治疗肺部疾病的高穿透力前药组合物和医药组合物的制作方法
【专利说明】
[0001] 夺叉参考相关应用
[0002] 本申请要求于2012年5月16号递交的中国专利申请号20121015155. 7的优先权， 其以参考方式全文纳入到目前申请之中，如同于此处全面阐述一样。
技术领域
[0003] 本发明是关于可以穿过一个或多个生物屏障的医药组合物和用这些医药组合物 预防和/或治疗人类和动物的肺部疾病（如哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染）的方法。本 发明也与使用该医药组合物作为筛选新药的方法有关。
【背景技术】
[0004] 过敏、发炎、细菌感染、或其组合均可以引起肺部疾病。例如，哮喘是一种呼吸道 (气管）慢性炎症，特点是气流闭塞和支气管痉挛。哮喘可以分为一种可变的和部分可逆的 气流阻塞，包括粘液腺过度发达，疤痕和炎症造成的气管变厚，和支气管狭窄。支气管狭窄 是由水肿和可能由过敏原引起的免疫反应所触发的肿胀引起。上呼吸道的细菌感染也可能 恶化哮喘的症状。
[0005] 哮喘患者的气管或者患有慢性的肺部疾病（如肺气肿和慢性支气管炎）的实验对 象的气管可能由于疤痕和炎症的原因变厚。因此，在医药领域需要有一种能够以最小副作 用来有效率并能有效果地到达肺部疾病（如哮喘、下呼吸道和上呼吸道炎症）的病症作用 点以预防、减轻或治疗病症的新型组合物。
【发明内容】
[0006] 发明的详细描述
[0007]I.高穿透力前药（HPP)或高穿透力组合物（HPC)的结构 [0008] 本发明的一个方面是有关高穿透力前药（HPP)或高穿透力组合物（HPC)。术语"高 穿透力前药"或"HPP"或者"高穿透力组合物"或"HPC"在本发明中是指包括了功能单元与 输送单元通过链接单元共价连接的组合物。
[0009] 功能单元
[0010] 高穿透力前药（HPP)或高穿透力组合物（HPC)的功能单元包括母药的一部分，并 具有以下特点：1)将该高穿透力前药（HPP)/高穿透力组合物（HPC)或该母药输送到生物 体和/或让该母药穿透一个或多个生物屏障输送到作用点是所希望的；2)该高穿透力前药 (HPP)/高穿透力组合物（HPC)可以穿透或者穿过一个或多个生物屏障，和3)该高穿透力前 药（HPP)/高穿透力组合物（HPC)可以分解以将该母药的一部分转变为该母药或母药的代 谢物。
[0011] 在某些实施例中，功能单元可以是亲水性的、亲脂性的，或者两亲性（亲水和亲脂 性）。功能单元的亲脂性部分可以是固有的或通过转变功能单元的一个或多个亲水性基团 为亲脂性的基团而得到。例如，功能单元的亲脂性可以通过有机合成将功能单元的一个或 多个亲水性基团改造为亲脂性的基团而来。亲水性基团包括，但不限于，羧基、羟基、硫醇 基、氨基、磷酸酯/膦酸酯，胍基和羰基。通过对这些亲水基团的修饰得到的亲脂性的基团， 包括但不限于，醚、硫醚、酯、硫酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、酰胺、磷酸酯和肟。在某些实施例 中，功能单元通过乙酰化作用或酰化作用（烷链酰化）转变为一个更亲脂的基团。在某些 实施例中，功能单元通过酯化反应转变成一个更亲脂的基团。
[0012] 在某些实施例中，高穿透力前药或高穿透力组合物的母药是一种可以单独或联合 其它药物来治疗肺部疾病（如：哮喘、下呼吸道和上呼吸道感染、慢性支气管炎、慢性阻塞 性肺病、肺气肿、囊性纤维变性、肺炎、肉状瘤病和肺纤维化）的药物或其相关的化合物。 母药相关的化合物是指包含母药结构、母药代谢物结构，或者一个在高穿透力前药或高穿 透力组合物穿过一个或多个生物屏障后能代谢成母药或母药代谢物的试剂的结构的化合 物。母药相关化合物可以进一步包括母药类似物或模拟物，或母药代谢物的类似物或模拟 物，或在高穿透力前药或高穿透力组合物穿过一个或多个生物屏障后能代谢为母药类似物 (或模拟物）或母药代谢物的类似物（或模拟物）的试剂的化合物。
[0013] 如上所述，母药部分或母药相关化合物部分可以进一步被转化成亲脂性的部分。 可以用于治疗肺部疾病（如：哮喘、下和上呼吸道感染、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病、肺 气肿、囊性纤维变性、肺炎、肉状瘤病和肺纤维化）的药物的主要种类包括，但不限于，抗组 胺药、3 2-肾上腺素受体激动剂、5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP)抑制剂、5-脂氧合酶抑制剂、 白三烯受体拮抗剂、消炎药、镇咳剂、解充血药和抗菌剂。
[0014] 5-脂氧合酶激活蛋白（FLAP)抑制剂的例子包括，但不限于MK-886[3-[l-(4-氯 节基）_3-叔丁硫基异丙基H引噪_2-基]-2,2- _甲基丙酸]，MK-0591 [3- [I- (4-氣节 基）-3-叔丁硫基-5-(喹啉基-2-基-甲氧基）吲哚-2-基]-2, 2-二甲基丙酸]，2-环戊 基-2-[4-(喹啉-2-基-甲氧基）苯基]乙酸，和3-[[1-(4_氯苄基）-4_甲基-6-(5-苯 基吡啶-2-基）甲氧基]-4, 5-二氢-1H-硫代吡喃酮[2, 3,4-c，d]吲哚-2-基]-2, 2-二 甲基丙酸。
[0015] 5-脂氧合酶抑制剂的例子包括，但不限于，齐留通（zileuton) [(RS)-N-[1_(1-苯 并噻吩-2-基）乙基]-N-羟基脲]，茶碱（theophylline) [1，3-二甲基-7H-嘌呤-2,6-二 丽]，2,6_二甲基_4-[2-(4_氣苯基）乙稀基]苯酌二甲基_4-[2-(3_批陡基）乙稀 基]苯酌，和2,6_二甲基_4_[2_ (2_喔吩基）乙稀基]苯酌'。
[0016] 白三烯受体拮抗剂的例子包括，但不限于，孟鲁司特（montelukast) [R- (E) ] -1- [[[ 1- [3- [2- (7-氯-2-喹啉基）乙烯基]苯基]-3- [2- (1-羟基-1-甲基乙基） 苯基]丙基]硫]甲基]环丙烧乙酸，7_ [3_ (4_乙醜基_3_轻基_2_丙基苯氧基）_2_轻基 丙氧基]-4-酮-8-丙基-4H-1-苯并吡喃-2-羧酸，（E) -3- [ [ [3- [2- (7-氯-2-喹啉基）乙 烯基]苯基][[3-二甲基氨基]-3-酮丙基]硫]甲基]硫]丙酸钠，2 (S)-羟基-3 (R)-羧 乙硫）-3- [2- (8-苯辛基）苯基]丙酸，4- [4- [3- (4-乙酰基-3-羟基-2-丙基苯氧基）丙 基磺酰基]苯基]-4-酮-丁酸，和3- (3- (2- (7-氯-2-喹啉基）乙烯基）苯基）（(3-二甲 基氨基-3-酮丙基）硫）甲基）硫丙酸。
[0017] 抗组胺类药物的例子包括，但不限于，非索非那定（fexofenadine) ((RS)-2-[4-[l-羟基-4-[4-(羟基-二苯基-甲基）-1_哌啶基]丁基]苯基]-2-甲 基-丙酸），氣马斯汀（clemastine) ((2R){2-[ (1R)(4-氣苯基）-1-苯基乙氧基] 乙基}-l-甲基批咯烧），苯海拉明（diphenhydramine) (2-(二苯基甲氧基）_N,N-二甲 基乙胺），多西拉敏（doxylamine) [(RS)-N，N-二甲基-2-(l-苯基-1-吡啶-2-基-乙 氧基）-乙胺]，地氯雷他定（desloratadine) [8-氯-6,11-二氢-11-(4_哌陡烯 基）-5H_苯并[5,6]环庚基[l，2_b]批陡]，溴苯那敏（brompheniramine) (3_(4_溴苯 基）-N，N-二甲基 _3_ 批陡-2-基-1-丙-1-胺），扑尔敏（chlorophenamine) [3- (4-氯 苯基）-N，N-二甲基-3-批陡-2-基-1-丙-1-胺]，非尼拉敏（pheniramine)，氟苯那敏 (fluorpheniramine),右氯苯那敏（dexchlorpheniramine)(普敏灵（Polaramin)),去氯苯 JP敏（deschlorpheniramine)，二苯JP敏（dipheniramine)，if典苯JP敏（iodopheniramine)， 色甘酸（cromoglicicacid) (5,5 ' -(2-羟基丙烷-1，3-二基）双（氧杂）双 (4-酮-4H-苯并批喃-2-羧酸），氯雷他定（loratadin) [4_(8_氯-5,6-二氢-11H-苯 并[5,6]环庚[l，2-b]批陡-11- 丫陡）-1_哌陡羧酸乙酯]，阿伐斯丁（acrivastine) [(E)-3-{6-[(E)-l-(4-甲基苯基）-3_吡咯烷-1-基-丙-1-烯基]吡啶-2-基} 丙-2-烯酸]，依巴斯汀（ebastine) [4_(4_二苯甲基氧基-1-哌陡基）-1_(4_叔-丁基苯 基）丁 -1-酮]，卡瑞巴斯汀（carebastine)，普鲁米近（promethazine) [ (RS) -N，N-二甲 基-1- (10H-吩噻嗪-10-基）丙-2-胺]，和奥洛他定（olopatadine) {(11Z) -11- [3-(二甲 基氨基）_亚丙基]-6,11-二氢二苯并[b，e]氧杂环庚三烯-2-氨基}乙酸}。
[0018] P2-肾上腺素能受体激动剂的例子包括，但不限于，沙丁胺醇（albutero1) [(RS)-4-[2-(叔-丁胺）-1_羟乙基]-2-(羟甲基）苯酚]，左旋沙丁胺醇 (levosalbuterol) [4-[ (1R)-2-(叔-丁胺）-1-轻乙基]-2-(轻甲基）苯酚]，特布 他林（terbutaline) [ (RS)-5-[2-(叔-丁胺）-1_ 轻乙基]苯-1，3-二酚]，批布特罗 (pirbuterol) [ (RS)-6-[2-(叔-丁胺）-1-轻乙基]-2-(轻甲基）批陡-3-酚]，丙卡 特罗（procaterol) [ (±) - (1R，2S) -rel-8-轻基-5-[1_ 轻基 _2_(异丙氨）丁基]-喹 啉-2 (1H)-酮]，奥西那林（metaproterenol) [ (RS) -5-[1_ 轻基 _2_(异丙氨）乙基]苯-1, 3_ 二酚]，非诺特罗（fenoterol) [ (RR，SS) -5- (1-羟基-2- {[2- (4-羟基苯基）-1-甲 基乙基]氨基}乙基）苯_1，3_二酚]，双甲苯喘定甲磺酸盐（bitolterolmesylate) [(RS) - [4- (1-羟基-2-叔-丁氨基-乙基）-2- (4-甲基苯甲酰）氧杂-苯基]4-甲基苯甲 酸酯]，利托君（ritodrine) [4- ((1R，2S) -1-羟基-2- {[2- (4-羟基苯基）乙基]氨基}丙 基）苯酚]，沙美特罗（salmeter〇l)[(RS)-2-(羟基甲基羟基-2-[6-(4-苯基丁 氧基）己基氨基]乙基}苯酚]，福英特罗（f〇rmoterol)[(RS，SR)-N-[2-羟基-5-[l-羟 基-2-[l-(4-甲氧基苯基）丙烷-2-基-氨基]乙基]苯基]甲酰胺]，班布特罗 (bambuterol) [ (RS) _5-[2-(叔-丁氨基）-1-轻乙基]苯-1，3-二基双（二甲基