塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种含有难溶性药物的配制品、微丸胶囊及其制备方法，特别涉及一 种塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 塞来昔布，化学名为4-[5-(4-甲基苯基）-3-三氟甲基-IH-吡唑-1-基]苯磺 酰胺，其分子式为C17H14F3N3O2S，分子量为381. 38,为白色至类白色结晶性粉末，在水中几乎 不溶，属于难溶性药物。塞来昔布为首个选择性C0X-2抑制剂类非留体类抗炎药，由美国 Searle公司研制，1998年12月首先在美国获准上市，适应症为缓解骨关节炎和类风湿关节 炎的症状和体征，其临床疗效确切，应用广泛。
[0003] 塞来昔布是一种新一代的NSAIDs，具有独特的作用机制即特异性地抑制C0X-2。 炎症刺激可诱导C0X-2生成，因而导致炎性PG类物质（尤其是前列腺素E2)的合成和聚积， 引起炎症、水肿和疼痛。塞来昔布可通过抑制C0X-2阻止PG类物质的产生，达到抗炎、镇痛 退热作用。体外及体内试验表明塞来昔布与基础表达的C0X-1的亲和力极微，治疗剂量的 塞来昔布不影响由C0X-1激活的PG类物质的合成，因此不干扰组织（尤其是胃、肠、血小板 和肾等组织）中与C0X-1相关的正常生理过程。
[0004] 由于晶体结构的原因，使得塞来昔布的理化性质表现为极差的制剂制备性能。这 种特性表现为：第一，在水中几乎不溶，如果直接将未经粉碎的药物填充胶囊，将导致药物 口服吸收很慢，影响生物利用度；第二，质地轻，堆密度低，容易凝聚成块，导致采用微粉化 工艺提高溶解度和生物利用度的方法变得非常困难，当其与辅料混合时，也容易聚结成块， 与辅料分离，不但导致制剂药物含量均匀度不合格，而且影响吸收。
[0005] 可见，现有技术中塞来昔布制剂的制备方法中仍然存在制备工艺复杂、制剂容易 凝聚成块、溶解性低、溶出度低、生物利用度低等缺陷，进一步研发解决上述问题是十分必 要的。
【发明内容】
[0006] 针对现有技术中的不足，本发明提供了一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法及使 用该方法制备得到的塞来昔布溶剂分散体，还提供了一种使用该塞来昔布溶剂分散体的微 丸胶囊制备方法及使用该方法制备得到的微丸胶囊。塞来昔布溶剂分散体的制备方法步骤 简单，既能解决塞来昔布原料在使用中由于静电作用强导致的易凝聚成块的问题，又能明 显改善塞来昔布原料和分散基质混合不均匀的问题；还可用水替代有机溶剂，安全稳定。上 述制备方法获得的塞来昔布溶剂分散体中塞来昔布原料和分散基质混合均匀、经过研磨后 塞来昔布原料的粒度分布均匀、且稳定可控。使用该塞来昔布溶剂分散体的微丸胶囊的制 备方法同样具有上述优点，而且其通过流化床将塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层， 在制备微丸上药的过程中能同时达到除去溶剂分散体中的水或乙醇溶液的目的，还可以有 效避免粒子再次反弹变大。根据上述制备方法获得的微丸胶囊溶解度高、溶出速率快。
[0007] -种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，包括以下步骤：将质量比为1:1-5的塞来 昔布原料与分散助悬剂加入水或1~90体积％的乙醇溶液中共同研磨至塞来昔布原料粒 径D9tl不大于100ym，即得塞来昔布溶剂分散体，其中：每Ig所述塞来昔布原料需要所述水 10-500ml或所述乙醇溶液10-500ml;所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、甲基纤 维素（MC)、羧甲基纤维素钠（CMC-Na)、羟丙基纤维素（HPC)、羟丙基甲基纤维素（HPMC)JS 乙基纤维素0EC)中的一种或几种。其中聚乙烯吡咯烷酮具体可以是PVPK30;羟丙基甲 基纤维素具体可以是陶氏化学公司型号VL、V、E3LV、E5LV、E6LV、E50LV中的任一种。
[0008] 一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述塞来昔布原料与分散助悬剂的重 量比为1:2-4。
[0009] 一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述乙醇溶液的浓度为50-90体 积％。
[0010] 一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中每Ig所述塞来昔布原料需要所述水 10-50ml或所述50-90体积％乙醇溶液10-50ml。
[0011] 一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中每Ig所述塞来昔布原料需要所述水 10-20ml或所述50-90体积％乙醇溶液10-20ml。
[0012] 一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮 (PVPK30)、羧甲基纤维素钠（CMC-Na)或羟丙基甲基纤维素（HPMC)中的一种或几种。
[0013] -种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述研磨的方式为篮式研磨法。
[0014] -种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其中所述研磨为研磨至塞来昔布原料粒径 D90为 30-90ym。
[0015] 本发明还提供了一种由上述制备方法得到的塞来昔布溶剂分散体。
[0016] 本发明进一步提供了一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，包括以下步骤：使用流 化床将上述塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层并干燥除去塞来昔布溶剂分散体中的 水或乙醇溶液，即得微丸，对所得微丸进行目数筛选，充填于硬胶囊中，其中所述塞来昔布 溶剂分散体中塞来昔布原料与分散助悬剂的总重量与空白丸芯的重量比为1-10:10,优选 为 4-10:10。
[0017] -种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述流化床上药的方式具体是：将空白 丸芯置于流化床中，预热，调节雾化压力为1. 〇~2.OPa、流化压力为0? 5~2.OPa、物料温 度35~60°C以及恒流泵转速6~16rad/min，喷上塞来昔布溶剂分散体。优选地，所述的 雾化压力为I. 5Pa、流化压力为I.OPa、物料温度为36°C，流速为8rad/min。
[0018] -种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述干燥为干燥至微丸含水量3. 0质 量％以下。
[0019] 一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述目数筛选为筛选20-60目的微丸。
[0020] 一种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其中所述空白丸芯优选16~80目的空白蔗 糖丸芯、空白淀粉丸芯或空白微晶纤维素丸芯。
[0021] 一种通过上述微丸胶囊的制备方法获得的塞来昔布微丸胶囊。
[0022] 与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
[0023] 1、本发明塞来昔布溶剂分散体的制备方法具有以下有益效果：（1)步骤简单，解 决了塞来昔布原料在使用中由于静电作用强导致的易凝聚成块的问题；(2)能明显改善塞 来昔布原料和分散基质混合不均匀的问题，通过该方法制备的溶剂分散体中塞来昔布原料 含量均匀，利于生产上混合均匀，其经过流化床上药干燥后的含量均匀度< 2.0%，经过研 磨后塞来昔布原料的粒度分布均匀且稳定可控；(3)可用水替代有机溶剂，安全可靠。
[0024] 2、本发明塞来昔布微丸胶囊的制备方法除了以上有益效果之外，还具有以下优 点：（1)通过流化床将塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层，在制备微丸上药的过程中 能同时达到除去溶剂分散体中的水或乙醇溶液的目的；(2)可以有效避免粒子再次反弹变 大，而如果采用微粉化的生产工艺，存在一个干燥和后期的制备过程，会造成已经微粉化的 粉末粒子重新变大，且干燥后静电仍然存在，不利于后期胶囊填充生产。
[0025] 3、上述制备方法获得的塞来昔布溶剂分散体中塞来昔布原料和分散基质混合均 匀、经过研磨后塞来昔布原料的粒度分布均匀且稳定可控。上述制备方法获得的塞来昔布 微丸胶囊溶解度高，在磷酸缓冲液中塞来昔布的溶解度最高可达203. 58yg/mL以上；溶出 度好；生物利用度高。
【附图说明】
[0026] 图1是本发明试验实施例2中测定的粒径分布图；
[0027] 图2是本发明实施例1-3和对照品胶囊分别在5、10、15、30、45、60分钟时间点的 溶出量曲线图；
[0028] 图3是本发明实施例4-6和对照品胶囊分别在5、10、15、30、45、60分钟时间点的 溶出量曲线图。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合附图，对本发明的【具体实施方式】进行详细描述，但应当理解本发明的保 护范围并不受【具体实施方式】的限制。
[0030] 本发明中D9tl是采用欧美克公司、型号为LS-C(III)的激光粒度分析仪按干法测定 的。
[0031] 实施例1塞来昔布微丸胶囊的制备（一）
[0032]
【主权项】
1. 一种塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将质量比为 1:1-5的塞来昔布原料与分散助悬剂加入水或1~90体积％的乙醇溶液中共同研磨至塞来 昔布原料粒径D 9tl不大于100 y m，即得塞来昔布溶剂分散体，其中：每Ig所述塞来昔布原料 需要所述水10_500ml或所述乙醇溶液10-500ml ;所述分散助悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、甲 基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素中的一种或 几种。
2. 根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述塞来昔 布原料与分散助悬剂的重量比为1:2-4。
3. 根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，每Ig所述塞 来昔布原料需要所述水10-50ml或所述50-90体积％乙醇溶液10-50ml。
4. 根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述分散助 悬剂选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素中的一种或几种。
5. 根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述研磨的 方式为篮式研磨法。
6. 根据权利要求1所述的塞来昔布溶剂分散体的制备方法，其特征在于，所述研磨为 研磨至塞来昔布原料粒径D9tl为30-90 ym。
7. -种根据权利要求1-6之一所述的制备方法制备的塞来昔布溶剂分散体。
8. -种塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：使用流化床将权 利要求7所述塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层并干燥除去塞来昔布溶剂分散体中 的水或乙醇溶液，即得微丸，对所得微丸进行目数筛选，充填于硬胶囊中，其中所述塞来昔 布溶剂分散体中塞来昔布原料与分散助悬剂的总重量与空白丸芯的重量比为1-10:10。
9. 根据权利要求8所述的塞来昔布微丸胶囊的制备方法，其特征在于，所述目数筛选 为筛选20-60目的微丸。
10. -种根据权利要求8或9所述的制备方法制备的塞来昔布微丸胶囊。
【专利摘要】本发明涉及一种塞来昔布溶剂分散体、微丸胶囊及其制备方法。本发明塞来昔布溶剂分散体的制备方法包括以下步骤：将塞来昔布原料与分散助悬剂加入水或乙醇溶液中共同研磨。该制备方法步骤简单，既能解决塞来昔布原料在使用中由于静电作用强导致的易凝聚成块的问题，又能明显改善塞来昔布原料和分散基质混合不均匀的问题。本发明塞来昔布微丸胶囊的制备方法通过流化床将塞来昔布溶剂分散体喷到空白丸芯外层，在制备微丸上药的过程中能同时达到除去溶剂分散体中的水或乙醇溶液的目的，还可以有效避免粒子再次反弹变大。本发明所得塞来昔布溶剂分散体混合均匀。本发明所得塞来昔布微丸胶囊溶解度高、溶出速率快。
【IPC分类】A61P29-00, A61K31-635, A61K9-48, A61K9-14, A61K9-16
【公开号】CN104721146
【申请号】CN201510155827
【发明人】宋力, 余国新, 张晏, 王华香
【申请人】海南海力制药有限公司
【公开日】2015年6月24日
【申请日】2015年4月3日