皮炎治疗剂的制作方法
【专利说明】
[0001] 本申请是中国发明专利申请200680036733. 4的分案申请。中国发明专利申请 200680036733. 4的申请日是2006年10月5日，发明名称是皮炎治疗剂。
技术领域
[0002] 本发明涉及对治疗特应性皮炎等皮炎有用的新的外用药。
【背景技术】
[0003] 皮炎是皮肤对各种内在、外在原因的炎症反应，该疾病包括特应性皮炎、接触性皮 炎、脂溢性皮炎、钱币状湿瘆、自体敏感性湿瘆等。这些皮炎在多数情况下伴随有搔痒。另 外，在这些当中，特应性皮炎是症状消失及恶化不断反复的顽固性的慢性炎症性疾病，其发 病和慢性化方面显示出与嗜酸性中性粒细胞或淋巴细胞浸润以及伴随炎症部位的各种细 胞因子的产生的迟发型反应有关（非专利文献1和2)。
[0004] 特应性皮炎的治疗中，在发病?恶化因子的除去和皮肤养护的同时，可以根据症状 使用药物疗法，但对于炎症，主要使用类固醇类外用药。另外，最近作为免疫抑制剂的一种 的他克莫司（tacrolimus)被用于特应性皮炎治疗。然而，从安全性和副作用的观点出发， 这些现有的药剂未必令人满意。因此，期望开发出不仅有效性高而且安全性高的皮炎治疗 剂。
[0005] 已知作为本发明的有效成分的化合物[I]具有选择性磷酸二酯酶IV(PDEIV)抑 制作用，作为哮喘等的预防?治疗剂有用（专利文献1和2)。然而，还没有报道该化合物 [I]可用作特应性皮炎等皮炎的治疗剂。
[0006] 专利文献1 :欧洲专利第748805号（第2页）
[0007] 专利文献2 :欧洲专利第848000号（第2页）
[0008] 非专利文献I:Iwamoto等，J.Leukoc.Biol.，Vol. 52,pp. 572-578 (1992)
[0009] 非专利文献 2:Frigas等，J.AllergyClin.Immunol. ,Vol. 77,pp. 527-537 (1986)
【发明内容】
[0010] 发明要解决的问题
[0011] 本发明提供对特应性皮炎等皮炎的治疗有用的新的外用药。
[0012] 用于解决问题的手段
[0013] 本发明涉及一种外用皮炎治疗剂，其以下式[I]所示的化合物或者其药理上可允 许的盐为有效成分而形成，
[0014]
[0017] 所示的基团或式=N-所示的基团，环A表示具有选自氧基、羟基、低级烷氧基、二 低级烷氨基苯基、哌啶子基低级烷氧基、吗啉基低级烷氧基、低级环烷基氨基低级烷氨基、 吡啶基以及吗啉基中的1~4个取代基的饱和或不饱和二环式含氮杂环基，
[0018]
[0019] 表示单键或双键。
[0020] 本发明还涉及前述通式[I]所示的化合物或者其药理上可允许的盐在制造用于 外用皮炎治疗的制剂中的用途。
[0021] 本发明进一步涉及一种皮炎的治疗方法，其包含将前述通式[I]所示的化合物或 者其药理上可允许的盐作为有效成分的制剂涂布于患处。
[0022] 发明效果
[0023] 本发明的外用皮炎治疗剂在皮炎模型（小鼠）中显示优异的耳廓肿胀抑制效果， 因此对于特应性皮炎等皮炎治疗有用。另外，由于对皮肤的副作用（光敏感性、细胞毒性 等）也少，因此作为外用皮炎治疗剂还具有安全性高的特征。
【具体实施方式】
[0024] 在作为本发明的有效成分的化合物[I]中，作为环A所示的饱和或不饱和二环式 含氮杂环基，可列举出例如喹啉基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、二氢异喹啉基、四 氢异喹啉基、酞嗪基或者二氢酞嗪基等。其中，优选四氢喹啉基或者二氢异喹啉基。作为这 些杂环基上的取代基的具体例子，可列举出选自氧基、羟基、低级烷氧基（甲氧基等）、二低 级烷氨基苯基（二甲氨基苯基等）、哌啶子基低级烷氧基（哌啶子基乙氧基等）、吗啉基低 级烷氧基（吗啉基乙氧基等）、低级环烷基氨基低级烷氨基（环己氨基丙氨基等）、吡啶基 以及吗啉基中的1到4个基团。
[0025] R1和R2中的低级烷氧基，可列举出例如，甲氧基或者乙氧基等，其中优选甲氧基。
[0026] 作为本发明的有效成分的化合物[I]中，优选的化合物的具体例子可列举出R1和 R2为甲氧基、=X-为式
[0027]
[0028] 所示的基团的化合物。
[0029] 作为其它优选的化合物[I]，可列举出R1和R2为甲氧基、=X-为式=N-所示 的基团的化合物。
[0030] 本发明的有效成分的化合物[I]中，作为更优选的化合物，可列举出环A为式
[0032] 所示的基团的化合物。
[0033] 上述本发明的有效成分中，作为特别优选的化合物，可列举出选自下述化合物中 的化合物或其药理上可允许的盐：
[0034] 1 一 [2 -（1，2 -二氢一 3-吗啉基一 2-氧代喹啉一 1 一基）吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0035] 1 - [2 - [1，2 -二氢一 5 -（2 -哌啶子基乙氧基）一 1 一氧代异喹啉一 2 - 基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0036] 1一 [2 -[1，2 -二氢一 5 -（2 -吗啉基乙氧基）一1一氧代异喹啉一 2 -基] 吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0037] 1 一 [2 - [1，2 -二氢一 3 -氧代异喹啉一 2 -基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双 (羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0038] 1 - [2-(4-羟基一1，2, 3, 4-四氢喹啉一1-基）吡啶一4-基]-2, 3 - 双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0039] 1-[2- [(4S) - 4-羟基一1，2, 3, 4-四氢喹啉一1-基]吡啶一4-基]- 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0040] 1 一 [2 - [ (4R) - 4 一羟基一 1，2, 3, 4 一四氢喹啉一 1 一基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0041] 1 一 [2 - [1，2 -二氢一 4 一 [3 -（环己氨基）丙氨基]一 2 -氧代喹啉一 1 一 基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0042] 1 一 [2 - [4 一（二甲氨基苯基）酞嗪一I(2H)酮一 2 -基]吡啶一 4 一基]一 2, 3 -双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；
[0043] 1 一 [2 - [6, 7 -二甲氧基一 4 一（3 -吡啶基）酞嗪一 1(2H)酮一 2 -基]吡 啶一 4 一基]一 2, 3-双（羟甲基）一 6, 7 -二甲氧基萘；以及
[0044] (3S) - 1 一 [2 - [4 一（二甲氨基苯基）酞嗪一I(2H)酮一 2 -基]吡啶一 4 一 基]一 3, 4 一二氢一 3 -羟甲基一 6, 7 -二甲氧基异喹啉。
[0045] 作为本发明的有效成分的化合物[I]在其二氢异喹啉骨架上或环式基A上具有不 对称碳原子的情况下，可能存在基于该不对称碳原子的多个立体异构体（非对映异构体、 光学异构体），本发明的有效成分中包含这些当中的任一个立体异构体或其混合物。
[0046] 进而，作为本发明的有效成分的化合物[I]中包含水合物等溶剂化物。
[0047] 作为上述化合物[I]的药理上可允许的盐，可列举出例如盐酸盐、硫酸盐或者氢 溴酸盐这样的无机酸盐，醋酸盐、富马酸盐、草酸盐、甲烷磺酸盐、马来酸盐或者对甲苯磺酸 盐这样的有机酸盐。
[0048] 本发明的外用皮炎治疗剂对于治疗特应性皮炎、接触性皮炎、脂溢性皮炎、银肩 病、湿瘆