和分散液，一般在室温下将粉状、片状或其它相关形状的聚合物溶解或悬浮在含水溶液，优选无菌等渗盐水溶液中，然后混合在溶液中制成最终凝胶、粘性溶液或分散液。通过进一步添加聚合物或含水溶液很容易调整系统粘度。凝胶、粘性溶液和分散液在无菌条件下使用。
不受理论的限制，据信本发明的扩链的聚合物当施用于手术用途的组织时形成膜、凝胶或粘性溶液的整体层。所得的整体聚合物提供了基本上减少术后粘着形成的优越屏障。
以上已一般性描述了本发明，现在将参考以下旨在举例说明优选实施方案和比较的实施例，但所说的实施例不是用来限制上述和权利要求书中较宽限定的本发明的范围。实施例实施例1聚合物膜对粘着的效果该实验的目的是测试EO/LA膜(比率2.5、3.3和4.0)对粘着形成的效能，实验对象是兔模型中侧壁和肠之间的粘着形成。材料和方法动物购买20只2.4-2.7kg的雌性新西兰兔，并且在使用前隔离至少2天。兔在12:12有光黑暗进行周期饲养，食物和水随意。原料合成聚合物的合成可以总结如下1．如下合成ABA三嵌段聚合物将聚乙二醇(MW=6,000)80℃下真空干燥过夜。其后，将PEG冷却至室温，让干燥N2注满系统消去真空，然后加入合适量的丙交酯(根据所需A嵌段的长度)。将PEG和丙交酯的混合物放在140℃油浴中并经过2-3分钟(一般需要均化该系统)，加入二价锡辛酸盐(催化剂/丙交酯摩尔比1/400)。然后用N2冲洗混合物约5分钟，除去N2并将装有PEG和丙交酯的烧瓶封盖并在油浴中140℃下搅拌2小时。2小时后，从油浴中取下混合物，冷却，溶解在氯仿中并在醚中沉淀。之后收集沉淀并在50℃下真空干燥过夜。然后溶解在氯仿中并蒸发掉氯仿形成大约10密耳厚度的膜。
2．如下合成聚合物通过将ABA三嵌段聚合物的羟基末端基团和二异氰酸酯(一般是二异氰酸己二酯(HDI)反应将ABA三嵌段聚合物扩链，完成聚合物的合成。将上述所得三嵌段聚合物在80℃下真空干燥2小时。2小时之后系统注满N2消去真空并加入用于溶解三嵌段聚合物的最少量的无水二噁烷。将所需量的催化剂溶于二噁烷(约5毫升)中并加入三嵌段聚合物中。将15ml无水二噁烷引入分液漏斗中并加入所需量的HDI(HDI∶催化剂摩尔比为5∶1且HDI分别比三嵌段聚合物过量7％mol，因此典型三嵌段聚合物∶HDI∶催化剂摩尔比为1.0∶1.07∶0.2)。当三嵌段聚合物完全溶解时，向三嵌段聚合物溶液滴加HDI溶液(用30分钟滴加)。然后用冷凝器连接反应烧瓶以防止二噁烷损失并继续反应2.5小时。2.5小时后从油浴中除去反应，冷却，并用醚沉淀聚合物溶液。收集沉淀的聚合物并50℃下干燥过夜。然后将原料溶解在氯仿中并蒸发掉氯仿(室温下过夜接着40℃真空下5小时)，形成大约10密耳厚度的膜。
本实验使用的最终聚合物具有2.5、3.3和4.0的EO/LA比。原料在以下实验中使用上述获得的膜。所用缝合线为下使用6-0Prolene(Ethicon,Raritan,NJ)将膜缝合在适当的位置并且用3-0上涂料的Dexon Ⅱ缝合线(Davis and Geck,Manati,PR)合拢腹膜和皮肤。侧壁模型用55mg/kg氯胺酮氢氯化物和5mg/kg Rompun的混合物将兔肌内麻醉。在准备无菌手术后，进行中线剖腹术。把盲肠和肠从腹内取出并施加数字式压力使整个所有皮肤形成浆膜下层出血。然后用4”4×4层重叠无菌纱布将损伤肠轻轻擦破直至观察到点状出血。然后将盲肠和肠放回其正常解剖位置。在右侧腹壁上去除腹膜的3×3cm2区域和横肌肥肉。使用6-0 Prolene将准备的膜(见下)缝合在6个位置处(在每个角和在膜侧面两个侧面的中央)。31-32天之后，将兔结果，并测定有关粘着的侧壁损伤的面积百分比。此外，使用以下体系给粘着的程度记分。
0=没有粘着1=轻度，可切开的粘着2=中等粘着，不可切开，没有撕掉器官3=强烈粘着，不可切开，当除去时撕掉器官面积或者粘着程度的降低认为是有益的。膜的准备室温下将膜储存在干燥器中直至手术的当天。手术当天，无菌条件下将膜切割成3cm×3cm。在放置之前10-12分钟，将膜放入无菌双蒸馏水中以在水合作用期间进行水合。膜从不透明变成透明且大小与EO/LA比成比例增加(比率越高增加越多)。然后，用磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)漂洗膜，以恢复表面的等渗性。仅在放置之前，将膜在无菌纱布上吸干除去多余水分。结果在早期手术后间隙，两只兔死亡。无独有偶，两只均接受了3.3比值的膜。剖检验尸显示没有非正常因素且死亡归属于手术过程。没有发现腹膜内发炎。
在接受2.5比值的膜的组中有一只兔13天后死亡。现场存在一些物质(标识未知)。在接受4.0比值的膜的组中有一只兔手术后24天死亡。尸体剖检没有发现致死的原因。
手术后一个月，杀死剩余的兔并且测定粘着形成的程度(表1)，手术时，5只兔为对照。但在尸体剖检时，给了6只兔的对照数，同时两只给的数相同(1-2手术当天)。具有4.0比值的膜的组中的一个数空缺(从手术天2-1)。在确认为对照的兔中(4/6)，3只具有粘着(1只具有80％,2只具有100％侧壁损伤粘着面积)。在所有这些兔子中，粘着程度为3+。手术时放入膜的所有兔子中尸体剖检时没有粘着。两只具有相同数的兔子中，1只具有100％的侧壁损伤面积，包括在3+的粘着中，而其它1只在受伤位置没有粘着。讨论由各种EO/LA比形成的膜在减少粘着的形成中是很有效的。在经过手术和以处理兔相同位置缝合的对照兔中，绝大多数(60％、75％或80％包括错误标志的兔子)兔子在侧壁受伤位置形成了严重的、粘结粘着。在确信已供给了该膜的兔子中，所有兔子在形成粘着处均无粘着。两周时和两周后，受伤位置出现完全愈合。
表1侧壁受伤位置处粘着形成的面积％包括的面积0 1-25 26-5051-75 76-100处理手术对照 20*0 00 75n=4EO/LA比2.31000 00 0n=4EO/LA比3.31000 00 0n=3EO/LA比4.01000 00 0n=3*1/5的动物没有粘着上述描述的实施例和实施方案是出于通过实施例的方式描述本发明的目的，并无限制本发明的任何意图。本领域技术人员通过上述描述也可以作出各种改进或改变，它们均包括在本发明的实质和以下权利要求的保护范围内。
权利要求
1．用于减少或防止患者中粘着的方法，该方法包括将患者的受到损伤并且具有形成粘着危险的组织暴露给预聚合的聚合物组合物，该聚合物组合物包含扩链的、偶合的或交联的聚(酯)/聚(氧化烯)ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，其中A是聚酯单元而B是聚氧化烯聚合物单元，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
2．根据权利要求1的方法，其中所说的聚酯单元由单体的聚合而成，所说的单体选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1,3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1,4-二氧杂环丁烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物。
3．根据权利要求1的方法，其中所说的聚酯包括聚(脂族羟基羧酸)。
4．根据权利要求1的方法，其中所说的聚酯包括聚(脂族α-羟基羧酸)。
5．根据权利要求1的方法，其中所说的聚酯由聚合选自L-乳酸、D,L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯的脂族羟基羧酸或酯或其混合物而获得。
6．根据权利要求1的方法，其中所说的聚(氧化烯)聚合物由聚(氧化乙烯)组成。
7．根据权利要求1的方法，其中所说的聚(氧化烯)聚合物由聚(氧化乙烯)均聚物或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物组成。
8．根据权利要求1的方法，其中所说的聚酯包含脂族羟基羧酸或相应的环状二聚物酯的单元，所说的酸或酯选自L-乳酸、D,L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯或混合物，且所说的聚(氧化烯)聚合物包括聚(氧化乙烯)均聚物或聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)嵌段共聚物。
9．根据权利要求5的方法，其中所说的A嵌段是大小为约1-400之间的羧酸单元，所说的B嵌段的大小为约100Da-约200,000Da。
10．根据权利要求7的方法，其中所说的A嵌段包含得自L-丙交酯或D,L-丙交酯的羧酸单元，所说的B嵌段由聚(氧化乙烯)组成。
11．根据权利要求7的方法，其中所说的A嵌段是长度大约6-30的羧酸单元，所说的B嵌段由分子量约1,500-10,000Da的聚(氧化乙烯)组成。
12．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物是以预成型结构的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或环状、分散液、悬浮液、凝胶、液体、喷剂或粘性溶液。
13．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物还包含生物活性剂。
14．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物是用如下通式的二异氰酸酯扩链的或偶合的
其中R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)链。
15．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物是用如下通式的化合物扩链的或偶合的
其中R”是C0-C12亚烷基、或羟基或羧酸取代的亚烷基、烯烃、环烷基、含羟基或羧酸的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或含聚氧化烯链的基团，包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，L是羟基、选自Cl、I或Br的卤素或酯基。
16．根据权利要求15的方法，其中所说的聚(氧化烯)包括聚(氧化乙烯)。
17．根据权利要求14的方法，其中所说的聚(氧化烯)包括聚(氧化乙烯)。
18．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物包含AB二嵌段聚合物。
19．根据权利要求18的方法，其中所说的AB二嵌段聚合物是用非活性基团封端的。
20．根据权利要求19的方法，其中所说的非活性基团选自烷基、芳基、芳烷基、取代烷基、芳基、芳烷基和保护基。
21．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物包括ABA三嵌段聚合物。
22．根据权利要求1的方法，其中所说的组合物是交联的。
23．根据权利要求2的方法，其中所说的组合物是交联的。
24．用于减少或防止患者中粘着的方法，该方法包括将患者的受到损伤并且具有形成粘着危险的组织暴露给包含化学式如下的聚合物的聚合物组合物
其中a、b和m是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链且R1是H或CH3。
25．根据权利要求24的方法，其中R1是CH3。
26．根据权利要求24的方法，其中m是4-约5,000,R1是CH3且R是亚乙基。
27．根据权利要求24的方法，其中m是约30-约230,R1是CH3且R是亚乙基。
28．根据权利要求24的方法，其中R’是C6亚烷基。
29．根据权利要求24的方法，其中所说的组合物是以预成型结构的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫、环状、或粘液、分散液、悬浮液、凝胶、喷剂或粘性溶液。
30．根据权利要求24的方法，其中a和b是相同的整数。
31．根据权利要求24的方法，其中所说的聚合物组合物包含生物活性剂。
32．根据权利要求24的方法，其中所说的聚(氧化烯)是聚(氧化乙烯)。
33．用于减少或防止患者中粘着的方法，该方法包括将患者的受到损伤并且具有形成粘着危险的组织暴露给包含化学式如下的聚合物的聚合物组合物
其中m、x和y是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R”不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，R1是H或甲基，R”是C0-C12亚烷基、或羟基或羧酸取代的烷基、环烷基、含羟基的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的含聚氧化烯链基团或富含聚(氧化乙烯)的链的基团。
34．根据权利要求33的方法，其中R1是CH3。
35．根据权利要求33的方法，其中m是4-约5,000,R1是CH3且R是亚乙基。
36．根据权利要求33的方法，其中m是约30-约230,R1是CH3且R是亚乙基。
37．根据权利要求33的方法，其中R’是C6亚烷基。
38．根据权利要求33的方法，其中所说的组合物是以预成型结构的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或环状、或分散液、悬浮液、凝胶、粘液、喷剂或粘性溶液。
39．根据权利要求33的方法，其中所说的组合物包含生物活性剂。
40．用于减少或防止患者中粘着的方法，该方法包括将患者的受到损伤并且具有形成粘着危险的组织暴露给包含化学式如下的预聚合聚合物的聚合物组合物
其中j、k和m是正整数，R是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，R”’选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物，其中A是聚酯单元和B选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、和二羧酸且R1是H或CH3，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
41．根据权利要求40的方法，其中所说的二醇选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所说的二胺选自乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，
42．根据权利要求40的方法，其中R1是CH3。
43．根据权利要求40的方法，其中m是4-约5,000,R1是CH3且R是亚乙基。
44．根据权利要求40的方法，其中m是约30-约230,R1是CH3且R是亚乙基。
45．根据权利要求40的方法，其中R’是C6亚烷基。
46．根据权利要求40的方法，其中所说的组合物是以预成型结构的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或环状或分散液、悬浮液、凝胶、粘液体、喷剂或粘性溶液。
47．根据权利要求40的方法，其中a和b是相同的整数。
48．根据权利要求40的方法，其中所说的聚合物组合物包含生物活性剂。
49．根据权利要求40的方法，其中R”’是聚(氧化乙烯)并具有约200Da-约10,000Da范围的分子量。
50．根据权利要求40的方法，其中R’是C2-C8亚烷基。
51．用于减少或防止患者中粘着的方法，该方法包括将患者的受到损伤并且具有形成粘着危险的组织暴露给预聚合的聚合物组合物，所说的聚合物组合物包含扩链的、偶合的或交联的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物，其中A是脂族聚酯，B是选自二醇、二胺和二羧酸的化合物，其中所说的ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物是经过扩链的、偶合的或交联，其中是用以提供约0.1-约100EO/LA比的所说聚合物组合物有效量的包含聚(氧化乙烯)的至少一种化合物。
52．根据权利要求51的方法，其中所说的二醇选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所说的二胺选自乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，
53．根据权利要求51的方法，其中所说的聚酯由单体的聚合而成，所说的单体选自乳酸、丙交酯、乙醇酸、乙交酯、β-丙醇酸内酯、ε-己内酯、δ-戊二内酯、δ-戊内酯、β-丁内酯、新戊内酯、α,α-二乙基丙醇酸内酯、碳酸亚乙酯、1,3-亚丙基碳酸酯、γ-丁内酯、对二噁烷酮、1,4-二氧杂环丁烷-2-酮、3-甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮、3,3-二甲基-1,4-二噁烷-2,5-二酮，α-羟基丁酸、α-羟基戊酸、α-羟基异戊酸、α-羟基己酸、α-羟基-α-乙基丁酸、α-羟基异己酸、α-羟基-α-甲基戊酸、α-羟基庚酸、α-羟基硬脂酸、α-羟基二十四酸、水杨酸的环酯及其混合物。
54．根据权利要求51的方法，其中所说的聚酯包括聚(脂族羟基羧酸)。
55．根据权利要求51的方法，其中所说的聚酯包括聚(脂族α-羟基羧酸)。
56．根据权利要求51的方法，其中所说的聚酯由聚合选自L-乳酸、D,L-乳酸、乙醇酸、L-丙交酯、D,L-丙交酯、乙交酯的脂族羟基羧酸或酯或其混合物而获得。
57．根据权利要求51的方法，其中所说的A嵌段是大小为约1-400之间的羧酸单元，所说的B嵌段的大小为约100Da-约200,000Da。
58．根据权利要求51的方法，其中所说的A嵌段包含得自L-丙交酯或D,L-丙交酯的羧酸单元，所说的B嵌段由二醇组成。
59．根据权利要求51的方法，其中所说的A嵌段是长度大约6-30的羧酸单元，所说的B嵌段由乙二醇或丁二醇组成。
60．根据权利要求51的方法，其中所说的组合物是以预成型结构的形式，如膜、棒、管、珠、泡沫或环状或分散液、悬浮液、凝胶、液体、喷剂或粘性溶液。
61．根据权利要求51的方法，其中所说的组合物还包含生物活性剂。
62．根据权利要求51的方法，其中所说的组合物是用如下通式的二异氰酸酯扩链的或偶合的
其中R’包括含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链。
63．根据权利要求51的方法，其中所说的组合物是用如下通式的化合物扩链的或偶合的
其中R”是包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的聚氧化烯链或是富含聚(氧化乙烯)的链，L是羟基、选自Cl、I或Br的卤素或酯基。
64．根据权利要求63的方法，其中R”是聚(氧化乙烯)。
65．根据权利要求51的方法，其中所说的组合物是交联的。
66．根据权利要求51的方法，其中所说的组合物是交联的。
67．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物
其中m和a是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是R不仅是亚丙基，M是非活性基团且R1是H或CH3，该组合物EO/LA比为约0.1-约100。
68．根据权利要求67的组合物，其中R1是CH3。
69．根据权利要求67的组合物，其中非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。
70．根据权利要求67的组合物，其中m是4-约5,000,R1是CH3且R是亚乙基。
71．根据权利要求67的组合物，其中m是约30-约230,R1是CH3且R是亚乙基。
72．根据权利要求67的组合物，其中所说的聚合物组合物包含生物活性剂。
73．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物
其中m和x是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R”不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，M是非活性基团，R”是C0-C12亚烷基、或羟基或羧酸取代的烷基、环烷基、含羟基的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)的含聚氧化烯链的基团或富含聚(氧化乙烯)的链，R1是H或CH3且M是非活性基团，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
74．根据权利要求73的组合物，其中非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。
75．根据权利要求73的组合物，其中M是甲基或乙基。
76．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物
其中m和a是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，M是非活性基团，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链且R1是H或CH3。所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
77．根据权利要求66的组合物，其中非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。
78．根据权利要求67的组合物，其中M是甲基或乙基。
79．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物
其中m和k是正整数，R是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R’和R”’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，R”’选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、二羧酸或ABA三嵌段聚合物，其中A是聚酯单元和B选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、和二羧酸且R1是H或CH3且M是非活性基团，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
80．根据权利要求79的方法，其中所说的二醇选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所说的二胺选自乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯，
81．根据权利要求79的组合物，其中非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。
82．根据权利要求79的组合物，其中M是甲基或乙基。
83．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物
其中m和k是正整数，R是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚乙基，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链且K是任何基团，该基团得自不能引发起始内酯的环打开聚合的化合物，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
84．根据权利要求83的组合物，其中K是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代的C1-C12烷基、芳基、芳烷基、含C=C-基。
85．根据权利要求83的组合物，其中K是甲基或乙基。
86．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包含化学式如下的聚合物
其中m和x是正整数，R是亚乙基或亚丙基，附带条件是当R”和R”’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基。R1是氢或甲基，R”是C0-C12亚烷基、或羟基或羧酸取代的烷基、环烷基、含羟基的环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、或包括聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)或富含聚(氧化乙烯)链的含聚氧化烯链的基团，R”’选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、二羧酸和ABA三嵌段聚合物，其中A是聚酯单元和B选自聚(氧化乙烯)、聚(氧化乙烯)-共-聚(氧化丙烯)、富含聚(氧化乙烯)的链、二醇、二胺、和二羧酸，R1是H或CH3且M是非活性基团，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
87．根据权利要求86的方法，其中所说的二醇选自乙二醇、丁二醇、OH-末端的聚己内酯、聚(丙二醇)、OH-末端的聚酯或低聚酯、酒石酸，所说的二胺选自乙二胺、六亚甲基二胺、氨基酸和低聚肽，且所说的二羧酸选自琥珀酸、癸二酸、己二酸、苹果酸、草酸、马来酸、富马酸、COOH末端的聚己内酯、和COOH末端的聚酯或低聚酯。
88．根据权利要求86的组合物，其中所说的非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。
89．根据权利要求86的组合物，其中M是甲基或乙基。
90．用于减少或防止患者中粘着的组合物，该组合物包括化学式如下的聚合物
其中m和a是正整数，R是亚乙基和/或亚丙基，附带条件是当R’不包含聚(氧化乙烯)时R不仅是亚丙基，M是非活性基团，R’是C2-C12亚烷基、环烷基或含环烷基的基团、芳基或含芳基的基团、4,4’-二苯基甲烷、甲苯、萘、4,4’-二环己基甲烷、环己基、3,3’-二甲基苯基、3,3’-二甲基-二苯基甲烷、4,6’-苯二甲基、3,5,5-三甲基环己基、2,2,4-三甲基环六亚甲基、对亚苯基或含聚(氧化乙烯)或富含聚(氧化乙烯)的链，M是非活性基团，R1是H或CH3，所说的聚合物组合物具有约0.1-约100范围内的EO/LA比。
91．根据权利要求90的组合物，其中所说的非活性基团是C1-C12烷基、芳基、芳烷基或取代C1-C12烷基、芳基、芳烷基或保护基。
92．根据权利要求91的组合物，其中M是甲基或乙基。
全文摘要
本发明涉及减少术后相关的粘着的方法。本方法包括将优选包含扩链的、偶合的或交联的聚酯/聚(氧化烯)ABA三嵌段聚合物或AB二嵌段聚合物的聚合物组合物给药或添加到需要手术治疗外伤、切除或炎性疾病患者的体内位置,其中所说的聚合物组合物具有有利的EO/LA比。在本发明中,聚合物物质提供了防止或减少粘着形成程度的屏障。
文档编号A61K31/74GK1225014SQ97196282
公开日1999年8月4日 申请日期1997年7月11日 优先权日1997年7月11日
发明者D·科恩, E·琵尼斯, A·霍托维利 申请人:生命医学科学公司