注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属医药技术领域，涉及一种可用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出 血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血，后者常见于癌肿、白血病、妇产科意 外、严重肝病出血等的冻干粉针剂药物组合物，特别是涉及一种包含氨甲苯酸的冻干粉针 剂药物组合物。本发明的冻干粉针剂药物组合物具有期望的良好性质。
【背景技术】
[0002] 氨甲苯酸（AminomethylbenzoicAcid)，为对氨甲基苯甲酸一水合物，又名抗血纤 溶芳酸、对羧基苄胺、4-(氨基甲基）苯甲酸、4-氨甲基苯甲酸、对氨甲基苯甲酸；4-(Amino metmyl)benzoicacid、4_(Aminomethyl)benzoicacid，CAS号 56-91-7。适用于月市、月干、膜、 前列腺、甲状腺、肾上腺等手术时的异常出血，妇产科和产后出血及肺结核咯血、痰中带血、 血尿，前列腺肥大出血、上消化道出血等。氨甲苯酸的分子式为C8H9N02 ?H20,分子量为 169. 18,其化学结构式为：
【主权项】
1. 一种冻干粉针剂，其中包含氨甲苯酸和冻干赋形剂。
2. 根据权利要求1的冻干粉针剂，其特征在于： 所述冻干赋形剂选自蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸； 其中氨甲苯酸与冻干赋形剂的重量比为100 :50~500 ; 其中氨甲苯酸与冻干赋形剂的重量比为100 :50~250 ; 其中氨甲苯酸与冻干赋形剂的重量比为100 :50~200 ; 其中氨甲苯酸与冻干赋形剂的重量比为100 :50~150。
3. 根据权利要求1的冻干粉针剂，其特征在于： 其中还包含酸碱调节剂； 其中所述的酸碱调节剂选自氢氧化钠、氢氧化钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢 钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合； 所述的酸碱调节剂是盐酸溶液或者氢氧化钠溶液，例如IM盐酸溶液或者IM氢氧化钠 溶液；和/或 所述酸碱调节剂的用量是，使该冻干粉针剂用注射用水溶解成含氨甲苯酸以氨甲苯酸 计浓度为lOmg/ml的溶液时，该溶液的pH值在3. 0~5. 0范围内的量，例如该溶液的pH值 在3. 5~4. 5范围内的量。
4. 根据权利要求1的冻干粉针剂，其特征在于： 其中还包含右旋糖酐； 其中所述右旋糖酐选自右旋糖酐-20、右旋糖酐-40、右旋糖酐-70 ; 其中氨甲苯酸与右旋糖酐的重量比为100 :1~25 ; 其中氨甲苯酸与右旋糖酐的重量比为200 :2~20 ;和/或 其中氨甲苯酸与右旋糖酐的重量比为200 :2~10。
5. 根据权利要求1的冻干粉针剂，其基本上是按包括如下的步骤制备的： (a) 称取处方量的氨甲苯酸和冻干赋形剂以及任选的右旋糖酐，加入适量注射用水，使 溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 根据药液pH值的偏离情况用酸碱调节剂调节至pH3. 0~5. 0,优选pH3. 5~4. 5 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (d) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
6. 根据权利要求5的冻干粉针剂，其特征在于： 其中步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70~90% ; 其中步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0.02 %~0.5 % (w/v)，优选0.02 %~ 0. 2% ； 步骤（b)中"补加注射用水至其处方量"中的所述"处方量"的注射用水是氨甲苯酸重 量的10-100倍，例如20-75倍，例如约30-60倍；和/或 步骤（b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。
7. 根据权利要求5的冻干粉针剂，其特征在于： 步骤（c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为2~20% (w/v)，优选2~15% (w/ V)，再更优选2~10 % ;和/或 步骤（d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低 于5 %，更优选低于3 %。
8. 制备权利要求1-7任一项的冻干粉针剂的方法，其基本上包括以下步骤： (a) 称取处方量的氨甲苯酸和冻干赋形剂以及任选的右旋糖酐，加入适量注射用水，使 溶解，再加入活性炭，搅拌，过滤脱炭； (b) 补加注射用水至其处方量，搅拌均匀，测定溶液pH值和任选的测定活性成分含量， 根据药液pH值的偏离情况用酸碱调节剂调节至pH3. 0~5. 0,优选pH3. 5~4. 5 ; (c) 将药液除菌过滤，灌装于西林瓶中； (d) 冷冻干燥除去水分，压塞，即得。
9. 根据权利要求8的方法，其特征在于： 步骤（a)所述适量注射用水是注射用水处方量的约70~90% ; 步骤（a)所述活性炭用量是溶液重量的0. 02%~0. 5% (w/v)，优选0. 02%~0. 2% ; 步骤（b)中"补加注射用水至其处方量"中的所述"处方量"的注射用水是氨甲苯酸重 量的10-100倍，例如20-75倍，例如约30-60倍；和/或 步骤（b)中所述酸碱调节剂是选自下列的酸碱调节剂的水溶液：氢氧化钠、氢氧化钾、 磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、盐酸、磷酸、硝酸、硫酸、或其组合。
10. 根据权利要求8的方法，其特征在于： 步骤（c)所得经过滤的滤液，其中固形物含量是为2~20% (w/v)，优选2~15% (w/ v)，再更优选2~10 % ;和/或 步骤（d)中除去水分后所得冷冻干燥物料中水分含量低于10%，优选低于8%，优选低 于5 %，更优选低于3 %。
【专利摘要】本发明涉及注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂药物组合物。具体地说，一方面，本发明涉及一种冻干粉针剂药物组合物，其中包含氨甲苯酸、冻干赋形剂例如甘露醇、和任选的酸碱调节剂。所述冻干赋形剂选自蔗糖、葡萄糖、甘露醇、乳糖、山梨醇、甘氨酸，氨甲苯酸与冻干赋形剂的重量比为100：50～500。另一方面，本发明还涉及制备所述氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂药物组合物的方法，该方法使用常规的冷冻干燥粉针剂制备方法进行。本发明注射用氨甲苯酸冷冻干燥粉针剂可用于因原发性纤维蛋白溶解过度所引起的出血，包括急性和慢性、局限性或全身性的高纤溶出血，后者常见于癌肿、白血病、妇产科意外、严重肝病出血等，并且具有令人期待的良好性质。
【IPC分类】A61K31-195, A61K9-19, A61P7-04
【公开号】CN104721153
【申请号】CN201510150322
【发明人】李英红, 姜长通, 赵文涛, 卢家振, 李锐
【申请人】山东北大高科华泰制药有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年3月31日