精神病症的治疗的制作方法
【专利说明】精神病症的治疗 相关申请的交叉引用
[0001] 本申请要求2012年10月4日提交的美国临时专利申请号61/709, 741的优先权。 关于联邦资助研宄的声明
[0002] 不适用。 发明领域
[0003] 本发明总体上涉及医学、皮肤病学、以及免疫学领域。更具体地说，本发明涉及特 异性结合白细胞介素 -la (IL-Ia)的抗体（Abs)用于治疗炎性皮肤病以及精神病症的用 途。 背景
[0004] 炎性皮肤病症痤疮、酒渣鼻、以及银肩病折磨着数百万人。这些病状虽然通常不是 致命的，但可以引起身体不适并影响情绪幸福感。当前对于炎性皮肤病存在着大量不同的 治疗，包括皮质类固醇、维生素 D类似物、煤焦油、紫外线、类视黄醇、甲氨蝶呤、环孢菌素、 羟基脲、抗生素、和生物制剂如TNFa抑制剂。虽然已证明这些疗法对许多患者有用，但许 多引起不希望的副作用并且没有一个是对每种情况都是理想的。 概述
[0005] 本发明是基于这样的发现，即，特异性结合IL-I α的mAb可用于治疗寻常型痤疮 和各种精神病症（如焦虑症和自我形象不佳）。
[0006] 因此，本发明的特征在于一种减少人类受试者中的痤疮病变数目的方法、以及一 种治疗人类受试者中的精神病症（例如，焦虑症、抑郁症、或自我形象不佳）的方法。这些 方法可包括向受试者给予一种包含药学上可接受的载体和一定量的药剂的药物组合物的 步骤，该药剂选择性结合IL-I α以有效减少痤疮病变数目或改善受试者中的精神病症。该 药剂可以是一种抗-IL-Ia抗体，如单克隆抗体（例如，IgGl同种型的单克隆抗体）、包含 MABpl的互补决定区的单克隆抗体、或MABpl。
[0007] 本发明的另一方面的特征在于通过向人类受试者给予一种包含药学上可接受的 载体和一定量的抗-IL-I a Ab (或特异性地和/或选择性地结合IL-I a的其他药剂）的 药物组合物减轻受试者中的皮肤炎症的方法，该抗-IL-I a Ab或其他药剂以至少大约10% (例如，至少 8%、9%、10%、15%、17%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、或 100%)的量有效减轻皮肤炎症的症状（例如，发红、肿胀、白细胞浸润、病变发展、或病变数 目），正如通过任何标准皮肤试验所测量的。该抗-IL-Ia Ab可以是一种mAb，如一种IgGl。 该抗-IL-Ia Ab可以是命名为MABpl的mAb或者一种包含MABpl的一个或多个互补决定区 (CDR)的mAb。可通过注射、皮下、静脉内、肌肉内、或皮内向受试者给予该药物组合物。在 该方法中，该剂量可以是至少0. 25(例如，至少0. 2、0. 5、0. 75、1、2、3、4、或5)mg/ml。
[0008] 在其他方面，本发明包括一种选择性地结合IL-I α的药剂用于治疗受试者中的 痤疮和/或精神病症的用途、以及一种用于治疗受试者中的痤疮和/或精神病症的药物组 合物，该组合物包括一种选择性地结合IL-Ια的药剂。在前述内容中，该药剂可以是一种 抗-IL-Ia抗体，如单克隆抗体（例如，IgGl同种型的单克隆抗体）、或包含MBpl的⑶R 的单克隆抗体、或MABpl。
[0009] 除非另有定义，在此所使用的所有技术术语均与本发明所属领域的普通技术人员 通常理解的具有相同的含义。生物学术语的通常理解的定义可发现于里格（Rieger)等 人，《经典分子遗传学词汇表》（Glossary of Genetics:Classical and Molecular)，第 5 版，施普林格出版公司（Springer-Verlag):纽约，1991 ;和卢因（Lewin)，《基因 V》（Genes V)，牛津大学出版社（Oxford University Press):纽约，1994。医学术语的通常理解的定 义可发现于《斯特德曼医学词典》（Stedman's Medical Dictionary)，第27版，利平科特 (Lippincott)，威廉斯?威尔金斯出版公司（Williams and Wilkins)，2000〇
[0010] 如在此使用的，一种"抗体"或"Ab"为一种免疫球蛋白（Ig)、相同的或异源的Ig 的一种溶液、或Ig的一种混合物。一种"Ab"还可以是指Ig的片段和工程化形式，如Fab、 Fab'、和F(ab'）2片段；以及scFv、异源偶联Ab、和采用Ig衍生的CDR以赋予抗原特异性的 类似的人工分子。一种"单克隆抗体"或"MAb"是由一个克隆B细胞系表达的一种Ab或仅 含有能够与一种特定抗原的特定表位发生免疫反应的抗原结合位点的一个种类的Ab分子 群。一种"多克隆Ab"为异源Ab的一种混合物。典型地，一种多克隆Ab将包括结合特定抗 原的大量不同的Ab分子，其中这些不同Ab的至少一些与该抗原的不同表位发生免疫反应。 如在此使用的，一种多克隆Ab可以是两种或多种mAb的混合物。
[0011] -种Ab的"抗原结合部分"被包含在Ab的Fab部分的可变区内并且是赋予对Ab 的抗原特异性的Ab的部分（即典型地由Ab的重链和轻链的CDR形成的三维口袋）。一种 "Fab部分"或"Fab区"是木瓜蛋白酶消化的Ig的蛋白水解片段，该片段包含那个Ig的抗 原结合部分。"非Fab部分"是不在该Fab部分内的Ab的那个部分，例如，"Fc部分"或"Fc 区"。Ab的"恒定区"是在可变区外的Ab的那个部分。通常包括在该恒定区之内的是一种 Ab的"效应子部分"，该效应子部分是负责结合促进免疫应答的其他免疫系统组分的Ab部 分。因此，例如在一种Ab上结合补体组分或Fc受体（未经由其抗原结合部分）的位点为 该Ab的效应子部分。
[0012] 当提及一种蛋白分子例如一种Ab时，"纯化的"指从天然伴随这类分子的组分中 分离。典型地，当一种Ab或蛋白按重量计至少约10% (例如，9%、10%、20%、30%、40%、 50%、60%、70%、80%、90%、95%、98%、99%、99.9%和100%)从其天然关联的非六13蛋 白或其他天然存在的有机分子释放时，它是纯化的。可以通过任何适当的方法，例如柱色谱 法、聚丙烯酰胺凝胶电泳或HPLC分析来测量纯度。一种化学合成的蛋白或在一种细胞类型 (不是该蛋白天然存在的细胞类型）中产生的其他重组蛋白是"纯化的"。
[0013] "结合（bind) "、"结合（binds) "或"与……反应"是指一个分子识别并且粘附一个 样品中的特定的第二分子，但是基本上不识别或粘附该样品中的其他分子。通常，"特异性 结合"另一个分子的Ab具有对于该另一分子而言大于约10 5、106、107、108、109、10 1(1、1011、或 1〇12升/摩尔的K d。"选择性地结合"一种第一分子的Ab在一个第一表位处特异性地结合该 第一分子，但是不特异性地结合不具有该第一表位的其他分子。例如，选择性地结合IL-I α 的Ab特异性地结合IL-I α上的一个表位，但是不特异性地结合IL-I β (不具有该表位）。
[0014] "治疗有效量"是能够在治疗的动物或人体内产生医学上希望的效果（例如，减轻 或预防疾病或疾病的症状）的量。
[0015] 虽然类似或等同于在此所述的那些的方法和材料可用于本发明的实践或测试，但 以下描述了适合的方法和材料。在此提及的所有申请和出版物通过引用以其全文结合在 此。在发生冲突的情况下，以包括定义的本说明书为准。另外，以下所讨论的具体实施例仅 仅是说明性的而不旨在是限制性的。 详细说明
[0016] 本发明涵盖用于减轻受试者中的皮肤炎症、包括改善皮肤病病理学的一种或多种 症状的组合物和方法。以下描述的优选实施例说明了这些组合物和方法的调适。虽然如此， 根据这些实施例的说明，基于以下提供的说明可以完成和/或实践本发明的其他方面。 一般方法
[0017] 在此描述了涉及常规免疫学和分子生物学技术的方法。免疫学方法（例如， 用于抗原Ab复合物的检测和定位的测定法、免疫沉淀法、免疫印迹法等）通常在本领 域是已知的，并且描述于方法学专著如《当代免疫学实验手册》（Current Protocols in Immunology)，科尔根（Coligan)等人编，约翰威利父子出版公司（John Wiley&Sons)， 纽约。分子生物学的技术详细描述于以下专著中，例如萨姆布鲁克（Sambrook)等人编 著的《分子克隆：实验室手册》，第2版，第1-3卷，冷泉港实验室出版社，冷泉港，纽约， 2001 (Molecular Cloning:A Laboratory Manual,2nd ed.，vol. 1-3，Sambrook et al.， ed.，Cold Spring Harbor Laboratory Press，Cold Spring Harbor，N.Y·，2001);以及奥苏 贝尔（Ausubel)等人编著的《当代分子生