一种组合物及其在抗心衰药物中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明设及有机合成和药物化学领域，具体设及组合物、制备方法及其用途。
【背景技术】
[0002] 屯、衰化ear化ilure，H巧是指屯、脏功能异常导致屯、脏累血量不能满足组织代谢需 要的一种病理生理状态。病因是屯、脏负荷过重、屯、肌本身舒张受限，及任何原因导致的初始 屯、肌损伤；而感染、贫血、妊娠、分娩、屯、律素乱、肺栓塞、甲亢、糖尿病、抑制屯、脏药诱发加重 HF。发病机理过去认为HF发生发展的机制是血流动力学异常；20世纪80年代后期认识到 神经-内分泌激素的激活起重要作用（交感t肥tRASt等激活）；90年代W后逐渐明确 了"屯、肌重塑"(remodelling)是导致屯、衰的发生发展的基本机制。屯、衰又分为急性屯、衰和 慢性屯、衰。
[0003] 目前对于屯、衰的治疗，临床上没有特效药物，大部分药物在缓解屯、衰症状的同时 具有不可避免的毒副作用，从天然产物中寻找化合物或先导化合物并进行结构修饰获得其 衍生物，从而得到高效低毒的潜在药物最有重要价值。
[0004] 本发明设及的化合物I是一个2010年发表（MengShaoetal.，2010.Psiguadials AandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletonsfromtheLeavesof Psidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的化合物，我们对化合物I进行 了结构修饰，获得了两个新的衍生物即化合物III和化合物IV，并用化合物III和化合物 IV制备了组合物并对该组合物抗抗屯、衰活性进行了评价，其具有抗屯、衰活性。
【发明内容】
阳0化]本发明公开了一个新的组合物，该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合 物中化合物III和化合物IV的质量百分数分别为50%和50%。
[0006]
[0007] 本发明公开的组合物可W制成药学上可接受的盐或药学上可接受的载体。
[0008] 药效学实验表明，本发明的组合物具有较好的抗屯、衰作用。本发明的药学上可接 受的盐具有同样的药效。
[0009] W下通过实施例对本发明作进一步详细的说明，但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制，而是由权利要求加W限定。
【具体实施方式】
[0010] 实施例1化合物PsiguadialA的制备
[0011] 化合物PsiguadialA(I)的制备方法参照Meng化ao等人发表的文献（Meng化ao etal. , 2010.PsiguadialsAandB,TwoNovelMeroterpenoidswithUnusualSkeletons from化eLeavesofPsidiumguajava.OrganicLetters12(2010)5040 - 5043)的方法D
[0012] 阳01引实施例2PsiguadialA的0-漠乙基衍生物（II)的合成
[0014]将化合物I(474mg，1.OOmmol)溶于20血苯，向溶液中加入四下基漠化锭灯BAB)(0. 16g)，1，2-二漠乙烧（7. 520g，40.OOmmol)和12血的50 %氨氧化钢溶液。混合物在35摄 氏度揽拌化。化之后将反应液倒入冰水中，立即用二氯甲烧萃取两次，合并有机相溶液。然 后对有机相溶液依次用水和饱和食盐水洗涂3次，再用无水硫酸钢干燥，最后减压浓缩去 除溶剂得到产物粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:0. 5， v/v)，收集栋色集中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物II的栋色粉末（502mg，73% )。 阳01 引 咱NMR巧OOMHz,DMSO-de) 5 10. 44 (S, 2H)，7. 24 (S, 2H)，7. 20 化J= 10.OHz, 3H)，4.31 (s, 4H),3. 89 (s, 1H),3. 74 (s, 4H),2. 30 (s, 1H),2. 12 (s, 1H),2. 02 (s, 1H),1. 92 (s, 1H),1 .79 (S, 1H)，1. 73 (S, 1H)，1. 51 化J= 19. 8Hz, 3H)，0. 99 (S, 3H)，0. 95 化J= 4. 7Hz, 7H)，0. 8 5(s, 3H),0. 53 (s, 1H),0. 43 (s,IH). 阳016] "cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 69 (S)，170. 54 (S)，165. 42 (S)，163. 38 (S)，142. 7 2 (S)，129. 71 (S)，127. 96 (S)，127. 08 (S)，118. 00 (S)，116. 82 (S)，114. 82 (S)，72. 73 (S)，40. 19 (S)，34. 75 (S)，34. 32 (S)，31. 75 (S)，30. 93 (S)，28. 09 (S)，26. 43 (S)，24. 48 (S)，23. 74 (S) ，21. 18 (S)，20. 77 (S)，19. 99 (S)，14. 39 (S).
[0017]HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcdfor〔3扣"化2〇5:689. 1300;found689. 1303.
[0018]
[0019] 实施例3PsiguadialA的0-(四氨化咯基）乙基衍生物（III)的合成
[0020] 将化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol)，舰化钟（168mg，1.Ommol)和化咯烧（2840mg，40mmol)，混合物加热回流 6h。反应结束后将反应液倒入冰水中，用等量二氯甲烧萃取4次，合并有机相。依次用水和 饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物粗 品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集黄色集 中洗脱带并挥去溶剂即得到化合物III的黄色粉末（223. 8mg，67% )。
[0021] IhNMR(500MHz,DMS〇-d6) 5 10. 43 (s, 2H) , 7. 2I(s, 2H) , 7. 15 (d,J= 10.OHz, 3H)，3. 99 (d,J= 19.6Hz, 5H)，2. 57 (s, 4H)，2. 43 (s,8H)，2. 21 (s,IH)，I. 95 (s,IH)， I. 85 (d,J= 7.甜z, 2H)，I. 78 (s,IH)，I. 62 (d,J= 12. 9Hz, 9H)，I. 39 (s, 2H)，I. 37 (s,IH)，I. 25 (s,IH), 0. 93 (s, 3H), 0. 90 (s,6H), 0. 83 (s, 3H), 0. 46 (s,IH), 0. 21 (s,IH).
[0022] "cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 52 (S)，170. 23 (S)，164. 97 (S)，163. 14 (S)，142. 3 8(S)，129. 22 (S)，127. 70 (S)，126. 72 (S)，117. 54 (S)，116. 59 (S)，114. 44 (S) ,69. 04 (S) ,54. 36 (d,J= 16.6Hz)，39. 83 (S)，34. 29 (S)，34. 09 (S)，30. 56 (S)，27. 62 (S)，26. 19 (S)，24. 93 ( s), 24. 03 (S)，23. 47 (S)，20. 81 (S)，20. 41 (S)，19. 54 (S)，14.Il(S).
[0023] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdforC42H5挪05:669. 4267 ;found:669. 4261。
[0024]
[0025] 实施例4PsiguadialA的0-(吗嘟基）乙基衍生物（IV)的合成
[0026] 将化合物II(344mg，0. 5mmol)溶于20血乙腊当中，向其中加入无水碳酸钟 (690mg，5.Ommol)，舰化钟（168mg，1.Ommol)和吗嘟（1742mg，20mmol)，混合物加热回流化。 反应结束后将反应液倒入20mL冰水中，用等量二氯甲烧萃取2次，合并有机相。依次用水 和饱和食盐水洗涂合并之后的有机相，再用无水硫酸钢干燥，减压浓缩去除溶剂得到产物 粗品。产物粗品用硅胶柱层析纯化（流动相为：石油酸/丙酬=100:1. 5,v/v)，收集黄色 集中洗脱带即得到化合物IV的黄色胶状固体（252.Img, 72% )。 W27]IhNMR巧OOMHz,DMS0-d6) 5 10.