含有非马沙坦钾三水合物的药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗高血压药物非马沙坦钾三水合物的药物组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 高血压是当今世界上最常见的心血管疾病之一，是成年人死亡和伤残的首要病 因。由于人们的生活水平提高，工作竞争日益紧张，高血压患病人数大大增加。我国高血压 患病率明显上升，据我国资料统计显示，我国已成为世界上高血压危害最严重的国家。高血 压可引发心、脑、肾等器官的损伤，严重威胁人类的健康和生命。
[0003] 沙坦类药物是抗高血压一线治疗用药，具有全新的降压机理，降压平稳、疗效好、 作用时间长、患者耐受性好，沙坦家族包括非马沙坦、氯沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦、他索沙 坦、依普沙坦、替米沙坦、缬沙坦等。在这些抗高血压药物中，非马沙坦是非常重要的一种药 物。
[0004] 非马沙坦钾由韩国保宁制药株式会社开发，是一种新型的非肽类血管紧张素II 受体拮抗剂，具有选择性阻滞AH受体的效果。临床前研宄表明，非马沙坦钾耐受性很好， 与氯沙坦相比降压起效更快，降压效果更好。与其他最新研宄沙坦类药物降低舒张压平滑 指数（SiDBP)或24小时动态血压（24hABP)结果相比，非马沙坦钾组SiDBP下降幅度比其他 药物更大，其24hABP下降幅度也与血管紧张素II受体拮抗剂（ARB)类药物降低24hABP最 强的奥美沙坦有可比性。非马沙坦钾可以提高肾素和血管紧张素II的活性。非马沙坦钾吸 收迅速，连续给药7天未发现药物积累。临床前研宄及临床实验表明，非马沙坦钾可能比其 他ARB类药物安全性更高，在降低心脏舒张压方面更有效，非马沙坦钾很有潜力成为未来 二十年内最优异的ARB药物。2011年在韩国上市，商品名为Kanarb (韩国保宁制药株式会 社）。非马沙坦钾三水合物（Fimasartan potassium trihydrate，分子式：C27H3(iN70SK.3H20， 分子量：593. 79)的化学式如下：
[0005]
[0006] 专利W02014/058268 Al公开了非马沙坦钾三水合物在不同温度下的干燥失重 (减少百分率）。详见下表。
[0007] 表1非马沙坦钾三水合物不同温度下减压干燥后的含水量（数据来源于 W02014/058268 Al)
[0008]
[0009]表2非马沙坦钾三水合物不同温度下的常压干燥失重情况
[0010] (数据来源于 W〇2〇14/〇58268 Al)
[0011]
[0012] 从表1结果可以看出，非马沙坦钾三水合物在40°C、60°C、80°C条件下减压放置一 段时间，不同温度下失水情况均比较严重，两小时后，40°C条件下非马沙坦钾三水合物水分 从9.31%减少至0.48%，601：、801：条件下，失水情况更严重，减少至0.33%。
[0013] 从表2结果可以看出，非马沙坦钾三水合物在50°C -60°c时结晶水有所消失，随着 时间延长，50°C 120分钟条件下非马沙坦钾三水合物将失去2. 75%的水分，而60°C 120分 钟条件下非马沙坦钾三水合物将失去9. 05%的水分，根据分子量计算，几乎是失去全部的 结晶水。
[0014] 目前非马沙坦钾三水合物上市的制剂商品名Kanarb，剂型为片剂。
[0015] 专利W02012/141385A1中公开了非马沙坦钾三水合物和苯磺酸氨氯地平的复方 片剂的处方及制备工艺。该制备工艺采用湿法制粒的方法，将原辅料混合均匀后，加入羟丙 基纤维素和水作为粘合剂制软材，然后在烘干器内烘干，整粒，加入硬脂酸镁总混，然后压 片，即得。
[0016] 虽然在专利W02012/141385A1中尚未给出颗粒烘干的具体温度和时间，但是，较 低的烘干温度颗粒不容易烘干，如果温度提高至常规大生产的烘干温度，55°C ±5°C，势必 引起原料结晶水的损失。根据表1的数据结果，40°C减压干燥，药物也不稳定，容易失去结 晶水。因此，按照专利W02012/141385A1中公开的方法制备非马沙坦钾三水合物复方制剂， 制剂中原料药容易失去结晶水。
[0017] 本专利发明人在制备非马沙坦钾三水合物单方片剂时，曾根据专利 W02012/141385A1实施例公开的原辅料比例进行验证性操作，湿颗粒50°C烘干1小时，然后 检测颗粒水分，结果显示四组处方颗粒的水分维持2%左右，见实施例1 ;根据非马沙坦三 水合物水分的理论含量9. 31 %，折算66毫克非马沙坦钾三水合物中含水量为6. 14mg，片重 148. 5mg，因此，每片中水分含量至少为4. 13% (尚未计算辅料中含的水分）。根据上述的 数据，可以看出颗粒烘干后，制剂中原料的结晶水有所损失。
[0018] 同样根据专利W02012/141385A1实施例公开的原辅料比例进行验证性操作，制备 非马沙坦钾三水合物苯磺酸氨氯地平复方片剂，湿颗粒50°C烘干1小时，然后检测颗粒水 分，结果仍显示四组处方颗粒的水分维持2%左右，见实施例2,上述数据说明非马沙坦钾 三水合物容易失去结晶水为药物本身固有特性，与辅料以及是否加入苯磺酸氨氯地平无 关。
[0019] 根据专利W02014/058268A1公开的数据，非马沙坦钾及水合物存在晶型，实际研 宄中，非马沙坦钾盐三水合物确实存在晶型，药物的XRD见图1。
[0020] 研宄过程中，同时研宄非马沙坦钾的晶型，将非马沙坦钾三水合物置于60°C条件 下干燥5小时，检测水分为0. 31 %，然后检测药物的XRD，见图2。
[0021] 从图1、图2的XRD区别可以看出，非马沙坦钾三水合物在失水过程中，晶型发生转 变。
[0022] 由此可知，湿法制粒过程中，非马沙坦钾三水合物除了失去结晶水，晶型亦发生转 变。
[0023] 非马沙坦钾三水合物在乙醇中易溶，在水中略溶。采用湿法制粒制备非马沙坦钾 三水合物片剂，无论是采用水还是乙醇，均会在一定程度上引起非马沙坦钾盐三水合物的 溶解，然后随着干燥过程中水或者乙醇的挥发，非马沙坦钾会再次析出而粘附在辅料上，因 为制粒过程中有辅料的参与干扰，不同批次颗粒之间以及同一批次不同部位之间非马沙坦 钾溶解的程度存在差异；烘干过程中，所铺湿颗粒厚薄的不均一、不同部位湿颗粒（比如湿 颗粒表面和底部）中水或者乙醇的挥发速度不同、烘箱不同部位热空气对流的差异，上述 各种原因引起同一批颗粒之间以及不同批颗粒之间溶解部分的非马沙坦钾重新结晶析出 的速度、粒径等存在明显差异，而这种差异无法控制。
[0024] 因此，湿法制粒存在明显缺陷。
[0025] 非马沙坦原研制剂属于速释制剂，口服后在胃内迅速吸收，Tmax为0. 5~3小时。 药物这种吸收特性，决定研宄制剂溶出的时候，首选pHl. 0的盐酸介质筛选处方，这样才能 体现药物在体内的吸收实际情况。
[0026]另外，参考《普通口服固体制剂溶出度试验技术指导原则》（国家食品药品监督管 理总局2015年第3号通告）和《中国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法考察原研制 剂Kanarb在四种介质中的溶出情况，为处方摸索筛选溶出条件。
[0027] Kanarb在水及pH6. 8的磷酸盐介质中，50转/分钟条件下，15分钟溶出度大于 90%。Kanarb在pH4. 5醋酸盐介质中，50转/分钟条件下，崩解快，但溶解较慢，加入增溶 剂后，15分钟溶出度大于90%。制剂在这三种溶出介质中迅速释放，无明显区别度，不利于 制剂处方的筛选。
[0028] Kanarb在pHl. 0的盐酸介质中溶出较慢，需加入3%的十二烷基硫酸钠，桨法，控 制转速75转/分钟才能保证制剂中主药成分的溶出。用上述条件研宄原研制剂的溶出曲 线，发现一个奇怪的现象就是原研制剂在3%十二烷基硫酸钠pHl. 0的盐酸介质溶出行为 个体差异大，尤其是120毫克规格的原研制剂个体差异更大。
[0029] 专利CN1266428A公开了一种通过制粒方法制备片剂和胶囊的方法。该制粒过程 会增加物料的曝露时间，增加工序，造成物料不必要的损失。
[0030] 总的来说，W02012/141385A1和CN1266428A中提到的制剂制备技术存在明显不 足和缺点。技术人员希望制剂能达到这些效果：制备的工艺经济适用，产品质量稳定可控。
【发明内容】
[0031] 因此，本发明提供了一种质量稳定可控的含有非马沙坦钾三水合物药物组合物及 其制备方法。
[0032] 本发明的非马沙坦钾药物组合物剂型为片剂。所述片剂中的活性成分为非马沙坦 钾三水合物