天然来源和/或自组装技术得到的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室作为医药 ...的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于生物医学和高分子材料领域，具体涉及到由天然来源和/或自组装得 到的生物膜及具有生物膜性的闭合结构和细胞区室作为医药载体的应用。
【背景技术】
[0002] 生物膜（biomembranes)或生物性膜（biologicalmembranes)是细胞、细胞器和 其环境接界的所有膜结构的总称，起着划分和分隔细胞和细胞器的作用，也是与细胞内通 讯有关的重要部位。生物中除某些病毒外，都具有生物膜。真核细胞除质膜(又称细胞膜） 外，还有分隔各种细胞器的膜系统，包括核膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜、高尔基体膜、 叶绿体膜、液泡、过氧化酶体膜等。
[0003] 生物膜形态上都呈脂质双分子层（lipidbilayer)的片层结构，其组成成分主要 是脂质，另有少量的蛋白质和糖类。生物膜的这种脂质双分子层结构，使其具有以下功能： 调节和控制物质进出、细胞内不同细胞器间物质的包装和运输、为某些试剂和信号物质提 供特定的运输通路、以及通过形成细胞内的区室（cellularcompartment)来提供物质储存 的空间。
[0004] 生物膜的组分繁多，分离纯化的难度较大，因此早年为便于研宄，往往采用单一或 几种脂质组成的各种人工膜结构：单分子层膜、累积膜、脂质体、平板双分子层脂膜等，另 外，也可将蛋白质嵌入后组成重建膜，这些膜结构泛称"人工膜"。人工膜已在实际中得到应 用，如从海水等溶液相中高效地分离和浓缩物质、用作肾脏病患者的透析膜以及用于临床 诊断和治疗等，近些年利用脂质体可以和细胞膜融合等特点制备脂质体载体药物是人工膜 的另一项比较大的拓展。
[0005] 但是，包括脂质体在内的这些人工膜，均具有在体外易氧化、渗漏、储存性不好；在 体内易被一些酶类物质降解和巨噬细胞吞噬而不能到达靶组织发挥有效作用等缺点，这些 都限制了其作为载体的应用。另一方面，人工合成物质的添加，使得人工膜作为高分子材料 植入人体不可避免的会使机体产生排异，使用受限。
[0006] 在地球上出现有生命物质和它由简单到复杂的长期演化过程中，生物膜的出现是 一次飞跃，生物膜经过亿万年的进化才具有今天这般的精细结构和精妙的功能活动机制， 其本身具有两个最大的特性，即膜的流动性和膜的不对称性。膜的流动性是指生物膜处于 不断的运动状态，这使得膜中的脂质分子不断的交换位置，它是保证膜具有胞吞、胞吐、物 质传递、细胞融合等功能的重要条件。不过也正是因为这种膜流动性导致膜的不断变形，使 得组分相对天然生物膜较简单的人工膜形态结构的不稳定等因素，导致脂质体在内的人工 膜作为载体稳定性和储存性差，包裹物易泄漏。此外，生物膜可分为近胞质面和非胞质面内 外两层，生物膜内外二层的组分和结构有很大差异，这种差异称为生物膜的不对称性，正是 这种膜的不对称性对膜的排序、细胞融合、分子间识别产生重要的影响，而这种不对称性是 人工膜完全没办法具有的。
[0007]另一方面，生命是物质存在的最高形式，生命所具有的最基本的特征是：通过新陈 代谢而实现自我调控、自我复制和自我装配。自组装（self-assembly)为系统之构成元 素，指在不受人类外力之介入下，自行聚集、组织成规则结构的现象。自组装是各种复杂生 物结构形成的基础，与生命现象密不可分，生物膜是生物体给人们提供的自组装研宄的天 然模型。
【发明内容】
[0008] 为了克服目前尚存在应用缺陷的人工膜的不足之处，本发明的一个目的是提供天 然来源和/或自组装技术得到的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室作为医药载 体的应用；本发明的另外一个目的是提供药物组合物。
[0009] 为了实现上述的第一个目的，本发明采用了以下的技术方案： 天然来源和/或自组装技术得到的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室作为 医药载体的应用，该生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室的生物来源为动物、植物 或微生物，所得到的生物膜是完整的或者是片段的，形态上为呈脂质双分子层结构，其组成 成分主要是脂质和蛋白质，另有少量糖类通过共价键结合在脂质或蛋白质上。
[0010] 作为优选，所述的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室，粒径从IOnm到 几十微米。
[0011] 作为优选，所述的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室的形状包括球状、 囊泡状、杆状、螺旋状的单层或者多层、多室的多种形态结构。
[0012] 作为优选，所述的生物膜包括质膜、核膜、线粒体膜、内质网膜、溶酶体膜、高尔基 体膜、叶绿体膜和液泡和过氧化酶体膜一种或多种。
[0013] 作为优选，所述的细胞区室是指一般的细胞器；作为再优选，所述的细胞区室为线 粒体、叶绿体、过氧化物酶体、溶酶体、内质网、细胞核、高尔基体及囊泡和微管的一种或多 种。
[0014] 作为优选，所述的应用包括医药的膜内包裹、膜内包裹、表面吸附、表面交联、膜间 嵌镶和膜内包裹加靶向。
[0015] 作为优选，药物活性成分包括神经系统药物、循环系统药物、消化系统药物、呼吸 系统药物、免疫系统药物、运动系统药物、泌尿系统药物、生殖系统药物、感觉器官药物、皮 肤药物、抗肿瘤药、抗感染药、抗寄生虫药、激素制剂和解毒剂中的一种或多种。
[0016] 作为再优选， 神经系统药物包括：抗癫痫药、镇痛药、精神抑制药、精神兴奋药、抗帕金森氏症药、麻 醉药、拟副交感神经药、成瘾症用药中的一种或多种； 循环系统药物包括：心脏治疗药、抗高血压药、利尿药、e阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾 素-血管紧张素系统作用药、调血脂药、抗血栓药、抗出血剂中的一种或多种； 消化系统药物包括：口腔药、止吐药、酸相关病药物、功能性胃肠病药物、肝胆疾病辅助 治疗药物、止泻药、减肥药、糖尿病用药、酶、维生素中的一种或多种； 呼吸系统药物包括：抗组胺药、阻塞性气道疾病药物中的一种或多种； 免疫系统药物包括：免疫增强剂、免疫抑制剂中的一种或多种； 运动系统药物包括：抗炎药和抗风湿药、肌肉松弛剂中的一种或多种； 皮肤药物包括：抗真菌药、创伤和溃疡治疗药、抗生素、消毒剂、祛痘药中的一种或多 种； 抗肿瘤药包括：烷化剂、抗代谢药物、植物生物碱和其它天然产物、细胞毒性抗生素和 相关物质、铂化合物、单克隆抗体、用于光动力疗法或放疗的增敏剂、蛋白激酶抑制剂中的 一种或多种； 抗感染药包括：抗细菌药、抗分支杆菌药、抗病毒药物、免疫球蛋白、疫苗中的一种或多 种； 抗寄生虫药包括：驱肠虫药、抗原生动物药中的一种或多种； 激素制剂包括：钙稳态、甲状腺治疗药、类固醇、垂体激素及类似物、下丘脑激素、性 激素中的一种或多种。
[0017] 上述的药物活性成分选自海因衍生物、酰胺衍生物、脂肪酸衍生物、巴比妥类 和衍生物、自然阿片生物碱、苯基哌啶衍生物、苯并吗啡烷衍生物、苯胺、带脂族侧链 的吩噻嘆、带哌嘆结构的吩噻嘆、苯丁酮衍生物、苯甲酰胺、Diazepines,oxazepines andthiazepines、苯二氮罩衍生物、氯基甲酸醋、巴比妥类、苯二氮罩衍生物、苯二氮 罩相关药物、Piperidinedionederivatives、非选择性-轻色胺再摄取抑制剂、选择 性-羟色胺再摄取抑制剂、单胺氧化酶A抑制剂、黄嘌呤衍生物、中枢起效的拟交感神经 药、抗胆碱酯酶药、单胺氧化酶B抑制剂、金刚烷衍生物、多巴胺促效剂、胆碱酯、抗 胆碱酯酶药、尼古丁依赖用药、强心甙类、磷酸二酯酶抑制剂类、肾上腺素和多巴胺药、 I类抗心律失常药、III类抗心律失常药、抗肾上腺素药、高界利尿药、低界利尿药、留钾 剂、非选择性0阻滞剂、选择性0阻滞剂、a和0阻滞剂、、苯硫卓衍生物、苯烷胺 衍生物、ACE抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、肾素抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、纤维 酸、维生素K拮抗剂、血小板凝集抑制剂、酶、血液凝固因子、血清素拮抗剂、H受体 拮抗、质子泵抑制剂、局部作用皮质激素、氨基水杨酸和相似药物、中枢起效的减肥产 品、周边起效的减肥产品、磺胺尿素衍生物、双胍、噻唑烷二酮、维生素A、维生素D及 类似物、代烷基胺、哌嗪衍生物、糖皮质激素、选择性免疫抑制剂、肿瘤坏死因子a抑 制剂、白细胞介素抑制剂、钙调素抑制剂、丁基吡唑烷、芬那酸、丙酸衍生物、醋酸衍 生物和相关物质、昔康、昔布、周边起效的肌肉松弛剂、中枢起效的肌肉松弛剂、、双胍 与脒、苯酚及衍生物、碘产品、季铵化合物、祛痘药、氮芥类似物、环乙亚胺、亚硝脲、 烷基磺酸盐、叶酸类似物、嘧啶类似物、嘌呤类似物、植物生物碱和其它天然产物、放 线菌素、蒽环和相关物质、单克隆抗体、蛋白激酶抑制剂、e-内酰胺抗生素、四环素 类抗生素、氨基糖苷类抗生素、大环内酯、氯霉素类抗生素、喹诺酮抗细菌药、氟喹诺 酮、抗真菌药物、三唑衍生物、抗生素、神经氨酸酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、核苷和核 苷酸核苷和核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷逆转录酶抑制剂、免疫球蛋白、疫苗、苯并 咪唑衍生物、阿维菌素、甲醇喹啉、氨基喹啉、青蒿素与衍生物、甲状旁腺激素及类似 物、类固醇、垂体激素及类似物、生长激素和生长激素拮抗剂、雌激素和抗孕激素中 的一种或多种。
[0018] 为了实现上述的第二个目的，本发明采用了以下的技术方案： 一种药物组合物，该组合物包括药物活性成分和生物膜、具有生物膜性的闭合结构或 细胞区室，使用量为1~99% ;优选的使用量为10~80%。
[0019] 作为优选，所述的药物活性成分包括神经系统药物、循环系统药物、消化系统药 物、呼吸系统药物、免疫系统药物、运动系统药物、泌尿系统药物、生殖系统药物、感觉器官 药物、皮肤药物、抗肿瘤药、抗感染药、抗寄生虫药、激素制剂和解毒剂中的一种或多种； 作为再优选，神经系统药物包括：抗癫痫药、镇痛药、精神抑制药、精神兴奋药、抗帕金 森氏症药、麻醉药、拟副交感神经药、成瘾症用药中的一种或多种； 循环系统药物包括：心脏治疗药、抗高血压药、利尿药、e阻滞剂、钙通道阻滞剂、肾 素-血管紧张素系统作用药、调血脂药、抗血栓药、抗出血剂中的一种或多种； 消化系统药物包括：口腔药、止吐药、酸相关病药物、功能性胃肠病药物、肝胆疾病辅助 治疗药物、止泻药、减肥药、糖尿病用药、酶、维生素中的一种或多种； 呼吸系统药物包括：抗组胺药、阻塞性气道疾病药物中的一种或多种； 免疫系统药物包括：免疫增强剂、免疫抑制剂中的一种或多种； 运动系统药物包括：抗炎药和抗风湿药、肌肉松弛剂中的一种或多种； 皮肤药物包括：抗真菌药、创伤和溃疡治疗药、抗生素、消毒剂、祛痘药中的一种或多 种； 抗肿瘤药包括：烷化剂、抗代谢药物、植物生物碱和其它天然产物、细胞毒性抗生素和 相关物质、铂化合物、单克隆抗体、用于光动力疗法或放疗的增敏剂、蛋白激酶抑制剂中的 一种或多种； 抗感染药包括：抗细菌药、抗分支杆菌药、抗病毒药物、免疫球蛋白、疫苗中的一种或多 种； 抗寄生虫药包括：驱肠虫药、抗原生动物药中的一种或多种； 激素制剂包括：钙稳态、甲状腺治疗药、类固醇、垂体激素及类似物、下丘脑激素、性 激素中的一种或多种。
[0020] 上述任--个技术方案所述的生物膜、具有生物膜性的闭合结构或细胞区室的制 备方法，该方法包括以下的步骤： 1) 获得生物细胞； 2) 将步骤1)所述的细胞在其适宜的环境下大量培养； 3) 获得步骤2)所述的细胞的裂解液，并通过差速离心法、密度梯度离心法和双相萃取 法方法，各种方法单独使用或者两两组合或者三者联合使用提取所需生物膜、