肠小型生物群中的毛螺菌科和与体重的关联的制作方法
【专利说明】肠小型生物群中的毛螺菌科和与体重的关联
[0001] 本发明涉及调节受试者，优选人的肠小型生物群成分的工具和方法。更具体地，本 发明涉及用于减少所述肠道小型生物群成分中毛螺菌科（Lachnospiraceae)的细菌比例 的益生菌。具体地，本发明涉及减少所述毛螺菌科比例用于促进体重减轻。
[0002] 发明背景
[0003] 肥胖症的流行在过去20年里以令人担忧的速度增长。基于2004年的估计，仅仅 在美国就有66. 3 %的成年人超重或肥胖症，并且32. 2%的成年人被归为肥胖症（Cynthia L. Ogden et al·，JAMA 2006April 5 ;295:1549-1555)。已经表明遗传和环境因素均引起 明确的能量平衡和肥胖症。肥胖症自身仅仅是一部分问题。许多其他慢性疾病如2型糖尿 病、某些癌症和心血管疾病是肥胖症的常见并存病。总体上，所有肥胖症相关的医学问题对 许多国家的卫生保健系统带来巨大压力。
[0004] 肥胖症的药物治疗是可用的但是并不非常有效并且具有不希望的副作用。正在开 发更多的药物来改善药物治疗的安全性、功效和患者使用它们的方便性。迄今为止，所有抗 肥胖症治疗都被设计为改变患者的内部代谢。多数这些药物需要被吸收和通过血流递送到 靶器官以发挥其功效。不能忽略这种治疗策略的安全性问题。
[0005] 关注于人组织外靶标的新的治疗肥胖症和2型糖尿病的策略是非常合意的，因为 不需要活性剂进入我们的身体，并且可以显著提高治疗的安全性。
[0006] 最近的研究已经表明肠道细菌在肥胖症和相关代谢病症如糖尿病的发展 中起作用（Kristina Harris, et al·，Journal of Obesity 2012 ;2012:879151; doi : 10. 1155/2012/879151)。人类是超级生物，具有由数百万人体细胞组成的身 体，而更多的细菌生活在例如结肠中。已经估计超过1〇13到10 14个细菌在健康人肠 道中是活的。肠细菌可以分成两个主要的类别：硬壁菌门（Firmicutes)和拟杆菌 门（Bacteriodetes)(Steven R. Gill, et al·，Science 2006June 2 ;312:1355-1359; Peter J. Turnbaugh, et al.，Nature 2006 Dec 21 ;444:1027-131)。它们一起占肠道 中总细菌群体的至少90%。肠道细菌的存在是正常人生理的一部分并且对于肠道功 能的发育（Hooper LV et al·，Science. 2〇01 Feb 2 ;29l(55〇5):88l_4;Stappenbeck TS，et al·，Proc Natl Acad Sci USA. 2002 Nov 26 ;99(24) :15451-5)、免疫系统的成 熟（Mazmanian SK，et al.，Cell.2005 Jul 15;122(1):107-18)、从饮食糖类收获能量 (Peter J. Turnbaugh, et al·，Nature 2006 Dec 21 ;444:1027-131)、收获必需维生素 (Backhed F, et al.，Science. 2005Mar 25 ;307 (5717) : 1915-20)和代谢肠道中环境化学品 (Nicholson JK, et al·，Nat Rev Microbiol. 2005 May ;3 (5) :431-8)是重要的。最近的研 究进一步提示肠道细菌可以涉及脂肪存储（Backhed F, et al.，Proc Natl Acad Sci U S A.2004Nov 2 ;101 (44):15718-23)。
[0007] WO 2006/019222公开了具有体脂减少活性的鼠李糖乳杆菌菌株 PL60KCCM-10654P，其过量产生tl0cl2-十八碳二烯酸。
[0008] US 7, 001，756和CN1670183提供了分离的微生物菌株鼠李糖乳杆菌GM-020,发现 其在治疗肥胖症中有效。
[0009] WO 2009/0218424描述了包含鼠李糖乳杆菌菌株CGMCC I. 3724或NCC4007的组合 物，其可用于支持体重减轻或体重管理。
[0010] WO 2009/024429描述了包含鼠李糖乳杆菌菌株CGMCC 1. 3724或NCC4007 的相似组合物，用于治疗或预防代谢病症。已经表明该组合物改变肠道中变形菌 (Proteobacteria)的量。当变形菌与拟杆菌的比例减小时实现了最佳结果。同时，变形菌 与硬壁菌门的比例和/或拟杆菌与硬壁菌门的比例可以增加。
[0011] 然而，需要进一步阐明肠道小型生物群和体重之间的关系以便为开发体重管理的 有效且安全的策略提供坚实基础。
[0012] 从而，本发明的一个目的是改善体重的管理并且在该上下文中，通过调节肠道细 菌的群体治疗肥胖症和超重。
[0013] 发明概述
[0014] 通过如在独立权利要求中说明的主题实现本发明的目的。本发明的具体实施方案 如从属权利要求中限定。
[0015] 通过能够降低受试者的肠道小型生物群成分中毛螺菌科的比例的试剂用于促进 肥胖或超重受试者中体重减轻解决了本发明的目的。
[0016] 在一个实施方案中，所述试剂用于在限制热量饮食期间、随后和/或之前促进体 重减轻。
[0017] 通过能够减少受试者的肠道小型生物群成分中毛螺菌科比例的试剂用于在肥胖 或超重受试者中预防体重增加或在以前的肥胖或超重受试者中预防体重恢复进一步解决 了所述目的。
[0018] 在一个实施方案中，所述试剂用于在限制热量饮食之后预防体重增加或体重恢 复。
[0019] 通过使用能够减少受试者的肠道小型生物群成分中毛螺菌科比例的试剂制备用 于促进肥胖或超重受试者中体重减轻的药物组合物进一步解决了所述目的。
[0020] 在一个实施方案中，包含所述试剂的药物组合物用于在限制热量饮食期间、随后 和/或之前促进体重减轻。
[0021] 通过使用能够减少受试者的肠道小型生物群成分中毛螺菌科比例的试剂制备用 于预防肥胖或超重受试者中体重增加或以前的肥胖或超重受试者中体重恢复的药物组合 物进一步解决了所述目的。
[0022] 在一个实施方案中，包含所述试剂的药物组合物用于在限制热量饮食之后预防体 重增加或体重恢复。
[0023] 通过促进肥胖或超重受试者中体重减轻的方法进一步解决了所述目的，所述方法 包括对所述受试者施用有效量的能够减少所述受试者的肠道小型生物群成分中毛螺菌科 比例的试剂。
[0024] 在一个实施方案中，在限制热量饮食期间、随后和/或之前使用所述促进体重减 轻的方法。
[0025] 通过预防肥胖或超重受试者中体重增加或预防以前的肥胖或超重受试者中体重 恢复的方法解决了所述目的，所述方法包括对所述受试者施用有效量的能够减少受试者的 肠道小型生物群成分中毛螺菌科比例的试剂。
[0026] 在一个实施方案中，在限制热量饮食之后使用预防体重增加或体重恢复的方法。
[0027] 通过使用能够减少受试者的肠道小型生物群成分中毛螺菌科比例的试剂促进体 重减轻或预防正常体重受试者中体重增加解决了所述目的。
[0028] 在一个实施方案中，在限制热量饮食期间、随后和/或之前使用所述试剂。
[0029] 在本发明的一个实施方案中，体重减轻涉及或是由于体脂减少。类似地，体脂增 加涉及或是由于体脂增加，或体重恢复涉及或是由于体脂增加。
[0030] 在本发明的一个实施方案中，所述试剂选自益生菌，优选选自益生菌鼠李糖乳杆 菌菌株，更优选鼠李糖乳杆菌菌株CGMCC 1. 3724,也称作鼠李糖乳杆菌菌株NCC4007。
[0031] 在本发明的一个实施方案中，以IO2到10 12Cfu的日剂量，优选IO6到10 1Yfu的日 剂量，更优选IO7到IO9Cfu的日剂量对受试者施用鼠李糖乳杆菌菌株。
[0032] 在尤其优选的实施方案中，以3. 2x IO8Cfu的日剂量对受试者施用鼠李糖乳杆菌 菌株CGMCC 1.3724。在甚至更优选的实施方案中，以每次1.6x IO8Cfu的两次亚剂量的形 式施用日剂量。
[0033] 在本发明的一个实施方案中，限制热量饮食涉及减少日热量摄入200到 1000 kcal，优选 400 到 750kcal，更优选至少 500kcal。
[0034] 在本发明的一个实施方案中，试剂在至少6周，优选至少12周，更优选至少24周， 最优选至少36周的时期内使用或施用于受试者。
[0035] 在本发明的一个实施方案中，试剂在热量限制期，也称作体重减轻期内，并且在 没有热量限制的随后期，也称作体重维持期内使用或施用于受试者。
[0036] 在尤其优选的实施方案中，试剂在至少12周的热量限制期，也称作体重减轻期 内，并且在至少另外12周的没有热量限制的随后期，也称作体重维持期内使用或施用于受 试者。
[0037] 在本发明的一个实施方案中，与施用试剂前受试者的肠道小型生物群中毛螺菌 科的最初比例相比，试剂能够减少肠道小型生物