一种赛利司他片及制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗肥胖症及2型糖尿病的药物处方及制备方法，属于医药制造 领域，具体涉及一种赛利司他片及制备方法。
【背景技术】
[0002] 肥胖已成为一种全球性慢性病。目前美国有近9000万肥胖者。欧洲各国近几 年来肥胖率也在快速上升。国外最新数据显示，欧洲人口中超重/肥胖人士的比例高达 38-50%，而且欧洲妇女肥胖者比例更超过男子。事实上，不仅欧美国家，包括中国、印度、日 本、巴西、俄罗斯以及东南亚国家在内的很多国家的国民肥胖率也在急剧上升。据我国有关 部门公布的统计资料显示：我国成年人的超重比例已达20-30%，而大城市成年人的超重 比例更高达40%。医学专家认为，肥胖是一种慢性病，它能诱发诸如2型糖尿病、胆囊炎、冠 心病、高血压、骨关节炎和乳腺癌、结肠癌等疾病。总而言之，肥胖将成为21世纪世界各国 面临的主要"社会医学"问题。标准-普尔评级服务公司估计，目前用来治疗肥胖症以及 相关代谢综合征（如糖尿病、心血管疾病、高血压和高胆固醇）的处方药的全球市场规模大 约在700亿美元左右。假如这一市场仅以平均每年5%的复合增长率增长，那么到2020年 规模将翻一番。因为WHO预测，全球超重者将从目前的16亿增加到2015年的23亿，肥胖 人数将从目前的4亿增加到7亿。虽然近年来一些新药遭遇到了监管挫折，但肥胖症及其 引发的健康问题的发展趋势会给全球制药行业的销售提供强大的动力。那些在糖尿病、降 胆固醇以及减肥领域里已经具有一定规模优势或者正在开发前景不错的产品的制药公司 可能会在今后获得巨大的发展机会，并避开制药行业未来可能会遇到的许多不利因素。
[0003] 我国减肥产品主要由保健食品、药品、茶、外用、仪器五大类构成，中国减肥产品市 场的年产值近100亿元，是继补益类保健食品之后第二大类别的医药保健产品。中国市场 上的各种减肥产品多达915种，经过数年的争斗已形成"三雄"纷争的格局：第一是减肥 保健品、药品，其市场份额约占79% ;第二是特妆字号外用减肥品，其市场份额约占9% ;第 三类是减肥、美体医疗器械，其市场份额约为12%。在众多的减肥产品中，以减肥保健品最 多，大有"雀占鸠巢"之势。由于减肥保健品及食品如雨后春笋般不断涌现，挤占了减肥 药品的市场，而且减肥产品的销售渠道多走OTC路线，客观上导致了减肥药品在医院市场 的份额逐年走低。但随着广告宣传炒作减缓和副作用逐渐浮出水面，目前零售市场已渐渐 进入低潮。同时，样本医院市场的销售也不尽人意。随着国内经济的向前发展和人民生活 水平的不断提高，肥胖患者也将继续增加，不同年龄、地区、职业等人群中肥胖患者的数量 会增加。因而从总量上看，减肥药需求仍会大幅上升，但减肥药产品也将向多样化和多层 次方向发展，品牌的价格差异增大。总的来说，目前减肥药、减肥保健品的主力消费者90% 是年轻爱美的女性，而真正需要减肥的肥胖患者却很少使用。今后的减肥市场格局会发生 一定变化：为美而减肥的分额和为健康而减肥的分额各占50%，男女比例也将会是各占一 半。在新的市场条件下，减肥药市场总量将会增加，但价格会回落，品牌会增多，市场开发难 度会增加，这些新特点与过去发生了根本变化。所以减肥药生产商应对当前市场情况有充 分认识，制定新的市场开发及营销措施，开拓市场，有目的地推出适合目标市场的相关减肥 产品，配合相应的促销手段，减少或避免营销及市场开发中的盲目性，逐步树立减肥药名优 品牌，才能在竞争中站稳阵脚。
[0004] 我国儿童少年、成年人和老年人由于处于三种不同的生理区间，其体重和肥胖的 特征性存在较大差异。儿童少年超重率为12. 1 %，肥胖率在11. 9%，男性超重和肥胖率显 著高于女性；成年人总体超重率在15%，成人BMI高峰年龄男性出现在50岁，女性出现在 60岁，成人群地区差异表现在北方高于南方，大中城市高于农村地区，女性高于男性；老年 人群的超重率：男性32. 92%，女性34. 84%，肥胖率：男性17. 58%，女性10. 98%，男性55 岁后年龄增长而BMI下降，女性65岁后年龄增长而BMI下降。
[0005] 赛利司他是一种长效和强效的特异性胃肠道脂肪酶抑制剂，它通过与胃和小肠腔 内胃脂肪酶和胰脂肪酶的活性丝氨酸部位形成共价键使酶失活而发挥治疗作用，失活的酶 不能将食物中的脂肪主要是甘油三酯水解为可吸收的游离脂肪酸和单酰基甘油。未消化的 甘油三酯不能被身体吸收，从而减少热量摄入，控制体重。该药最大优点是不作用于神经系 统，不影响胃肠道的其他酶的活性，不被吸收即不进入血液，不抑制食欲，无需限制饮食，用 药后24h即可排便带没的现象（水面漂浮多量油滴），即排除未被消化的脂肪。赛利司他与 罗氏公司的奥利司他（奥尼可）作用机理相似，但是与后者相比，它的一些诸如排泄失禁及 胃肠胀气等不良反应要少得多，它比赛尼可更安全，而且具有更好的耐受性。
[0006] 但赛利司他片在研究过程中我们发现赛利司他片剂处方和生产工艺如果控制不 好的话会出现压片裂片、可压性较差问题，同时溶出度不合格，导致生物利用度较低，产品 质量稳定性考察不合格。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种能够连续稳定地生产出合格的赛 利司他片，同时溶出度符合国家药品标准，增加生物利用度，提高疗效。产品稳定性考察合 格，显著地提高了产品的质量。
[0008] 我们在开发赛利司他片剂时发现，赛利司他由于可压性较差必须的通过提高微晶 纤维素来提高可压性，赛利司他溶出效果较差，通过添加甘露醇提高溶解效率，通过添加交 联羧甲基纤维素钠来提高减少崩解时间，促进药物更快溶出，更有显著意义的我们选择高 取代羟丙基纤维素作为粘合剂，通过处方筛选最终确定赛利司他片的处方组成，各组分所 占的重量比为赛利司他：甘露醇：微晶纤维素：交联羧甲基纤维素钠：高取代羟丙基纤 维素：硬脂酸镁=1 : 0.5-5 : 1-2 : 0.1-2 : 0.1-0. 5 : 0.005-0.01。
[0009] 制剂工艺筛选阶段我们主要考察不同的生产工艺对制剂的影响，如传统的片剂生 产工艺为粉碎、混合、制软材、制颗粒、干燥、加润滑剂混合、中间体含量测定、压片、包装。而 先进的片剂生产工艺为粉碎、混合，流化床一步制粒，中间体含量测定、压片、包装。流化床 一步制粒包括的程序有混合、喷粘合剂制湿颗粒、干燥。我们采用的是先进的流化床一步制 粒生产，生产出的颗粒流动性好，粒径分布均匀，休止角小，可压性好，片重差异较小，同时 减少操作环节、降低能耗，产品质量好、重现性高。
[0010] 制备方法如下：称取处方量的赛利司他、甘露醇、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素 钠，混合均匀，称取处方量的高取代羟丙基纤维素加到80%乙醇溶液中，搅拌完全溶解，作 粘合剂用连接到流化床上。将混合物加到流化床中，开启风机使混合物处于悬浮状态，加粘 合剂制成湿颗粒，干燥30分钟。取出颗粒，加入处方量的硬盘脂酸镁，混合均匀，测颗粒含 量，根据颗粒含量压片。
[0011] 成品检测