专利名称：投影乳房x线造影装置的制作方法
技术领域：
本发明涉及静脉造影剂在投影乳房X线造影术中的应用以及用于投影乳房X线造影术的新装置。
背景技术：
十几年来，乳房X线造影术(mammography)已成为确立并不断改进的X射线技术，该技术用于乳腺癌的早期检查、放射学识别、定性及定位。在很多方面，就其性能和对患者的有效性而言是无法比拟的。其最大的缺点是其对小肿瘤及检测不到的微界(microlime)的不尽完美的检测灵敏度。
很早以前，人们就试图使用造影剂来改进投影乳房X线造影术。为此，将适宜的制剂引入乳导管中，它们在乳腺中的分散被用于检查和确定器官损害。R.Bjrn-Hansen的工作提供了调查结果造影乳房X线造影术(Contrast-Mammography)，Brit，J.Radiol.38，947-951，1965。此技术也称为乳导管造影术(galactography)。此造影通过浓的含碘造影剂(＞100mg碘/ml)得到。此外，造影剂直接注射于乳腺中的可疑或肿瘤损害，或者用于鉴定后者(例如，Lehto，M.和Mathiesen，T.I.腺造影术用阳性造影剂对乳腺局限性损害的辅助诊断方法，Breast Dis，6，259-268，1993)，或者标记后者(例如，Raininko，R.；Linna，M.I.；Rasanen，O触摸不到的乳腺肿瘤的手术前定位，Acta.Chir.Scand，142，575-578，1976)。在这两种情况下，未稀释的、商购造影剂直接用于造影。
在投影放射线造影术中，静脉使用X线造影剂对实体(parenchy-matous processes)造影的方法是非常罕见的例外。只有造影剂在组织或器官内主动蓄积，这种方法才能成功。就此而言，现存两个实例用现在常用的尿路造影剂对健康的肾实质进行造影，以及用X射线不透明物质的乳液或悬浮液对健康肝脏和脾脏实质进行造影。这两种方法不再使用(肝脏、脾脏)或只用于例外的情况(肾脏)。在投影放射造影术中，从来就不可能用静脉给药的X射线造影剂直接对相关大小的肿瘤进行造影。
计算机X线断层成像术(computer tomography)，以及特别是磁共振X线断层成像术以其对造影剂的非常高的检测敏感度著称。但是，仍令人惊奇的是，这两种技术使在静脉注射造影剂后以极大的可靠性检查乳腺肿瘤成为可能(Gisvold，J.J.；Karsell，P.R.；Reese，E.C.对计算机化的断层乳房X线造影术的临床评价，Mayo Clin Proc 52，181-185，1977；Teifke，A.； Schweden，F.；Cagil，H.；Kanczor，H.U；Mohr，W.；Thelen，M.Spiral-Computertomographie der Mamma[乳腺的螺旋计算机X线断层成像术]，Fortschr.Rntgenstr 161，495-500，1994；Heywang，S.H.；Hahn，D.；Schmidt，H.；Krischke，I.；Eiermann，W.；Bassermann，R.；Lissner，J.用DTPA钆进行乳腺的MR成像，J.Comp Ass Tomogr 10，199-204，1986)。
即使公开了在CT中造影剂静脉给药使乳腺肿瘤的对比提高后，含碘造影剂的投影乳房X线造影术的检查灵敏度仍象以前那样被认为太低，而不能将此CT-检查效果用于乳房X线造影术。因此，已知具有较小的X射线不透明性的含溴造影剂使用或只以较低浓度提供给此应用的金属螯合物溶液的使用，更是不太可能的。Fritz，S.L.；Chang，C.H.J.；和Livingston，W.H.(在增感胶片乳房X线造影术中提高的碘对比所改变的X射线谱的散射/初级比率，Med Phys 10，866-870，1983)，因此，放射性质是否更适于碘吸收谱的问题的研究可以通过多种物理检测方法进行。此工作的结果仍不能令人满意，但是它使人们相信对X射线谱进一步的优化仍是有的。
在20世纪80年代中期，人们尝试以静脉注射造影剂使用数字减影血管造影术(digital subtraction angiography，DSA)。因为其可靠性和灵敏度太低，且在任何情况下需要进一步试验，故此方法未被接受(Dean，P.B.；Sickles，E.A.Invest Radiol 20，698-699，1985)。
上述方法比常规投影乳房X线造影术具有优点，但是也具有显著的缺点，例如成本高及有限的有效性，不适于微界的检查，而微界的检查对肿瘤诊断是重要的，空间分辨力低，试验时间长，对活组织的可达性差，或较高的射线照射。虽然并不是每一项技术都具有上述的每一个缺点，但是MR和甚至于CT现在只用于非常小部分的所研究的患者，而DSA根本不用于检查任何乳腺肿瘤。
因为其几乎是全球性提供的，低成本并在很多方面的高性能，因此，对所介绍的投影乳房X线造影术进行改进对于肿瘤的更可靠的检查是极其重要的。在此方面，已进行了很多试验。具体地讲，记录技术和所使用的胶片在几十年来已进行了优化；而干板X线摄影术已进行了尝试和试验。新的接受系统和数字化使其不断进步。尽管如此，投影乳房X线造影术，至今可以看到，它的灵敏度明确地比如今最好的方法，造影增强的磁共振X线断层成像术低。
发明详述现已发现，完全出乎意料，以造影剂很不敏感著称的投影乳房X线造影术，在某些特殊情况下，可以通过造影剂的静脉给药改进投影乳房X线造影术，虽然此造影剂在通过心脏和肺时被非常强烈地稀释，并且不知道它们在乳腺肿瘤中主动蓄积。
因此，本发明涉及静脉造影剂在制备用于投影乳房X线造影术的诊断试剂中的应用。
通过额外静脉使用造影剂，投影乳房X线造影术的灵敏度可以与最现代的方法如磁共振X线断层成像术(MRT)相比拟，而同时更通用并避免了MRT的花费。该新方法可以简单地实现并且不对患者施加特别的压力，并在如下方面提供了显著的改进a)检查乳腺中病灶损害的灵敏度，及b)对上述检查的损害的性质的其它信息。
正如在投影乳房X线造影术中常见的，如果这些装置以低的放射能操作的话，本发明的用途可以用现有的如下装置和试剂进行。
检查方法优选进行如下1)记录正常的乳房X线照片(造影前图像)。
2)此患者以约0.5g至1.5g碘/千克体重的剂量接受常用的尿路造影X线造影剂，将其快速静脉注射或输注。
3)注射后30秒至1分钟后，记录第二个乳房X线照片(造影后图像)。如果需要，注射后至约5分钟，选择性记录其它图像，可以对该损害的性质提供其它信息。
小于50kV的装置或器械适用于本发明；优选使用相应于20kV至40kV的辐射；特别优选辐射能为25kV至35kV。
对于本发明的用途，常用于制备水溶性尿路造影术造影剂的所有化合物都是适宜的。例如，可以提及的是葡甲胺或赖氨酸泛影酸盐，碘酞酸盐，碘羟酞酸盐(ioxithalamate)，碘普胺，碘海醇，碘美普尔，碘帕醇，碘佛醇，碘比醇，碘喷托，碘曲仑，碘克沙醇，碘昔兰(INN)。
但是，也可以使有不含碘的化合物，例如1.含有溴作为成像元素的造影剂，2.含有原子序数为34、42、44-52、54-60、62-79、82或83为成像元素的造影剂，3.含有原子序数为56-60、62-79、82或83元素的螯合化合物作为成像元素的造影剂。
因此，本发明也涉及这些不含碘的化合物的用途。
现在通常使用的尿路造影X光造影剂特别适用于上述方法。令人惊奇地发现，几乎不同于在投影乳房X线造影术中的每个其它X射线方法，元素碘可以被彻底转换或元素溴可以被部分转换。这在过去也已特别讨论，但是尚未证实其在任何X射线方法中的价值，这是由于与碘相比溴的显著较低的放射吸收。在此方面，投影乳房X线造影术代表了一个例外。它是对描述于，例如，EP0118348A1中的化合物的新的、令人惊奇的用途。
此外，可以排泄并可以耐受的、基于其它不透明元素、分子和超分子结构的造影剂，也适于本发明的用途。
作为不透明元素，适宜的主要是原子序数为34、42、44-60、62-79、82或83的元素。此不透明剂可以与有机分子共价结合或可以以复合物的形式存在或与大分子结构一体化。分子量为10,000至80,000D的物质是特别有利的。此外，个别造影剂分子组份可以是较大的结构，如缔合体、脂质体、乳液滴剂和微粒或毫微粒(Parvez，Z.；Moncada，R.；Sovak，M.编造影剂生物作用和临床应用，Vol.III，CRC Press，Boca Raton，佛罗里达1987，73-130)。
此介质以药学的常用形式在生理相容载体介质中，优选在水中制备，同时使用常用辅剂如稳定剂(例如，复合物、复合剂、抗氧剂)、缓冲剂(例如，Tris，枸橼酸盐，碳酸氢盐)、乳化剂和调节渗透压和电解质含量的物质。
优选造影剂的浓度为100mg碘/ml至500mg碘/ml；特别优选非离子X线造影剂，其中含200mg碘/ml至400ml碘/ml，或当选择其它放射吸收元素时，相应的X射线不透明性。此试剂可以以150至1500mg碘/kg体重(KG)的剂量使用。
当含溴化合物用于本发明时，优选在此造影剂中溴的浓度为100至500mg溴/ml。可以使用的剂量为100至1500mg溴/kg体重。
当本发明使用原子序数为34、42、44-52、54-60、62-79、82或83的元素的化合物时，优选在此造影剂中，相应于成像元素的浓度为10毫摩尔至2摩尔/升。可以使用的剂量为0.1至2毫摩尔/千克体重(相应于成像元素)。优选范围为0.2至0.6毫摩尔/千克体重。
当本发明使用原子序数为56-60、62-79、82或83的元素的螯合化合物时，优选在此造影剂中，相应于成像元素的浓度为10毫摩尔至2摩尔/升。可以使用的剂量为0.1至2毫摩尔/千克体重(相应于成像元素)。优选范围为0.2至0.6毫摩尔/千克体重。
本发明使用的静脉造影投影乳房X线造影术的非常有利的变化与减影技术的使用有关，目前尚未将这项技术引入投影乳房X线造影术中。但是，相应的方法在血管造影术中很好地证实了其价值。然而，在血管造影术中，还是需要明显较高的局部碘浓度(在血液中)，正如在乳房肿瘤中可以达到的。在此方面，此技术检查较小损害的可能应用不可预见。因此，此方法是基于在乳房X线造影术中数字图像接收器的使用，其必需有对此测试方法而言足够高的位点分辨力(siteresolution)。在数字成像中为了达到对乳房X线造影术必需的分辨力，因此有可能用小像素的数字图像接收器，或者使用与直接放射摄影放大技术相联系的数字图像接收器。这两种对比分辨力和位点分辨力通过放大技术与数字图像接收器的结合使用，得到了相当大的改进。结果，尤其是使对小损害的检查得以简化。此方法基本上基于下列步骤1)记录正常的乳房X线照片(造影前图像)。保存此数据。
2)此患者接受足量的适宜的造影剂－－快速静脉内注射。
3)注射结束30秒后开始，记录一个或多个附加的乳房X线照片，并保存。
4)将由(1)得到的数据与由(3)得到的数据进行关联(优选减去)，其结果被相应放大并绘图。
5)选择性地，计算增加造影剂的速度和程度的数据，以及冲洗处理的动力学的数据，并分别作图。
因此，本发明还涉及投影乳房X线造影术的装置，其特征在于足够的进行乳房X线造影试验的位点分辨力。此足够的位点分辨力或者直接通过数字图像接收器的分辨能力达到，或者通过数字图像接收器和直接放射造影放大技术的连接达到。此装置还包括至少一个造影前图像的保存装置，至少一个造影后图像的保存装置，至少一个用于确定各个图像之间关联性(特别是减法)的计算单元，以及一个计算的乳房X线照片的输出装置。
除了对时间序列的图像或数据记录进行关联，关联用变化的辐射能产生的图像也是有利的。因此，例如，使用按照本发明的含溴化合物中，制作辐射能ξ1＝35kV的图像和辐射能ξ2＝25kV的图像，而这些保存的图像可以被相互关联，特别是从一个中减掉另一个。在此情况下，也达到了对不透明的静脉使用的元素有利的正常组织结构的抑制，因为在所选择能量中，此组织的辐射吸收不同于此造影剂的辐射吸收。通过重复测量，造影剂浓度的时间变化性能也可以检查到并用此装置进行评价。
因此，本发明的另一个主题是投影乳房X线造影术的装置，其特征在于至少一个对辐射能ξ1的图像的保存装置，至少一个对辐射能ξ2的图像的保存装置，至少一个用于关联各个图像的计算单元，以及用于计算的乳房X线照片的输出装置。
在标准投影乳房X线造影术中，每种情况下只测试一个乳腺。为了限制造影剂的需要量，在按照本发明的用途中同时测试两个乳腺是有利的。可允许这种试验的装置还是未知的。本发明的主题因此也是这些装置，其特征在于它们使同时测试两个乳房成为可能。
实施方案
下列实施例解释了本发明的主题，而本发明的主题不受这些实施例的限制。实施例1模型研究在2％琼脂中，以浓度9.8mg Bi/ml，6mg碘/ml，或3.8mg Br/ml制备含铋、含碘和含溴的造影剂溶液((4S)-4-(乙氧基苄基)3，6，9-三(羧基甲基)-3，6，9-三氮杂十一烷酸((4S)-4-(ethoxylbenzyl)3，6，9-tris(carboxylatomethyl)-3，6，9-triazaundecanoic acid)，铋复合物，二钠盐，碘曲仑(INN)或N-十六烷基-N，N，N-三甲基溴化铵)。将此琼脂凝胶切为3mm，5mm或10mm厚的层。将含造影剂的凝胶和对照凝胶(含2.8mg氯化钠/ml)合为一块5cm厚的琼脂块。将整个模型以相应于乳房X线照片的28kV和63mA进行X线照射，在每种情况下，X线辐射须通过约4cm至5cm厚的无造影剂琼脂和3mm至10mm厚的含造影剂琼脂。
结果即使含造影剂琼脂片只厚约3mm，也容易检测到。在等摩尔浓度下，溴令人惊奇地比碘有效两倍；铋比碘有效三倍(
图1)。
图1显示了在28kV，63mA下植入了含造影剂琼脂块的琼脂模型的X线图像左边厚度为5mm，中心厚度为10mm，右边厚度为3mm。上面的那些块含有3.8mg的溴/ml，中心的那些含有6mg碘/ml，下面的那些含有9.8mg铋/ml。
含氯化钠的块不可见。实施例2静脉造影剂乳房X线造影术在患者体内，通过基于结构、微界和活组织的X线造影术检测到1.5cm×0.8cm的乳腺肿瘤。手术前，作多病灶检查；在此方面，在患者左臂静脉(V.cubitalis)放置第一内插管(indwelling cannula)。使用造影剂前重复投影乳房X线造影术。原始成像后，立即输注3mg/千克的Ultravist-300(Schering AG，柏林；活性组份；碘普胺(INN))，以3ml/秒的速度开始，使用自动注射器。输注结束1分钟后制作使用造影剂后的第一个图像。患者的位置和成像装置在此时完全保持不变，正如28kV管电压和63mA的成像条件。
造影剂注射后的图像显示了相对于使用造影剂前定义为肿瘤区域的组织显著扩大的造影剂成像区域，但是在此乳腺中没有积聚另外分离的病灶。
权利要求
1.用于投影乳房X线造影术的装置，其特征在于，至少一个造影前图像的贮存装置，至少一个造影后图像的贮存装置，至少一个对多个图像进行关联的计算单元，以及一个输出装置。
2.用于投影乳房X线造影术的装置，其特征在于，至少一个辐射能ξ1下的图像的贮存装置，至少一个辐射能ξ2下的图像的贮存装置，至少一个对多个图像进行关联的计算单元，以及一个输出装置。
3.权利要求1的装置，其特征在于，此投影乳房X线造影术在小于50kV条件下操作。
4.权利要求2的装置，其中，辐射能ξ1和ξ2的至少一个小于50kV。
5.权利要求1或2的装置，其中，该装置能同时试验两个乳腺。
6.权利要求1或2的装置，其中，该装置检测造影剂产生的辐射吸收的时间变化性能。
全文摘要
本发明涉及投影乳房X线造影术用静脉造影剂的用途和进行投影乳房X线造影术的新装置。因此,本发明涉及制备用于投影乳房X线造影术的诊断试剂的静脉造影剂的用途。通过另外的静脉使用造影剂,投影乳房X线造影术获得了与最现代的方法如磁共振X线断层成像术(MRT)可相比拟的灵敏度,同时具有较宽的应用范围并避免了MRT的花费。此新方法简单并可以在不给患者特别不便的情况下进行。它显著改进了a)检查乳腺中病灶损害的灵敏度,并提供了b)对上述检查的损害的性质的其它信息。
文档编号A61K49/04GK1263449SQ98807066
公开日2000年8月16日 申请日期1998年6月19日 优先权日1997年6月20日
发明者乌尔里希·施佩克, 伊尔特·冯布伦多夫 申请人:舍林股份公司