使用伏拉塞替的组合治疗的制作方法
【专利说明】使用伏拉塞替的组合治疗
[0001] 本发明涉及伏拉塞替（Volasertib)或其盐或其水合物用于治疗罹患急性骨髓性 白血病（AML)的患者中的用途，包括将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞 集落刺激因子（GCSF)组合施用，或将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔 红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂组合施用。
[0002] 发明背景
[0003]急性骨髓性白血病（Acute myeloid leukemia, AML)，也称为急性髓细胞白血病 (acute myelogenous leukemia)，是一种血细胞的骨髓系癌症，其特征为骨髓中积累的异 常白血细胞的快速生长，并干扰正常血细胞的产生。作为一种急性白血病，AML进展迅速， 并且如果不治疗的话，在数周或数月内是典型致死性的。AML是成年人白血病（尤其是老 年人）的最普遍形式，并且在男性中比女性中稍微更加常见。在美国估计有30, 000例患病 量，而在欧洲有47, 000例。
[0004] AML的发病率随年龄而增加，其被诊断出时的中位年龄为67岁。2013年AML的 CAGR的全球发病率为1. 4%。老龄化的人口以及治疗相关的AML在癌症幸存者中增加的发 病率（目前占了所有AML病例中的10-20% )，被预计是AML发病率的推动因素。此外，在 AML的发病率中有地理性变化。在成人中，在北美、欧洲和大洋洲中发现了最高的比率，而成 年AML在亚洲和拉丁美洲中较少见。
[0005] AML占所有癌症死亡的约1. 2%。AML的五年生存率低，是由治疗失败和患者复发 所驱动的。〈65岁的患者中五年生存率是34. 4%，>65岁的患者则仅为5%。
[0006] 根据法国-美国-英国（FAB)分类系统，基于白血病进展所来自的细胞类型及其 成熟度将AML分为亚型（MO至M8)。WHO分类将遗传异常整合进入AML诊断的诊断算法。分 类是通过在光学显微镜下检查恶性细胞的外观以及通过细胞遗传学和分子遗传学来表征 潜在的染色体异常或遗传变化来进行的。亚型对预后的影响是响应于疗法和治疗决定的。
[0007] WHO亚型如下所示：
[0008] 急性骨髓性白血病和相关的赘生物
[0009] 鲁具有复发性遗传异常的急性骨髓性白血病
[0010] > 具有 t (8 ;21) (q22 ;q22) ;RUNX1-RUNX1T1 的 AML
[0011] > 具有 inv(16) (pl3. Iq22)或 t(16 ;16) (pl3. I ;q22) ;CBFB_MYH11 的 AML
[0012] > 具有 t(15 ;17) (q22 ;ql2) ;PML_RARA 的 APL
[0013] > 具有 t(9 ;11) (p22 ;q23) ;MLLT3_MLL 的 AML
[0014] > 具有 t (6 ;9) (p23 ;q34) ;DEK_NUP214 的 AML
[0015] > 具有 inv(3) (q21q26. 2)或 t(3 ;3) (q21 ;q26. 2) ;RPN1_EVI1 的 AML
[0016] > 具有 t(l ;22) (pl3 ;ql3) ;RBM15-MKL1 的 AML (巨核细胞性 AML)
[0017] > 临时实体（Provisional entity):具有突变的 NPMl 的 AML
[0018] >临时实体：具有突变的CEBPA的AML
[0019] 鲁具有骨髓发育不良相关的变化的急性骨髓性白血病
[0020] ?治疗相关的骨髓赘生物
[0021] 鲁未作另行说明的急性骨髓性白血病
[0022] >具有最小差异的AML
[0023] > 未成熟（maturation)的 AML
[0024] > 成熟的 AML
[0025] >急性骨髓单核细胞性白血病
[0026] >急性单核母细胞性/单核细胞性（monoblastic/monocytic)白血病
[0027] > 急性红白血病（Acute erythroid leukemia)
[0028] 纯红白血病
[0029]红白血病（Erythroleukemia)，红色/骨髓性的
[0030] >急性巨核细胞性白血病
[0031] >急性嗜碱性白血病
[0032] >具有骨髓纤维化的急性全骨髓增生
[0033] ?骨髓肉瘤
[0034] ?与唐氏综合征相关的骨髓增生
[0035] >短暂异常骨髓细胞形成
[0036] >与唐氏综合征相关的骨髓性白血病
[0037] ?胚性的（blastic)浆细胞样树突状细胞赘生物
[0038] 通过改进剂量方案和/或用与其他化合物的组合治疗能够提高化疗剂的功效。即 便已经提出了组合几种治疗剂或改进剂量方案的观念，但依然存在对于癌症疾病治疗的有 效的新治疗观念的需求，这些观念显示出相对于标准治疗的优势。
[0039] 伏拉塞替是一种高度强效和选择性的丝氨酸-苏氨酸Polo样激酶I (Plkl)抑制 剂，是一种细胞周期进程的关键调节因子。伏拉塞替是具有独特药代动力学（PK)特性的第 二代二氢噪啶酮（dihydropteridinone)衍生物。本发明潜在要解决的问题是：
[0040] a)开发伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷和GCSF的组合以及其用于AML治疗的改进 的、具有最大活性且毒性有限的剂量方案。
[0041] b)开发伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂 的组合以及其用于AML治疗的改进的、具有最大活性且毒性有限的剂量方案。
[0042] 已知伏拉塞替（I)为化合物N-[反式_4-[4-(环丙基甲基）-1_哌嗪基]环己 基]-4_[[(7R)-7-乙基-5, 6, 7, 8-四氢-5-甲基-8-(1-甲基乙基）-6-氧代-2-蝶啶基] 氨基]-3-甲氧基-苯甲酰胺]
【主权项】
1. 一种治疗急性骨髓性白血病（AML)的方法，包括对罹患急性骨髓性白血病的患者： a) 在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天（第0-5天）施用有效量（50-500 yg/ m2体表面积）的粒细胞集落刺激因子； b) 在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量（10-lOOmg/m2体表面 积）的氟达拉滨； c) 在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量（500-4000mg/m2体表 面积）的阿糖胞苷；和 d) 在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量（10-350mg/m2体表面积） 的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
2. -种治疗急性骨髓性白血病（AML)的方法，其包括对罹患急性骨髓性白血病的患 者： a) 在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天（第0-5天）通过静脉内输注施用有 效量（50-500 y g/m2体表面积）的粒细胞集落刺激因子， b) 在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量（10-lOOmg/m2体表面 积）的氟达拉滨， c) 在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量（500-4000mg/m2体表 面积）的阿糖胞苷； d) 在所述6天的治疗周期期间的第1、3和5天施用有效量（500-4000mg/m2体表面积） 的柔红霉素柠檬酸盐脂质体，和 e) 在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量（10-350mg/m2体表面积） 的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
3. 权利要求2的方法，包括对罹患急性骨髓性白血病的患者： a) 在6天的治疗周期期间的第0、1、2、3、4和5天（第0-5天）通过静脉内输注施用有 效量（200 yg/m2体表面积）的粒细胞集落刺激因子， b) 在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量（30mg/m2体表面积） 的氟达拉滨， c) 在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5天施用有效量（2000mg/m2体表面积） 的阿糖胞苷； d) 在所述6天的治疗周期期间的第1、3和5天施用有效量（2000mg/m2体表面积）的 柔红霉素柠檬酸盐脂质体，和 e) 在所述6天的治疗周期期间至少1天至多5天施用有效量（10、50、100、150、200、 250、300、或350mg/m 2体表面积）的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
4. 伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物，其用于根据权利要求1或2的方法中，其 中伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物在所述6天的治疗周期期间的第1、2、3、4和5 天施用。
5. -种药物组合物，其包含有效量的氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子，以及 任选地包含对罹患急性骨髓性白血病的患者施用活性成分的说明书，其中所述组合物还包 含有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
6. -种药物组合物，其包含有效量的氟达拉滨、阿糖胞苷、柔红霉素柠檬酸盐脂质体和 粒细胞集落刺激因子，以及任选地包含对罹患急性骨髓性白血病的患者施用活性成分的说 明书，其中所述组合物还包含有效量的伏拉塞替或其药学上可接受的盐或水合物。
【专利摘要】本发明涉及伏拉塞替(Volasertib)或其盐或水合物用于治疗罹患急性骨髓性白血病(AML)的患者中的用途，包括将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷和粒细胞集落刺激因子(GCSF)组合施用，或将高剂量的伏拉塞替与氟达拉滨、阿糖胞苷、GCSF和柔红霉素柠檬酸盐脂质体注射剂组合施用。
【IPC分类】A61K31-519, A61K31-704, A61K38-19, C07K14-535, A61K31-7076, A61P35-02
【公开号】CN104812400
【申请号】CN201380062203
【发明人】T·陶布
【申请人】勃林格殷格翰国际有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年11月27日
【公告号】CA2889787A1, EP2925343A1, US20140154304, WO2014083058A1