一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物技术领域，具体涉及一种缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂，以及该注 射剂的制备方法。
【背景技术】
[0002] 乳糖酸阿奇霉素，是阿奇霉素的乳糖酸盐，其化学名为（2R，3S，4R，5R，8R，10R， 11尺，125，135，141〇-13-[(2,6-二脱氧-3-(：-甲基-3-0-甲基-(-1-核-已吡喃糖基） 氧] _2-乙基-3,4,IO-二羟基-3, 5,6,8,10,12,14t甲基 _11_[[3,4,6-二脱氧( 一. 甲氨基）_ 0 -D-木-已吡喃糖基]氧]-1-氧杂-6-氮杂环十五烷-15酮乳糖酸盐。分子 式为C38H72N2O12 ^C12H22O12。其适用于敏感病原体所引起的感染，如由肺炎衣原体、流感嗜血 杆菌、嗜肺军团菌、卡他摩拉菌、金黄色葡萄球菌或肺炎链球菌引起的社区获得性肺炎，由 沙眼衣原体、淋病双球菌、人型支原体引起的盆腔炎等。
[0003] 缓释与控释制剂的制备技术一直是本领域开发研宄的热点。缓释制剂可以使药物 按一定规律缓慢释放，药物在体内较长时间保持有效药物浓度，从而达到提高药效，延长药 物作用时间和减少药物不良反应的目的。在类型上可以分为骨架型、膜控型、植入型、透皮 给药等方式。
[0004] 注射型缓释制剂（SRI)主要是通过局部注射途径给药，用于机体局部、靶部位或 植入注射，能在较长时间内持续释放药物，延长药效的制剂。有少数可用于静脉注射。可 长时间维持药物的药理活性，使用方便；可提供平稳持久的有效血药浓度，减少药物不良反 应，提高药物安全性和有效性。普通注射剂常需短期内多次给药，不仅使用不便，而且血药 浓度波动很大，毒副作用相对明显。基于普通注射剂的上述缺点，近年来，国内外对于SRI 的研宄高度重视，并已成为药剂学与新药研宄领域的热点之一。注射型缓释制剂的类型包 括注射用非水性溶液和混悬剂、注射用微乳、注射用脂质体、注射用微囊与微球、注射用纳 米粒、注射用原位凝胶给药系统等。缓释微球是随着生物材料科学、临床医学及药物学的 发展逐渐兴起的一种医药制剂，它是指药物分散或被吸附在高分子聚合物基质中形成的 Iym~300ym的固体颗粒分散体系。微球注射剂的本质特征是作为药物的承载者进入生 物体内，使药物释放的部位、速度、方式等具有靶向性和可控性。
[0005] 对于不同的药物需要全面考虑其理化性质、作用机理等等来选择不同的载体形 式，注射型缓释制剂是一个比较理想的给药系统，但在实际应用中仍然存在一些局限性能， 如长时间滞留的毒性问题、突释效应和弥散现象等，因而结合药物理化性质、药理学、药物 动力学、药效学和生理学来选择制剂中的合适组分是非常重要的。目前注射型缓释制剂的 研宄主要集中在癌症类药物、精神疾病类、激素类、兽药类等方面，关于乳糖酸阿奇霉素类 的缓释注射剂未见报道。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于提供一种可维持比较平稳的有效血药浓度和延长药效的缓释 乳糖酸阿奇霉素注射剂。此外，本发明还涉及该注射剂的制备方法。
[0007]本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂包括缓释微球，所述微球包含乳糖酸阿奇霉 素和生物可降解高分子材料，微球的粒径为1微米~500微米，优选在10~150微米之间。
[0008] 其中乳糖酸阿奇霉素按重量百分比记在微球中的比例为2%~40%，优选10%~ 30 %，特别优选20 %~25 %。
[0009] 乳糖酸阿奇霉素与生物可降解高分子材料按重量比在微球中的比例为2~40 : 60~98,优选10~30 :70~90,特别优选20~25:75~80。
[0010] 所述的生物可降解高分子材料可以是人工合成的，也可以是天然高分子聚合物， 可以由聚丙交酯-乙交酯、聚乳酸、聚乙醇酸、聚丙交酯、聚己内酯、聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚 癸酸聚丙烯葡聚糖、聚谷氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚氨基酯、聚乳酸-聚乙二醇、聚 羟乙酸-聚乙二醇、聚糖、白蛋白、甲壳素及其衍生物、海藻酸及其盐、卵磷脂和胆固醇中任 一种或几种组成，其分子量在5000~1000000道尔顿之间，优选在5000~15000道尔顿之 间。
[0011] 优选的生物可降解高分子材料由聚羟丁酸、聚羟戊酸、聚癸酸聚丙烯葡聚糖、聚谷 氨酸苄酯、聚天冬氨酸苄酯或聚氨基酯中任一种或几种组成。
[0012] 特别优选的生物可降解高分子材料由聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸组成。在使用各种 材料的过程中申请人发现当聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸以一定比例混合时与乳糖酸阿奇霉 素相组合能够在保持血药浓度、稳定性和药效等方面具有非常好的效果。其中，聚谷氨酸苄 酯和聚羟丁酸的比例在10 : 90~90 : 10,优选在50 : 50~90 : 10之间，特别优选在 70 : 30~85 : 15之间。在现有技术中，常见的一些可降解高分子材料在应用于阿奇霉素 时均存在稳定性等局限性，难以实际应用，申请人反复实验了现有技术中的可降解高分子 材料及其任意组合的组合物，均未达到理想的效果，单独使用聚谷氨酸苄酯或聚羟丁酸时 同样存在稳定性问题。然而发明人意外的发现当聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸以上述比例应用 于阿奇霉素时具有理想的缓释效果。需要说明的是，这种选择并非本领域的公知常识，现有 技术中没有聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸组合用于缓释材料的记载，现有技术也没有给出任何 将此两种材料组合并应用于阿奇霉素的启示。本发明的组合物是新颖的，并且取得了意料 不到的技术效果。
[0013]所述的缓释微球在注射剂中的含量按重量百分比计为10 %~80%。
[0014]本发明的缓释乳糖酸阿奇霉素注射剂还包括添加剂。所述添加剂由助悬剂、渗透 压调节剂、支持剂、PH调节剂和润湿剂中任一种或几种组成。
[0015]所述添加剂按重量百分比计包括：10%~80%的助悬剂，0~30%的渗透压调节 剂，10 %~80 %的支持剂，0~8 %的pH调节剂和0. 5 %~10 %的润湿剂。
[0016] 其中，所述助悬剂由羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和左旋 糖苷中的任一种或几种组成；所述支持剂由甘露醇、山梨醇、聚乙二醇、葡聚糖、乳糖中任一 种或几种组成；所述渗透压调节剂是水溶性低分子化合物，优选氯化钠或蔗糖；所述PH调 节剂可以是本领域常用的各种PH调节剂，优选盐酸、乳酸或其组合；所述润湿剂可以是本 领域常用的各种润湿剂，优选吐温-80、司盘-80或其组合。
[0017] 缓释微球可以采用现有技术中的常规方法制得。
[0018]本发明的缓释微球优选由以下方法获得，其包括如下步骤：
[0019] (1)制备缓释微球：按配方称取乳糖酸阿奇霉素和生物可降解高分子材料，溶于 有机溶剂，该混合液的固体浓度为10%~40%，搅拌加入到以5000~6000RPM速度搅拌的 包含稳定剂的水溶液中，持续搅拌形成0/W乳滴，之后在室温下用500~1000RPM的转速不 断搅拌使溶剂挥发，待体系固化后，水洗，室温真空干燥，得粉末状微球，灭菌处理；
[0020] (2)制备注射剂：按需要的配方，任选的使用添加剂，将由步骤⑴制得的缓释微 球制备成注射剂。
[0021] 其中，步骤（1)的有机溶剂可以选自乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多 种的组合；步骤（1)的稳定剂可以是本领域常用的稳定剂，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇琥珀酸酯衍生物等，其粘度在室温下为40~50mPa?s。
[0022] 步骤（1)的生物可降解高分子材料优选由聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸组成。在使 用各种材料的过程中发现当聚谷氨酸苄酯和聚羟丁酸以一定比例混合时与乳糖酸阿奇霉 素相组合能够在保持血药浓度、稳定性和药效等方面具有非常好的效果。其中，聚谷氨酸 苄酯和聚羟丁酸的比例在10 : 90-90 : 10,优选在50 : 50-90 : 10之间，特别优选在 70 : 30-85 : 15 之间。
[0023] 步骤（2)的添加剂如前所述。
[0024]本发明中使用的聚谷氨酸苄酯优选通过以下方法制得：
[0025] 将聚丙烯亚胺、L-谷氨酸苄酯N-羧基环内酸酐在有机溶剂中混合，在0~40°C温 度下搅拌反应48~96小时，减压蒸除部分有机溶剂，加入无水乙醚，搅拌后静置，将静置得 到的沉淀抽滤，用无水乙醚洗涤，真空干燥，制得聚谷氨酸苄酯。有机溶剂为卤代烷有机溶 剂或环醚类有机溶剂，如三氯甲烷，所述聚丙烯亚胺与L-谷氨酸苄酯N-羧基环内酸酐的摩 尔比为1:10~200,优选的摩尔比为1:80~120,特别优选摩尔比为1:100。
[0026] 具体的制备方法可以是：将聚丙烯亚胺和L-谷氨酸苄酯N-羧基环内酸酐以 1:100的摩尔比加入到盛有三氯甲烷的单颈烧瓶中，30°C下搅拌72小时。减压蒸除绝大部 分溶剂，加入无水乙醚，搅拌，静置，将静置得到的沉淀抽滤，用适量无水乙醚洗涤，室温下 真空干燥2h，得聚谷氨酸苄酯。
[0027]由本发明的方法制备的缓释微球颗粒粒径在10~150微米之间。通过该方法制 备的缓释微球颗粒中至少有70%粒径范围分布在90~120微米之间，这使得本发明的缓释 微球颗粒在制剂中能够分布均勾，从而能够更加稳定的发挥药效。
[0028]本发明的药物包封率高、载药量大，微球表面光滑圆整，采用优选配方和工艺制备 的微球粒度分布均一。相比于现有技术中的普通乳糖酸阿奇霉素注射剂，本发明通过使用 缓释微球技术使乳糖酸阿奇霉素注射剂在使用后能够延长药效