随后的试验中用模型材料直接运行。所述模型材料可以是在培养容器/器皿 中的细胞，优选地人细胞。优选地，输送气溶胶流被基本保持在相同的速率，其中所述流动 是由转子流量计或质量流量调节器控制的。优选地和有利地，少量的药物被使用，在毫克范 围内，例如〇. 1到3毫克。
[0060] 通过以下这些惯例，在用最优化的量的昂贵的材料的操作中所述系统的总的优点 是不同的候选药物之间的进一步增强且迅速的、可靠的辨别可在早期临床前的阶段优选地 执行。通过该方法是可利用的的相互作用研宄不仅包括候选药物的吸收研宄，而且也同样 是可行的，用于研宄许多生理学的作用，包括施加在肺组织或经由肺组织施加的药物活性， 例如新陈代谢，包括治疗作用的发作的药理学的和毒理学的反应，以及生物利用率和药物 动力学方面。本发明的系统和使用该系统的方法将降低和简单化药物研发的发现和临床前 阶段并且从而当正试图找到新的用于市场准入的全新的产品时对降低遭受增加的负担的 工业成本是相当有益的。所述系统和方法在诊断应用中同样是有用的，其中所述的方法可 应用于确定肺部的沉积和确定对试剂的气道敏感性。同样的优点对于与较低剂量和试验准 确性有关的诊断应用将是显然的。为早前公开的方法、暴露帽和系统的形式的本发明还用 来适合于药物形成物与市场上可买到的作为气溶胶发生器的吸入器或喷雾器的生物学批 准。在这样的应用中，本发明允许根据粒子溶解和药物动力学特征的雾化的药物形成物生 物学特性的方便的和可靠的估计，以及可利用的服用的适用性以充分地执行所选择的药物 形成物的受控的肺部服用。
【主权项】
I. 一种获得模型材料到气溶胶的受控的暴露的方法，包括以下步骤：
1. 提供包括所述模型材料的容器； ii. 将暴露帽插入到所述容器中以便在所述暴露期间获得基本上密封的环境； iii. 将受控的气溶胶流引入到所述暴露帽的上部部分并通过围绕所述暴露帽的中心 轴的旋转流动将所述气溶胶朝向所述模型材料的表面输送； iv. 容许气溶胶接触所述模型材料，同时保护所述模型材料容器使之免受气溶胶接触 的影响；以及 V.在轴向地向上定向的单独的流动中将剩余的气溶胶从所述模型材料表面输送走。
2. 根据权利要求1所述的方法，包括将剩余的气溶胶从所述暴露帽的下部部分中的单 个出口以与所述模型材料容器的中心轴一致的单个流动输送。
3. 根据权利要求1或2所述的方法，包括收集剩余的气溶胶在暴露过滤器中。
4. 根据权利要求1或2所述的方法，包括检测引入到所述暴露帽中的气溶胶的浓度。
5. 根据权利要求3和4所述的方法，包括从检测到的气溶胶浓度、过滤器沉积的气溶胶 和计算的气溶胶沉积因素来估计所述暴露的沉积的剂量。
6. 根据权利要求1所述的方法，包括通过灌注流体接触类似于气道-血屏障的模型材 料。
7. 根据权利要求6所述的方法，其中所述气溶胶包括试验物质，包括确定从所述模型 材料容器冲洗的剩余的试验物质和在所述灌注流体中累积的试验物质的质量平衡，从而确 定所述暴露的最初沉积的剂量。
8. 根据权利要求1到7中的任一项所述的方法，包括容许所述气溶胶沿着所述模型材 料的表面以基本上恒定的流动剪切速率接触所述模型材料。
9. 根据权利要求1到8中的任一项所述的方法，其中所述气溶胶的流量从所述暴露帽 的上部部分朝向所述模型材料的表面减小，优选地通过容许在所述上部部分中围绕中心轴 的旋转流动变换为朝向所述模型材料的表面的轴向向下流动。
10. -种暴露帽装置，用于随着暴露帽插入到模型材料容器中来建立模型材料到气溶 胶的受控的暴露，所述暴露帽具有： 上部部分，适于接收气溶胶的进口流；以及 下部部分，适于对准到所述模型材料，以随着它的模型材料的暴露收集气溶胶流并且 保护所述模型材料容器使之免受所述气溶胶的影响，其中大体上筒状的暴露帽包括： (a) 进口管道，用于接收在所述上部部分中的气溶胶，其中所述进口管道设置有切向定 位的进口孔，用于产生围绕中心轴的从上部部分到下部部分的旋转流动；以及 (b) 单个出口管道，用于将来自于所述模型材料的剩余气溶胶从下部部分输送到上部 部分中的出口。 II. 根据权利要求10或11中的任一项所述的装置，其中所述出口管道基本上沿着在所 述上部部分和下部部分之间纵向延伸的中心轴定位。
12. 根据权利要求10或11中的任一项所述的装置，包括容许一环形管的内部的、中心 主体，用于将接收到的气溶胶输送到所述下部部分，其中所述内部主体具有容许在下部部 分中的环形缝隙的延伸部，用于沿着模型材料表面将气溶胶从环形管输送到出口管道。
13. 根据权利要求12所述的装置，其中所述出口管道的出口孔具有小于所述环形管直 径的宽度的直径。
14. 根据权利要求12或13所述的装置，其中内部主体的下部部分包括从所述内部主体 的周边下端延伸到所述内部管的出口孔的漏斗状的空腔，从而限定一空腔高度。
15. 根据权利要求14所述的装置，其中所述空腔高度和狭缝高度被适配因此所述气溶 胶沿着所述模型材料的表面以基本上恒定的流动剪切速率输送。
16. 根据权利要求10到15中的任一项所述的装置，其中所述环形管的横截面面积小于 所述模型材料的表面的3/4。
17. 根据权利要求10到16中的任一项所述的装置，是基本上筒状的并且适于附连到包 括模型材料的容器以便在气溶胶暴露期间获得基本上密封的环境。
18. 根据权利要求11到17中的任一项所述的装置，其中所述内部的中心主体具有朝向 内壁的漏斗状的延伸部并且容许所述环形管具有基本上大于所述环形缝隙的面积。
19. 一种适合于建立类似于呼吸道中的气道-血-屏障的模型材料到气溶胶的受控的 暴露的系统，该系统包括气溶胶输送布置件，用于将所述气溶胶从气溶胶产生源输送到暴 露单元，其中： (i) 所述暴露单元包括： (a) 根据权利要求10-18中的任一项所述的暴露帽装置； (b) 包括在可渗透薄膜上的模型材料的容器； (c) 灌注托盘（111)，用于建立流体进口和所述容器的可渗透薄膜的下侧之间的均匀 的灌注流体接触；以及 (d) 灌注流体出口，适于抵消出口处的液滴形成，以及 (ii) 所述气溶胶输送布置件包括暴露流动管线（101)，包括一个或多个支流，该一个 或多个支流被连接到暴露帽的一个或多个进口管道，以将所述气溶胶从所述暴露管线输送 穿过所述暴露帽的气溶胶进口并且到位于暴露分支的下游的端部过滤器上。
20. 根据权利要求19所述的系统，其中所述灌注托盘（111)被连接到用于控制对所述 薄膜施加灌注流体压力的控制装置。
21. 根据权利要求20所述的系统，其中所述控制装置监视并调节在连接到所述进口的 灌注流体容器中的灌注流体的水平。
22. 根据权利要求20或21中的任一项所述的系统，其中所述灌注托盘的横截面基本上 是圆形的，以及其中所述进口和出口位于在至少两个平行的脊之间的托盘的周边区域中的 径向相对的位置。
【专利摘要】本发明涉及获得气溶胶到模型材料的受控的暴露的方法。本发明还提供了一暴露帽和用于研究或预计模型材料例如细胞和雾化试剂之间的相互作用的系统。气溶胶到模型材料的受控的暴露使得可以精确地计算气溶胶暴露的质量平衡。
【IPC分类】G01N33-15, A61B5-08, G01N33-497, B05B7-14
【公开号】CN104812301
【申请号】CN201380061347
【发明人】P.格尔德
【申请人】吸入科学瑞典股份公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年9月25日
【公告号】EP2900133A1, US20150192566, WO2014051504A1