1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗脑血管 ...的制作方法
【专利说明】1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的药物组合物用于治疗脑血管病变和中枢神经系统中的神经退行性疾病
[0001]本发明涉及医学和药学，并涉及胃肠外使用的药物组合物，包括1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐作为有效物，在浓度范围3-100mg/ml内用于治疗疗脑血管病变和中枢神经系统(CNS)的神经退行性疾病。
[0002]大脑的病理状态，如中风、慢性脑供血不足、后缺氧性脑病、和神经感染、退行性脑损伤导致认知功能障碍(记忆，学习能力，分析和决策)，和人类社会活动的减少。根据乌克兰卫生部的数据，急性脑血管意外(ACVA)后的6个月内，观察患者48%，瘫痪22%，失语18%，重度抑郁症32%，和24-53%的患者需要完全或部分外部援助。
[0003]在发达世界中现代临床医学的紧迫问题之一，包括在乌克兰，是脑血管疾病(TSVB)的问题。
[0004]在过去的几十年中，来自于CVD的死亡率，在我们国家的总死亡率的结构中排名第二。在乌克兰，作为脑血管疾病的一部分，缺血性中风占70% -85%，大脑出血20% -25% ;蛛网膜下腔出血5%。
[0005]缺血性中风的治疗的当前方法包括推荐血栓溶解和早期使用抗凝剂(肝素，速避凝和依诺肝素等)，抗血小板剂(乙酰乙酸，氯吡格雷，己酮可可碱等)。然而，在强化治疗过程中它们的充分利用并不总是可能的，因为后期诊断，治疗窗口期范围之外，禁忌症和副作用的发生。
[0006]甚至更大的困难出现在出血性卒中(HS)和创伤性脑损伤(TBI)的情况下，尤其是如果它是伴随颅内出血(包括脑)。这是最好与及时神经影像学确认准确的诊断和选择进一步治疗策略有关。类似的情况发生在严重的神经系统症状昏迷的患者之中。在这种情况下，如果没有磁共振或计算机断层扫描，阐明意识障碍和神经功能缺损-脑病，脑外伤，中风或其他体细胞病理的原因是非常困难的，。
[0007]独立的疾病分类学组引起的缺血缺氧性神经元损伤是神经感染，急性和慢性外源性和内源性中毒(感染性-中毒，酒精和其他类型脑病)。应当指出，这种典型的病理生理过程如缺氧是脑血管疾病的一个必不可少的部分，并且是脑损伤导致神经元不可逆变化的机制之一。
[0008]尽管所有上述发生该病理生化级联的各种病因之间没有显著的差异，允许在强化治疗方案中使用脑保护药物。
[0009]迄今还没有已验证能够成功用作未分化疗法的一部分的参考的医药产品(神经保护剂)的功效，尤其是在急性脑缺血患者中。
[0010]主要的脑保护的新的和有前途的方向是去开发能够通过部分阻断NMDA-受体来预防兴奋性中毒增加的药物。NMDA-受体拮抗剂通过拮抗剂-依赖的钙通道降低C a2+离子穿过流入细胞。有必要考虑所述受体在体内的完全失活导致延长CNS中的细胞凋亡，增强神经变性的进程并阻断细胞的能力以在缺血条件下继续存活。NMDA-受体降低的活性可以预防神经细胞的坏死和与细胞凋亡相关的兴奋性中毒。考虑到NMDA-受体的生理活性对于神经组织的正常功能是必须的，临床成功只能以选择性地减少其过度活化的NMDA-受体拮抗剂来实现。在指定的作用机制的药物之间，一些金刚烷衍生物引起注意，包括美金刚-用于治疗血管性痴呆，阿尔茨海默氏病和发性硬化的药剂。这种药物是一种非竞争性NMDA-受体拮抗剂，能使它脑保护，神经保护和抗帕金森病作用。
[0011]包含浓度范围在3-100mg/ml内的活性物质1_金刚烷乙氧基_3_吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐的胃肠外使用的药物组合物的发展的基础是，这种药物具有合适的快速阻断/解锁NMDA-受体的特性。后者可以说明对缺血性脑保护作用的存在并使得它是有前途的(相对于非竞争性NMDA-受体拮抗剂)和更安全的神经保护剂。
[0012]所要求保护的发明的目的是制备胃肠外使用的药物组合物，包括浓度范围在3-100mg/ml内的活性物质1_金刚烷乙氧基_3_吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，以增加脑血管病变和各种成因的神经退行性疾病的药物疗法，即用于治疗缺血性和出血性CVA未分化疗法的治疗和在所有中风期间后亚型验证，短暂性脑缺血发作的治疗，开放或封闭的头部损伤和其后果，各种成因的脑病(酒精，感染性中毒等)，各种成因的缺氧状态，复苏后疾病(急救程序后状态)，血栓溶解后缺血性脑损伤的治疗和预防，支架，球囊血管成形术，颈内动脉和椎动脉系统中的动脉瘤切除和旋切术，糖尿病性血管病及其并发症。
[0013]实施例1.
[0014]在大鼠中的研宄发现，使用该胃肠外使用的药物组合物，以剂量3、30、50和100mg/kg静脉注射包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，刺激了由缺血性和出血性类型的ACVA模型下的颈内动脉系统的脑血流量。
[0015]该肠胃外使用的药物组合物的改善脑供血的能力说明，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，其在用于治疗由缺血性和出血性类型和在中风的所有期间的亚型验证之后的未分化ACVA，以及用于治疗短暂性脑缺血发作、开放或封闭的颅脑损伤及其后果中的合理使用。
[0016]实施例2.以肠胃外使用的药物组合物对缺血性ACVA类型的大鼠的实验治疗，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，以每天3mg/kg的剂量在缺血96小时，促进了酸碱平衡的紊乱指数的正常化，氧化应激和缺血性脑的能量代谢。该胃肠外使用的药物组合物对缺血性神经元的代谢平衡的变化进行校正的能力，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，证明它可用于各种成因的(酒精，感染性-中毒等)，各种病因缺氧状态，复苏后疾病(急救程序后状态)，糖尿病性血管病及其并发症。
[0017]实施例3.以肠胃外使用的药物组合物对缺血性ACVA的大鼠的实验治疗，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，以每天10mg/kg的剂量在缺血96小时，促进了促进神经元退化的标记活性的减少(神经特异性烯醇酶)，指示具有所研宄组合物对缺血性脑中的破坏性变化的削弱，适合神经元的结构的完整性和随之减少的缺血焦点和半影区。这证明了用于肠胃外使用的药物组合物，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，用于治疗和预防血栓溶解后缺血性脑损伤，支架，球囊血管成形术，颈内动脉和椎动脉系统中的动脉瘤切除和旋切术的治疗和预防。
[0018]实施例4.在以肠胃外使用的药物组合物对天冬氨酸激活电流和调制的药理特性研宄中，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，在单独的15天大的白色维斯塔尔WAG\GSTO大鼠海马锥体神经元中，经研宄发现，组合物表现出对海马锥体神经元的NMDA-受体离子载体复合物催化剂具有非常快速阻断/解除阻塞的特性。这证明了肠胃外使用的药物组合物用于治疗用于治疗缺血性和出血性CVA未分化疗法的治疗和在所有中风期间后亚型验证，短暂性脑缺血发作的治疗，开放或封闭的头部损伤和其后果，各种成因的脑病(酒精，感染性中毒等)，各种成因的缺氧状态，复苏后疾病(急救程序后状态)，糖尿病性血管病及其并发症的适当性，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐。
[0019]实施例5.以肠胃外使用的药物组合物对缺血性ACVA的大鼠的实验治疗，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，以每天20mg/kg的剂量在缺血96小时，促进血管内皮功能障碍和亚硝基化应激表现的下降。这提供了其用于治疗和预防血栓溶解后缺血性脑损伤，支架，球囊血管成形术，颈内动脉和椎动脉系统中的动脉瘤切除和旋切术的治疗和预防的基础。
[0020]因此，该研宄的结果说明，肠胃外使用的活性物质和药物组合物，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，在浓度范围3-100mg/ml范围内，表现出对不同模型的脑血管病变的治疗特性。这对使用它们在临床实践中用于治疗治疗缺血性和出血性CVA未分化疗法的治疗和在所有中风期间后亚型验证，短暂性脑缺血发作的治疗，开放或封闭的头部损伤和其后果，各种成因的脑病(酒精，感染性中毒等)，各种成因的缺氧状态，复苏后疾病(急救程序后状态)，血栓溶解后缺血性脑损伤的治疗和预防，支架，球囊血管成形术，颈内动脉和椎动脉系统中的动脉瘤切除和旋切术，糖尿病性血管病及其并发症给出了理由。
【主权项】
1.一种药物组合物，包含1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐在肠胃外使用用于治疗脑血管病变和中枢神经系统(CNS)的神经退行性疾病。
2.根据权利要求1的药物组合物，其特征在于，它包含1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，在3-100mg/ml的浓度范围内。
3.一种如权利要求1和2所述的药物组合物的使用，用于缺血性和出血性CVA未分化疗法的治疗和在所有中风期间后亚型验证，短暂性脑缺血发作的治疗，开放或封闭的头部损伤和其后果，各种成因的脑病(酒精，感染性中毒等)，各种成因的缺氧状态，复苏后疾病(急救程序后状态)，血栓溶解后缺血性脑损伤的治疗和预防，支架，球囊血管成形术，颈内动脉和椎动脉系统中的动脉瘤切除和旋切术，糖尿病性血管病及其并发症。
【专利摘要】一种肠胃外使用的药物组合物，包括活性物质1-金刚烷乙氧基-3-吗啉基-2-丙醇或其药学上可接受的盐，在3-100mg/ml的浓度范围内用于治疗脑血管病变。
【IPC分类】A61K31-5375, A61P9-10, A61P25-28, A61K9-08
【公开号】CN104703586
【申请号】CN201380051985
【发明人】格列布·弗拉基米罗维奇·左格瑞
【申请人】格列布·弗拉基米罗维奇·左格瑞
【公开日】2015年6月10日
【申请日】2013年9月17日
【公告号】US20150258098, WO2014055055A1