富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂领域，具体设及一种富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的制备方 法及其在医药技术领域的应用。
【背景技术】
[0002] 过敏性鼻炎又称变应性鼻炎，它是一种常见病和多发病。可分为季节性和长年性 两种。其主要症状为打喷暧、流涕、鼻塞及鼻咽搔痒等。病因与社会环境有关。随着工业化 进展、现代生活方式和人类生态环境的急剧变化，过敏性鼻炎的发病率有全球增长趋势，其 发病率约占人口的5-50 %。一项哮喘和变态反应疾病的国际调查发现，在发展中国家，青少 年季节性过敏性鼻炎患病率高达50%。在欧洲、美国和澳大利亚发病率也很高。仅美国患 者就超过1470万。我国1998年报道，过敏性鼻炎患病率为6. 32%，据此推算，现在患者已 超过8000万，但由于患者自我保护意识较差，就医条件的限制，每年此类病人口诊人数仅 有800万，只相当于患者的十分之一。
[0003] 目前我国临床上治疗过敏性鼻炎药物而言，主要有抗组胺药物氯苯那敏（扑而 敏）、阿司咪挫（息斯敏）、特非那定（敏迪）、西替利嗦（仙特敏）、氯雷他定（克敏能）等， 品种相对较少。扑而敏有较强的镇静作用，可引起嗜睡和乏力，息斯敏、敏迪可引起严重的 屯、脏毒性，尽管如此，运=个品种目前仍在临床上大量使用。
[0004] 富马酸卢帕他定，英文名rupatadinefumarate,化学名为8-氯-11-(1-[巧-甲 基-3-化晚基）甲基]-4-亚赃晚基）-6, 11-二氨-5H-苯并[5,6]环庚[l，2-b]化晚反式 下締二酸盐，是唯一一种具有抗组胺和血小板括抗活化因子双重作用的抗过敏药物，由西 班牙化iach公司研制开发。较西替利嗦和氯雷他定具有一定的优势，在临床上能有效地缓 解季节性和常年性过敏性鼻炎的症状，尤其对治疗儿童过敏性鼻炎、持续性流鼻涕有良好 效果。迄今为止，富马酸卢帕他定儿童用制剂仅在国外上市，上市产品剂型为口服液，规格 Img/ml，适应症为2-11岁儿童过敏性鼻炎，持续性流鼻涕。其处方组成为丙二醇，无水巧樣 酸，憐酸二氨钢，糖精钢，薦糖，尼泊金甲醋，哇嘟黄巧104)，香蕉味调味剂。
[0005] 热烙挤出技术是一种高效、无污染的绿色药物制剂工艺技术，广泛应用于制药、食 品、化工行业，美国食品药品监督管理局已批准了 14个基于热烙挤出技术制备的药品上 市。热烙挤出机核屯、部分由进料口、同向转动双螺杆、加热模块、冷却模块、出料口构成。该 技术通过加热、剪切、混合等方式使药物和高分子载体在烙融状态下W分子分散的方式混 合，构建微观形态下的分子分散体（固体分散体）物理结构，从而达到增加难溶性药物溶出 度、掩味的效果。W固体分散体为主体的口服干混悬剂，药物分子被高分子载体包裹，因此 在饮用水或唾液环境中，运种微观的包裹结构可W凭借高分子的特殊性质（例如疏水性、 溶解抑依赖性）阻挡或延缓溶液渗入，屏蔽药物溶出，避免药物分子与味蕾直接接触，达到 彻底掩味的目的。而此类剂型与胃液或模拟胃液环境接触后，抑依赖型高分子载体可迅速 溶解，与此同时，包裹于载体中的药物分子由于缺少晶格能的束缚，可W迅速溶解，达到与 同种药物口服液剂型生物等效的效果。
[0006] 本发明采用热烙挤出技术制备富马酸卢帕他定固体分散体，采用一种或一种W上 的高分子聚合物作为药物在固体分散体中的载体，制备过程实现了全程无粉尘、连续化操 作，制备过程可在线监测，生产效率高。与矫味剂、助悬剂等混合后即可制成富马酸卢帕他 定掩味干混悬剂。本发明所提供的方法制备的富马酸卢帕他定儿童用掩味干混悬剂，制备 工艺可控、简单，制剂质量稳定，适合工业化生产。
[0007] 本发明制备的富马酸卢帕他定掩味干混悬剂比国外已上市的口服溶液具有明显 的优势：
[0008] (1)处方中不需要加入丙二醇、抑菌剂或防腐剂，提高儿童用药安全性；
[0009] 似掩味效果好，可W减少或避免糖精钢、薦糖等甜味剂或香精类矫味剂的使用，患 者顺应性好；
[0010] 樹物理化学稳定性高、质量稳定；
[0011] (4)胆存运输方便、携带方便；
[001引脚剂量准确。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是使用适合的高分子载体，应用热烙挤出技术制备一种富马酸卢帕 他定的掩味干混悬剂。
[0014] 本发明使用热烙挤出技术制备药物在高分子载体中的固体分散体，在固体分散体 中，药物可WW无定形态、分子分散态、晶体态等物理状态存在。
[0015] 本发明中使用的热烙挤出设备是指同向双螺杆热烙挤出机，例如德国赛默费舍尔 (ThermoFisher)公司出产的ProcessII、MiniL油型热烙挤出机。热烙挤出设备由挤出腔 体、双螺杆、加热模块、冷却模块、物料入口模块、物料出口模块构成，其中双螺杆包含于挤 出腔体内，加热模块和冷却模块可直接加热或冷却挤出腔体；挤出腔体分为不同的加热区 域，且不同区域可单独设置加热溫度。
[001引本发明热烙挤出过程所使用的高分子载体为EudragU"EP0,Koiiidon'4VA64，HPMCsoIupIus，HPMCAS，PVP，HPC等。
[0017] 本发明中W热烙挤出技术制备的固体分散体中药物与高分子载体的重量比为 1:100至2:1 (w:w)或固体分散体的载药量为0.9%至67% (w/w)。
[0018] 本发明所使用高分子载体可W单独使用，也可W混合使用。混合使用[LCli基i終 EPO和KoUidon?VA64,技此agi;t?EPO与Ko化donBVA64在处方中的重量比为1:10至 10:l(w:w)或EudragU"EPO在此种高分子混合物载体的质量分数为9%至91% (w/w)。混合 使用政Wragit?EPO和HPMC，段id樹班KEPO与HPMC在处方中的重量比为1:10至10:1 (W:W) 或Eudragh"EPO在此种高分子混合物载体的质量分数为9%至91% (w/w)。
[0019] 本发明所使用的热烙挤出技术，在操作过程中，热烙挤出机的所有加热区段溫度 设置为60 °C至230 °C，优选为100-230 °C。
[0020] 本发明所制备的富马酸卢帕他定掩味干混悬剂的组成包括但不限于热烙挤出技 术制备的载药固体分散体颗粒或粉末、助悬剂、矫味剂、填充剂、崩解剂、助流剂、润滑剂等。
[0021] 所述助悬剂包括但不限于阿拉伯胶、西黄著胶、桃胶、白及胶、果胶、明胶、瓜尔树 胶、角叉菜胶、淀粉、海藻酸钢、甲克素、聚维酬、甲基纤维素、簇甲基纤维素、簇甲基纤维素 钢、径丙基甲基纤维素、径丙基纤维素、径乙基纤维素、卡波姆、微晶纤维素、葡聚糖、聚丙締 酸钢和娃藻±，助悬剂用量占处方总重量的0. 5% -10% (w/w)。
[0022] 所述矫味剂包括但不限于甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯己甜、木糖 醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、香蕉糖精、渡萝糖精、橘子糖精、薄荷糖精、 香兰素、巧樣香精、樓桃香精、糖精、糖精钢、薦糖中的一种或几种，用量占处方总重量的 0.1% -2%(w:w)O
[0023] 所述填充剂包括但不限于淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、薦糖、甘露醇、微晶纤维 素、硫酸巧、憐酸巧、碳酸巧和碳酸氨巧、木糖醇、山梨醇、葡萄糖。
[0024] 所述崩解剂包括但不限于交联簇甲基纤维素钢、交联聚维酬、交联簇甲基淀粉钢、 共聚维酬、低取代径丙基纤维素、簇甲基纤维素钢和簇甲基纤维素巧中的一种或多种
[00巧]所述助流剂包括但不限于微粉硅胶和滑石粉。
[0026] 所述润滑剂包括但不限于硬脂酸、硬脂酸儀、硬脂酸巧、硬脂酸锋、滑石粉、氨化植 物油、氨华藍麻油、单硬脂酸甘油醋、聚乙二醇、月桂醇硫酸钢。
[0027] 本发明富马酸卢帕他定掩味干混悬通过W下技术方案实现：
[0028] 将富马酸卢帕他定与适量的上述所列高分子载体混合均匀，制备物理混合物，W 热烙挤出机在100°C-230°c的操作溫度下挤出富马酸卢帕他定与高分子的物理混合物而 制备药物的固体分散体，固体分散体经研磨后，与其他辅料混合，最终制成富马酸卢帕他定 掩味干混悬剂。
[0029] 本发明所述的富马酸卢帕他定掩味干混悬粉末或颗粒的流动性良好，加水揽拌后 可迅速转变为均匀、稳定的混悬剂，沉降速率慢，再分散性良好，便于患者服用。
【附图说明】
[0030]图1为实施例1、实施例2、实施例3中各载药固体分散体的粉末X射线衍射图。
[0031] 图2为实施例1、实施例2、实施例3中各富马酸卢帕他定儿童用掩味干混悬剂在 pH1.0溶出介质中的溶出度测定结果。
【具体实施方式】
[0032] W下通过具体实施例来对本发明进行更详细的说明，但是本发明的范围