嘧啶衍生物在治疗egfr依赖性疾病或对靶向egfr家族成员的物质具有获得性耐药性的疾 ...的制作方法
【专利说明】略暗衍生物在治疗EGFR依赖性疾病或对卽向EGFR家族成 员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途 阳001] 本申请为2009年3月4日提交的、发明名称为"喀晚衍生物在治疗EGFR依赖性 疾病或对祀向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途"的PCT申请PCT/EP2009/052564的分案申请，所述PCT申请进入中国国家阶段的日期为2010年9月1日，申 请号为 200980107270.X。 阳00引本发明设及特别的喀晚衍生物在治疗表皮生长因子受体巧GFR)家族成员（包括EGFR1，也称为肥Rl或化b-Bl;EGFR2,也称为肥R2或化b-B2 ;和EGFR3,也称为肥R3或者 Erb-B3)依赖性疾病或对祀向EGFR家族成员的物质具有获得性耐药性的疾病中的用途，所 述化合物在制备用于治疗所述疾病的药物组合物中的用途，所述化合物和EGFR调节剂的 组合用于所述用途，用所述化合物治疗所述疾病的方法，W及用于治疗所述疾病的药物制 剂，该药物制剂包含所述化合物，其单独或组合、特别是与EGFR调节剂组合。 阳00引 EGFR的酪氨酸激酶结构域中的体细胞突变已经与EGFR酪氨酸激酶抑制剂（例 如吉非替尼(Iressa愈)或埃罗替尼(Tarceva?))的临床响应相关联（Paez等人，EGFR mutationsinlungcancer:correlationwithclinicalresponsetogefitinib 化erapy(肺癌中的EGFR突变：与吉非替尼治疗的临床响应的关系），science,第304 卷，1497-1500)。对EGK?调节剂的获得性耐药性发生在起初对治疗具有临床响应，但是 随后发展为进行性肿瘤的患者中。对EGK?激酶抑制剂的不应响应是^继发耐药性突变 T790M为例的化obayashi等人，EGF民mutationandresistanceofnon-smallcell lungcancertogefitin化巧GFR突变和非小细胞肺癌对吉非替尼的耐药性），N.Engl JMed,第352卷，786-792)，其可^与在慢性粒细胞白血病（CML) (Gorre等人，Bcr-Abl pointmutantsisolatedfrompatientswithimatinibmesylateresistantchronic leukemiareaminsensitivetoinhibitorsoftheBcr-Ablchaperoneheatshock protein90(从具有甲礦酸伊马替尼耐药性的慢性白血病患者中分离的Bcr-Abl点突变体 对Bcr-Abl伴侣蛋白热激蛋白90保持敏感性），Blood,第100卷，3041-3044)或GIST患 者（Antonescu等人，AcquiredresistancetoImatinibingastrointestinalstromal tumorsoccursthrou組secondarygenemutation(胃肠道间质瘤中的对伊马替尼的获 得性耐药性通过继发基因突变产生），ClinCancerRes,第11卷，4182-4190)中观测到的 Gleevec/Glivec或达沙替尼OasatiniLb)的耐药性突变相比较D
[0004] 文献中存在证据证明活化的EGFR的PI3K途径下游活化。因此，小赢胚胎成 纤维细胞中PI3K催化亚单位（PllO)的基因缺损使得细胞通过目6!^的活化形式抗转 化（Zhao等人，ThepllOalphaisoformofPI3Kisessentialforpropergrowth factorsignalingandoncogenictransformation巧I3K的pllOa同种型对于适合的 生长因子信号传导和致癌性转化至关重要），PNAS，第103卷，16296-16300)。EGFR家族 四个成员之一并且是肥RUEGFR1)的配偶体的肥R3巧rbB-3)在EGFR抑制剂敏感性肿瘤 中经常过表达，并且这与组成性PI3K征集和活化有关巧ngelman等人，ErbB-3mediates phosphoinositide3-kinaseactivityingefitinib-sensitivenonsmallcell lungcancercelllines巧rbB-3在吉非替尼敏感性非小细胞肺癌细胞系中介导憐酸肌 醇 3-激酶的活化），PNAS第 102 卷，3788-3793;Sergina等人，Escapefrom肥R-family tyrosinekinaseinhibitortherapybythekinase-inactiveHER3 (通过激酉每-无活 性的肥R3避免肥R-家族酪氨酸激酶抑制剂治疗））。肿瘤活组织检查W及具有EGFR扩 增和EGFR抑制剂耐药性的肿瘤细胞系的基因和生物化学特征表明PI3K途径的组成性活化 白勺地位（En邑elman等人，Allelicdisruptionobscuresdetectionofabiologically significantresistancemutationinEGFRamplifiedlungcancer(在EGFR扩增的 肺癌中等位基因断裂使得生物学显著耐药性突变难W检测），化eJournalofClinical Investigation,第 116 卷，2695-2706)。 阳0化]令人惊奇地发现已经在W007/084786中描述的特别的喀晚衍生物作为单一物质 或与EGFR激酶调节剂组合对于具有扩增的EGFR和/或突变的EGFRl的乳腺癌和肺癌细胞 系具有很强的抗增殖活性和体内抗肿瘤响应。因此，所述化合物可用于治疗EGH?依赖性疾 病。
[0006] 在W007/084786中描述了适合本发明的特别的喀晚衍生物、它们的制备W及包含 它们的适合的药物制剂，并且包含式I化合物或其立体异构体、互变异构体或可药用盐，
[0007]
阳00引其中W是CR域N，其中R趨自
[0009] (1)氨，
[0010] 似氯基， 阳011] (3)面素，
[0012] (4)甲基， 阳01引 妨立氣甲基，
[0014] (6)亚横酷氨基； 阳01引 Ri选自 阳016] (1)氨，
[0017]似氯基， 阳01引 做硝基， 阳019] (4)面素，
[0020] (5)取代的和未取代的烷基，
[0021] (6)取代的和未取代的链締基，
[0022] (7)取代的和未取代的烘基，
[0023] (8)取代的和未取代的芳基，
[0024] (9)取代的和未取代的杂芳基， 阳0巧](10)取代的和未取代的杂环基， 阳0%] (11)取代的和未取代的环烷基，
[0027] (12)-CORi,,
[0028] (蝴-COzRia, W29] (14)-CONRiaRib,
[0030](巧）-NRiaRib,
[0031] (16)-NRiaCORib,
[0032] (17)-NRiaSOzRib,
[0033] (IS)-OCORia,
[0034] (19)-ORia,
[0035] (20)-SRi,,
[0036] (21)-SORi,,
[0037] (22) -SOzRia,和
[0038] (2：3)-SOzNRiaRib,
[0039] 其中Ria和RIb独立地选自
[0040] (a)氨，
[0041] 化）取代的或未取代的烷基，
[0042] (C)取代的和未取代的芳基，
[0043](d)取代的和未取代的杂芳基， W44] (e)取代的和未取代的杂环基，和 W45] 讯取代的和未取代的环烷基；W46] 1?2 选自
[0047] (1)氨，
[0048] 似氯基，
[0049] (3)硝基，
[0050] (4)面素， 阳05U 妨径基， 阳05引 （6)氨基，
[0053] (7)取代的和未取代的烷基，
[0054] (S)-CORza,和 阳化 5] (9)-NRzaCOR化，
[0056] 其中Rza和R2挪立地选自
[0057] (a)氨，和 阳〇5引 化）取代的或未取代的烷基；
[0059] Rs选自
[0060](1)氨， W61] 似氯基， W62] 做硝基， 阳06引 （4)面素，
[0064] (5)取代的和未取代的烷基， 阳0化](6)取代的和未取代的链締基，
[0066] (7)取代的和未取代的烘基，
[0067] (8)取代的和未取代的芳基，
[0068] (9)取代的和未取代的杂芳基，
[0069] (10)取代的和未取代的杂环基，
[0070] (11)取代的和未取代的环烷基，
[0071] (12)-CORa,, 阳 07引（l：3)-NR3aR3b， 阳 07引（14)-NR3aC0R3b，
[0074] (15)-NR3aS〇2R3b， 阳0 巧](16)-ORsa，
[0076] (17)-SRsa，
[0077] (IS)-SORsa,
[0078] (19)-S〇2R3a，和
[0079] (20)-