53(S,2H)，8. 69 - 6. 34 (m, 5H)，4. 11 (dd,J=30. 6,16. 3Hz，5H)，3. 61(t，J= 9. 4Hz,細），2. 74(t，J= 14. 3Hz，4H)，2. 56(t，J= 9. 3Hz, 8H)，2. 30 - 2. 13 (m,IH)，2. 07 -I. 62 (m, 5H)，I. 57 -I. 28 (m, 4H)，I. 06 (s, 3H)，I. 02 ( s, 6H)，0. 94 (d,J= 12. 9Hz, 3H)，0. 61 (d,J=I. 5Hz,IH)，0. 32 (dt,J= 21. 0, 17. 3Hz,IH).
[0028]"cNMR(125MHz,DMS0-d6) 5 188. 63(S)，170. 36(S)，165. 06(S)，163. 25(S)，142. 4 9(S)，129. 33(S)，127. 81(S)，126. 83(S)，117. 65(S)，116. 70(S)，114. 55(S)，69. 15(S)，66. 69(S)，54. 73(S)，52. 73(S)，39. 83(S)，34. 62(S)，34. 09(S)，30. 56(S)，27. 95(S)，26. 19(S) ，24. 14(S)，23. 58(S)，20. 92(S)，20. 41(S)，19. 87(S)，14.Il(S).
[0029] HRMS(ESI) :m/z[M+H]+calcdfor〔42馬挪〇7:701. 4166 ;found:701. 4163。
[0030]
[0031] 实施例5组合物抗屯、衰活性 阳〇巧（一）实验例：组合物对犬急性屯、力衰竭的治疗作用 阳03引1材料朝物一健康成年犬体重12.5~13.化g。戊己比妥钢（Sigma,进口分装， 规格：25g);仪器美国BIC16导生理记录仪（美国BIC公司生产）；电磁流量计（MFV-3200 型）：日本光电公司生产。
[0034] 组合物的制备：将研磨之后过200目网的50mg化合物III的粉末和研磨之后过 200目网的50mg化合物IV的粉末装入带盖的小管中并用满轮揽拌仪混合即得到IOOmg组 合物，使用时用水溶解运IOOmg的组合物即得到组合物的溶液。 阳03引2试验方法与结果
[0036] 将犬随机分为NS组（等容量溶剂），灌胃给药组合物1.Omg/kg组、化合物III 1.Omg/kg组和化合物IV1.Omg/kg组，每组6只。禁食12小时后，静脉注射戊己比妥钢 40mg/kg麻醉，气管插管，人工呼吸，监测主动脉压（A巧与屯、电图。左侧开胸，从屯、尖插导管 至左室压及其压力变化速度（±化MtmJ。将Waltan-Brodie应变弓植入左屯、室前壁，测定 屯、肌收缩力。用电磁流量计测定升主动脉血流量。W升主动脉流量作为屯、输出量（CO)，计算 屯、脏指数（Cl),每搏指数（SI),每搏作功（SW)，左屯、作功（LVW)。各项参数记录与BIC生理 记录仪。术后半小时，各项参数达到稳定。从股静脉恒速输注戊己比妥钢（0. 5mL/kg?min)， W±化Mtm。、下降到约lOOOmHg/s为主要指标形成急性屯、力衰竭。待急性屯、衰模型稳定后， 各组动物十二指肠给予相应药物。组间T检验，进行统计学处理。
[0037] 表1组合物对屯、力衰竭犬化/化的影响（n= 6)
[0038]
[0039]与NS组比较，?p<0. 05 W40] 表2组合物对屯、力衰竭犬屯、脏作功的影响（n= 6)
[0042] 与给药前比较*p<0. 05 ;与NS组比较?p<0. 05
[0043] 结果如表1、2所示，组合物可显著增加屯、衰犬的SW、LVW、+化/化（与模型组对照组 比较，p<〇. 05)。化合物III和化合物IV不可显著增加屯、衰犬的SW、LVW、+化/化。 W44] 表3组合物对屯、力衰竭犬屯、输出量的影响（n= 6)
[0047] 与给药前比较*p<0. 05 ;与NS组比较?p<0. 05
[0048] 结果如表3所示，组合物可显著增加屯、衰犬的屯、输出量（与模型对照组比较， p<0. 05)。化合物III和化合物IV不可显著增加屯、衰犬的屯、输出量。
[00例结论：组合物能够显著改善急性屯、衰，可W用来制备治疗或预防急性屯、衰的药物。 化合物III和化合物IV不能显著改善急性屯、衰，不可用来制备治疗或预防急性屯、衰的药 物。
[0050](二）实验例组合物对慢性屯、衰大鼠的影响
[0051] 试验方法与结果
[0052] 大鼠50只，雌雄各半。10只作为正常对照组。40只腹腔注射盐酸阿霉素2mg/kg， 每周1次，共6周，第5周时随机分为4组，即正常NS组和3个灌胃给药2. 5mg/kg组。灌胃 给药组合物2. 5mg/kg组、化合物III2. 5mg/kg组和化合物IV2. 5mg/kg组在第5周起每 日分别给予组合物、化合物HI和化合物IV灌胃各组，给药21天。20%乌拉坦1.Ig/kg腹 腔注射麻醉，手术剥离气管并插管，同时游离出右侧总动脉，经其插入自制的屯、室插管（直 径1mm，充满1 %肝素），描记血压曲线巧继续插入，使其通过左侧动脉瓣进入左屯喧，描记 室内压曲线，自动分析处理左室收缩压（LVSP)，屯、室内压最大上升速率（+化MtmJ,屯、室内 压最大下降速度（-化/dtmJ和实测屯、肌最大收缩速度（化m)等数据。另取10只大鼠作为 正常对照组，不给予盐酸阿霉素，其余操作同上述，组间T检验，进行统计学处理。
[0053] 表4组合物对慢性屯、衰大鼠屯、功能的影响（n= 10)
阳化5] 与NS组比较，A:p<〇.05
[0056] 表4试验结果表明组合物2. 5mg/kg能显著升高由盐酸阿霉素导致的屯、衰大鼠的 LVSP，+dp/化max，-dp/化max和化m的降低（与NS组比较，P<0. 05);化合物III2. 5mg/kg和 化合物IV2. 5mg/kg不能显著升高由盐酸阿霉素导致的屯、衰大鼠的LVSP，+化/化m。^，-化/ dtmax和化m的降低。
[0057] 结论：组合物具有显著的治疗或预防慢性屯、衰的作用，可W用来制备治疗或预防 慢性屯、衰的药物。化合物III和化合物IV不具有显著的治疗或预防慢性屯、衰的作用，不可 W用来制备治疗或预防慢性屯、衰的药物。
[0058] 实施例6本发明所设及组合物片剂的制备
[0059] 取2克组合物，加入制备片剂的常规辅料18克，混匀，常规压片机制成100片。
[0060] 实施例7本发明所设及组合物胶囊的制备
[0061] 取2克组合物，加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉18克，混匀，装胶囊制成100 粒。
【主权项】
1. 一种组合物，其特征为该组合物由化合物III和化合物IV组成，该组合物中化合物 III和化合物IV的质量百分数分别为50%和50%，2. 如权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征为：将化合物III的粉末和化合物 IV的粉末按照质量百分数分别为50 %和50 %充分混合。3. 如权利要求1所述的一种组合物在抗心衰药物中的应用。4. 如权利要求3所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为急性 心衰。5. 如权利要求4所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述组合物可以 增加急性心衰的心脏做功。6. 如权利要求4所述的一种组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述组合物 可以增加急性心衰的心输出量。7. 如权利要求3所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述心衰为慢性 心衰。8. 如权利要求7所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述组合物可以 增加慢性心衰的左室收缩压。9. 如权利要求7所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述组合物可以 增加慢性心衰的心室内压最大上升速率。10. 如权利要求7所述的组合物在抗心衰药物中的应用，其特征在于：所述组合物可以 增加慢性心衰的心肌最大收缩速度。
【专利摘要】本发明涉及有机合成和药物化学领域，具体涉及组合物及其在制备抗心衰药物上的用途。本发明公开了一种组合物及其制备方法。药理学实验表明，本发明的组合物具有抗心衰作用，具有开发抗心衰药物的价值。
【IPC分类】C07D313/06, A61K31/4025, A61K31/5377, A61P9/04
【公开号】CN105343105
【申请号】CN201510751979
【发明人】朱磊磊
【申请人】苏州贺澳德生物医药科技有限公司
【公开日】2016年2月24日
【申请日】2015年11月6日