联合治疗的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及用于治疗癌症的药物组合，其含CDK抑制剂和哺乳动物雷帕霉素靶蛋 白（mTOR)抑制剂；所述组合在治疗癌症中的用途；和治疗包括人在内的患癌温血动物的方 法，所述方法包括向需要该治疗的所述动物施用有效剂量的CDK抑制剂和mTOR抑制剂。
【背景技术】
[0002] CDK抑制剂
[0003] 肿瘤发展与CDK及其调节物的遗传改变和失调紧密相关，表明CDK抑制剂可用于 抗癌治疗。事实上，早期结果表明转化细胞和正常细胞的差异在于其对例如细胞周期蛋白 D/CDK4/6的需求不同，以及表明有可能开发出不具有用常规细胞毒性和细胞抑制药物所观 察到的一般宿主毒性的新型抗肿瘤剂。
[0004] CDK的功能是磷酸化并由此激活或失活某些蛋白，包括例如视网膜母细胞瘤蛋白、 核纤层蛋白、组蛋白Hl和有丝分裂纺锤体组分。由CDK介导的催化步骤包括从ATP到大分 子酶底物的磷酸转移反应。已发现几组化合物（综述于例如Fischer, P. M. Curr. Opin. Drug Discovery Dev. 2001，4, 623-634)具有因CDK特异性ATP拮抗作用的抗增殖特性。
[0005] 在分子水平下，CDK/细胞周期蛋白复合体活性的介导需要一系列刺激和抑制磷酸 化，或去磷酸化，事件。⑶K磷酸化由一组⑶K活化激酶（CAK)和/或如weel、Mytl和Mikl 这样的激酶完成。去磷酸化由如cdc25 (a&c)、pp2a或KAP这样的磷酸酶完成。
[0006] CDK/细胞周期蛋白复合体活性可进一步由两个内源细胞蛋白类抑制剂家族调节： Kip/Cip家族或INK家族。INK蛋白特异性结合CDK4和CDK6。pl6ink4(也称为MTSl)是潜 在的肿瘤抑制基因，其在大量原发性癌症中突变或缺失。Kip/Cip家族包含诸如p21Cipl、 Wafl、p27Kipl和p57kip2等蛋白，其中p21由p53诱导且能使CDK2/细胞周期蛋白（E/A) 复合体失活。在乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中观察到非典型性低水平的P27表达。相反地， 实体瘤中细胞周期蛋白E的过表达显示与患者预后差相关。细胞周期蛋白Dl的过表达与 食管癌、乳腺癌、鳞状细胞癌和非小细胞肺癌相关。
[0007] 以上概述了 CDK及其相关蛋白对协调和驱动增殖细胞中细胞周期的关键作用。还 描述了 CDK在其中发挥关键作用的一些生化通路。因此，可能非常需要开发用于利用一般 靶向CDK或特异靶向CDK的治疗剂治疗增殖性疾病如癌症的单一疗法。因此，对于发现治 疗人类疾病的新治疗剂存在持续的需求。
[0008] mTOR 抑制剂
[0009] mTOR是激酶蛋白，主要发现于细胞质中。其是与细胞增殖、血管生成和细胞代谢相 关的许多生物过程的关键调节物。mTOR主要通过开启和关闭细胞翻译机制来发挥作用并负 责蛋白合成，所述机制包括核糖体。mTOR是许多细胞信号通路的关键胞内汇合点。mTOR响 应经这些通路传递的活化或抑制信号而发挥其调控功能，所述信号在细胞中位于mTOR上 游。这些多样化的信号通路由多种生长因子（包括血管内皮生长因子（VEGF)、血小板衍生 生长因子（PDGF)、表皮生长因子（EGF)、胰岛素样生长因子I(IGF-I))、激素（雌激素、黄体 酮）、营养物（葡萄糖、氨基酸）的存在或缺乏、或氧气激活。一种或多种这些信号通路可能 在不同癌症类型患者中被异常活化，导致细胞增殖失调、肿瘤血管生成和异常细胞代谢。
[0010] 尽管癌症患者有多种治疗选择，仍需要有效和安全的治疗剂以及需要它们在联合 治疗中的优选用途。
[0011] 发明概述
[0012] 本发明涉及包括以下的药物组合：（1)作为⑶K抑制剂的第一药剂或其药学上可 接受盐，和（2)作为mTOR抑制剂的第二药剂或其药学上可接受盐。更具体地，本发明涉及 用所述组合对实体瘤和恶性血液病的治疗。本发明还涉及所述组合在管理过度增殖性疾病 如癌症，例如ER+乳腺癌、横纹肌样瘤中的用途。
[0013] 该组合可以同时、分开或依序用于治疗癌症。
[0014] 在一个实施方式中，所述⑶K抑制剂是⑶K4/6抑制剂。
[0015] 所述⑶K4/6抑制剂可以是，例如，由下式A表示的化合物A :
【主权项】
1. 一种治疗ER+乳腺癌的方法，所述方法使用含第一药剂和第二药剂的组合，所述第 一药剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂，所述 第二药剂是mTOR抑制剂。
2. 如权利要求1所述的方法，其中所述药剂同时、分开或依序施用。
3. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
4. 如权利要求3所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是由下式A表示的化合物A: 或其药学上可接受盐。
5. 如权利要求1或2所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。
6. -种治疗恶性横纹肌样瘤的方法，所述方法使用含第一药剂和第二药剂的组合，所 述第一药剂是细胞周期蛋白依赖性激酶4或细胞周期蛋白依赖性激酶6 (CDK4/6)抑制剂， 所述第二药剂是mTOR抑制剂。
7. 如权利要求6所述的方法，其中所述药剂同时、分开或依序施用。
8. 如权利要求6或7所述的方法，其中所述CDK抑制剂是CDK4/6抑制剂。
9. 如权利要求8所述的方法，其中所述CDK4/6抑制剂是由下式A表示的化合物A: 或其药学上可接受盐。
10. 如权利要求6或7所述的方法，其中所述mTOR抑制剂是依维莫司。
【专利摘要】本发明涉及药物组合，其包含：(1)作为CDK抑制剂的第一药剂或其药学上可接受盐，和(2)作为mTOR抑制剂的第二药剂或其药学上可接受盐。
【IPC分类】A61K31-436, A61K31-519, A61P35-00, A61K45-06
【公开号】CN104812414
【申请号】CN201380061379
【发明人】舍望·多希, S·金
【申请人】诺华股份有限公司
【公开日】2015年7月29日
【申请日】2013年11月25日
【公告号】CA2891938A1, EP2925365A1, WO2014085318A1