用于引导生物组织上的细胞迁移图案的方法
【技术领域】
[0001]本发明涉及处理生物组织的方法，且更具体地，涉及用于将局部解剖(topographical)变化传到生物假体组织的表面上以引导或控制组织上的细胞迀移以及组织形成的图案的方法。
【背景技术】
[0002]生物组织，诸如动物心包(例如，牛的、猪的)，已经在医疗设备和可移植的生物假体(诸如生物假体人工瓣膜和血管补片(patch))中开始普遍使用。然而，在移植的生物假体中生物组织的使用不是没有它的并发症。一旦在身体内移植，生物组织可变得钙化或可刺激疤痕或其它类型的组织的形成，诸如血管翳。生物组织还可刺激细胞迀移到宿主身体内并且将移植的生物组织整合到宿主身体内。
[0003]一种与合并(incorporate)生物组织的假体心脏瓣膜的移植相关联的更严重的并发症是由血管翳形成引起的阻塞性瓣膜衰竭。血管翳是响应于愈合而形成的肉芽组织的薄膜，其富含纤维原细胞。身体在天然的瓣膜已经被移除且假体心脏瓣膜已经被移植的地方可产生血管翳。
[0004]在许多情况下，血管翳生长不侵占瓣口或室空间，但偶尔悬挂的边缘能够碰击或阻塞瓣叶。当血管翳过度生长干扰瓣膜机能时，外科手术是移除血管翳过度生长的唯一选择。没有可靠的方法预测特定患者是否将或多或少地易受血管翳过度生长的影响。
[0005]经估计，在相当多的情况下，血管翳过度生长是阻塞性心脏瓣膜衰竭的原因。在大动脉位置中，血管翳形成主要发生在流入或心室侧上，而在二尖瓣位置中，它发生在心房和心室侧两者上。为了阻止组织向内生长到瓣叶的空隙中，假体瓣膜已经设计有较长的外壳筒，其目的是创建向内生长的障碍。然而，对于微创或经皮输送的心脏瓣膜，这种瓣膜设计常常是不现实的、不可实行的，或不可取的，因为用于这种瓣膜的重要设计目的是实际上尽可能多地减少输送轮廓。因此，一般避免添加到瓣膜的材料容量的额外的特征或结构的内含物。
[0006]因此所需要的是生物假体心脏瓣膜，该生物假体心脏瓣膜控制血管翳形成，或该生物假体心脏瓣膜减少或消除干扰适当的瓣膜机能的血管翳过度生长的可能性。
【发明内容】
[0007]这里描述用于生物假体的波状外形的(contoured)生物组织，诸如心脏/血管补片或假体心脏瓣膜，以及制备波状外形的组织的方法。预定图案被提供在组织上，所述预定图案包括多个隆脊(ridges)或凹陷(depress1ns)，多个隆脊或凹陷经配置以促进第一方向上的细胞迀移且阻止第二方向上的细胞迀移。生物组织能够结合生物假体心脏瓣膜使用，所述生物假体心脏瓣膜包括耦合到支撑框架的生物组织瓣叶结构。
[0008]在一个实施例中，描述用于制造生物假体心脏瓣膜的方法。该方法包括以预定图案勾画一部分生物组织瓣膜瓣叶的轮廓。该预定图案包括在相同或不同方向上定向的多个隆脊或凹陷。邻近的隆脊或凹陷相距至少10微米以阻止或至少阻碍横向横穿隆脊或凹陷的纤维原细胞的迀移。该勾画轮廓能够用激光执行，优选飞秒激光。
[0009]在勾画轮廓之前，生物组织能够至少部分交联，和/或诸如用基于丙三醇的处理溶液至少部分脱水。在交联之后、在勾画轮廓之后、或在两者之后，生物组织能够用封端剂处理。
[0010]该方法能够进一步包括将生物假体心脏瓣膜包裹在包装中，所述包装不包含与生物假体心脏瓣膜接触的液体贮存溶液。
[0011]在另一个实施例中，描述波状外形的生物假体心脏瓣膜。波状外形的生物假体心脏瓣膜包括由生物组织形成的一个或多个瓣叶且波状外形的图案被提供在瓣叶上。波状外形的图案包括多个隆脊或凹陷，邻近的隆脊或凹陷之间的距离至少为10微米。多个隆脊或凹陷能够包括第一组平行凹陷或隆脊，且能够进一步包括第二组平行隆脊或凹槽，第二组平行隆脊或凹槽以一角度横向于第一组平行隆脊或凹槽。
[0012]生物假体心脏瓣膜能够进一步包括耦合一个或多个瓣叶到支撑结构或裙座的缝合。预定图案能够设置在邻近至少一部分缝合的瓣叶上。一个或多个心脏瓣膜瓣叶每个能够包括平直的自由边缘和弓形的尖端边缘，且波状外形的图案基本沿弓形的尖端边缘提供。
[0013]在进一步的实施例中，描述用于患者的动脉管壁内移植的波状外形的生物假体心脏瓣膜。波状外形的生物假体心脏瓣膜包括耦合到支撑框架的生物组织瓣叶结构。生物组织瓣叶结构具有面向动脉管壁的圆周外围表面。波状外形的图案提供在圆周外围表面周围。波状外形的图案包括多个隆脊或凹陷，多个隆脊或凹陷被隔开和/或设定大小以阻止或阻碍横穿隆脊或凹陷的细胞迀移。优选地，邻近的隆脊或凹陷相距至少10微米。波状外形的图案能够沿耦合生物组织瓣叶结构到支撑框架的缝合的全长提供。
[0014]然而在进一步的实施例中，描述波状外形的生物假体心脏瓣膜。波状外形的生物假体心脏瓣膜包括由生物组织形成的一个或多个瓣叶。每个瓣叶包括平直的自由边缘和弓形的尖端边缘。波状外形的图案被提供在瓣叶上。波状外形的图案包括从平直的自由边缘径向延伸到弓形的尖端边缘的多个隆脊或凹陷。沿隆脊或凹陷推动细胞迀移。
[0015]在又一个实施例中，描述用于处理生物组织的方法。该方法包括提供具有平面表面的组织、处理该组织以减少表面不平整度，且以包括一个或多个隆脊或凹陷的预定图案勾画组织表面的轮廓。隆脊和凹陷经提供以支持第一方向上的细胞迀移并阻止第二方向上的细胞迀移。
[0016]通过压缩组织或通过移除组织的材料，组织的厚度能够减少到约250-500微米的范围内。该勾画轮廓能够通过激光执行，优选飞秒激光。在勾画轮廓之前，诸如通过使用基于丙三醇的处理溶液，组织能够至少部分干燥或脱水。组织然后能够被包裹在包装中，所述包装不包含与生物组织接触的液体贮存溶液。
[0017]然而另一个实施例包括用于移植的生物组织，该生物组织具有以预定图案勾画轮廓的表面，所述预定图案包括经配置以支持第一方向上的细胞迀移且阻止第二方向上的细胞迀移的至少一个隆脊或凹陷。
【附图说明】
[0018]此处参考附图描述本公开的说明性实施例，其中:
[0019]图1A是具有多个平行凹槽的生物假体心脏瓣膜瓣叶的平面图。
[0020]图1B是具有多个平行凹槽的生物假体心脏瓣膜瓣叶的平面图，所述多个平行凹槽仅沿邻近尖端边缘的区域设置。
[0021]图2是具有网格图案的生物假体心脏瓣膜瓣叶的平面图，所述网格图案沿邻近尖端边缘的区域设置。
[0022]图3是具有放射图案的生物假体心脏瓣膜瓣叶的平面图，所述放射图案经设计以支持瓣叶表面上的细胞迀移。
[0023]图4是沿图1B的4-4的横截面图，其示出各个凹槽的间隔和深度。
[0024]图5是假体心脏瓣膜的代表性实施例的透视图，所述假体心脏瓣膜能够用生物组织制成；以及
[0025]图6是瓣膜瓣叶结构的底部透视图，所述瓣膜瓣叶结构连接到加强裙座以便形成瓣叶组件。
[0026]在附图的几个视图中，相似的数字指相似的部分。
【具体实施方式】
[0027]现在参照附图描述本发明的具体的非限制性实施例。应该理解，这些实施例仅通过示例的方式且仅说明在本发明范围内的少量实施例。对本发明所属领域的技术人员显而易见的各种变化和修改被认为在如所附权利要求进一步限定的本发明的精神、范围和意图内。
[0028]这里描述用于以预定图案勾画生物组织的轮廓的方法，该方法旨在以预定图案引导横穿生物假体植入物表面的细胞迀移。这些植入物包括由生物组织(诸如牛、马或猪心包)制成的心脏瓣膜瓣叶和补片。在优选的实施例中，如在2011年9月29日公布的美国公开号2011/0238167，以及2006年11月28日发布的美国专利号7，141，064中所述，生物组织被处理致使组织变薄(通过压缩或通过组织材料的移除)和/或组织表面变光滑(通过压缩和/或交联)，上述文献的全部内容以参考的方式全部并入此处。在优选的实施例中，生物组织变薄到约100-800微米的厚度，优选约250-500微米的厚度且最优选约100-300微米的厚度。
[0029]图1A至图1B描述具有多个平行凹槽120的生物假体心脏瓣膜瓣叶100A。瓣叶100A这里被描述为包括弓形的尖端边缘104、与尖端边缘104相对的通常平直的自由边缘102，以及自由边缘102的任一末端处的一对反向引导的凸块106。多个凹陷，例如凹槽，或凸起的隆脊120，被提供在瓣叶表面的一侧上且依照弓形的尖端边缘104的形状形成图案。如图1A所示，平行凹槽120能够提供在瓣叶100A的基本整个表面上或如图1B所示，平行凹槽能够仅沿邻近瓣叶1