用于子宫内膜细胞和组织取样的方法和设备的制造方法
【专利说明】
[0001] 相关申请
[0002] 本申请要求2013年5月3日提交的序列号为61/819,471的美国临时专利申请的
【申请日】的优先权和权益，该申请以其整体并入本文。
技术领域
[0003] 本发明涉及同时地或顺序地获取细胞（例如子宫内膜细胞）的样本的方法和设 备。
[0004] 置量
[0005]目前，子宫内膜细胞取样的方法不足并且对病人的治疗结果有害。所需要的方法 和装置应该是，在不使解剖区域退化的情况下能够获得该区域的更完整的取样。
[0006] 概沭
[0007] 本文公开了用于对组织（比如子宫内膜组织）取样的方法和设备，例如对子宫腔 取样以用于内膜活检程序的分析。该方法和设备可仅包括子宫内膜组织的刮削以获得细胞 样本，或者结合有负压、刮削子宫腔以获得充足的样本。本发明包括比现有设备改进的取 样设备和方法。本发明包括在获取的组织和细胞的量上的改进的取样，以及当目标区域被 周向地和纵向地评估时在大范围地对目标区域（比如子宫内膜衬壁）取样的能力上改进的 取样。此外，本发明包括方法，该方法包括本文所公开的设备，用于在样本从患者获得且移 除时最小化样本的污染。本文所公开的方法和设备还提供了改善的患者结果，这是由于充 足的样本最小化了进一步评估和附加程序以评估患者的病情的需要。本文所公开的发明提 供了减少了患者的不适的方法和设备，例如，在子宫内膜活检（EMB)程序期间，并且提供了 对目标区域取样以提供子宫内膜异常的准确和灵敏检测的设备。本发明的各个方面有助 于提供更多以患者为导向的设备，该设备在使用时对于患者来说更舒适，具有更少的疼痛。 设备可以各种大小被提供以允许单一或最小进入子宫腔，以获取比使用目前可用的设备时 获取的样本充足且大范围的样本。例如，本发明的方法包括通过将设备仅一次插入患者的 子宫腔，从子宫内膜收集组织和细胞的样本。当前使用的设备有时需要将设备不止一次插 入到子宫腔以获取充足的样本。本发明的设备包括样本收集区域和棒，其在形状上是圆柱 形的，其通过沿着子宫腔的内表面刮削来获取样本，这样允许更深且更大范围地接触衬壁， 相比使用抽吸机构将样本吸到设备内，沿着子宫腔的内表面刮削在获取充足的样本时更有 效。本发明的设备可以提供有样本收集区域，该收集区域具有不同长度以匹配患者的解剖 构造。此外，本发明的设备可包括无创顶端或棒的锥形远侧的顶端，其允许便于设备进入子 宫颈管，随后进入子宫腔。该顶端可提供扩张功能以有助于设备穿过子宫颈管的插入。
[0008] 本发明的设备包括手柄、由护套环绕的棒、组织取样元件以及样本收集腔。该设备 用于组织和细胞取样。设备手柄保留在患者体外，而样本收集腔和组织取样元件靠近目标 区域被放置。目标区域可以是子宫内膜表面。棒为细长的本体（管状或实心的），该棒被 设计为沿着护套的内周边的整个长度或部分长度穿过。在本文提出的实施方案中，棒被连 接到用于操作整个设备的手柄，并且手柄可包括部件以扩大取样区域，包括组织取样元件 和样本收集腔，以允许抵靠子宫腔的内表面周向和纵向地刮削目标区域（比如子宫内膜衬 壁）以获取组织或细胞。本发明的设备的护套可以是细长的管状本体，该细长的管状本体 被设计成允许内轴穿过护套的内周边。护套可起作用以防止组织样本污染，并可提供实现 取样（即用来刮削子宫腔）的组织取样元件，防止样本在经过子宫颈口收回设备期间丢失， 且/或有助于设备放置。取样区域包括设备的其中定位组织取样元件的部分，比如狭缝的 相对的边缘用作刮削边缘。取样区域提供为获取位于子宫腔内的组织和子宫内膜细胞。
【附图说明】
[0009] 并入本说明书中且构成本说明书的一部分的附图示出了几个方面，并且连同描述 一起用于解释本发明的原理。
[0010] 图1示出了本发明的设备的示例性实例。
[0011] 图2A和2B示出了图1的设备的采样区域的放大图。
[0012] 图3A和3B不出了图1的设备的手柄和致动器部分的放大图，其中图3A是外视图 且图3B是的横截面内视图。
[0013] 图4示出了本发明的示例性设备。
[0014] 图5A至5C示出了本发明的示例性设备，其中图5B和图5C是图5A中所示的示例 性设备的远端部分的放大图。
[0015] 图6A至图6D示出了图1和图3的设备的手柄的远端端部，其中图6A是正视图， 图6C是图6A的放大图，图6B是后视图，并且图6D是图6B的放大图。
[0016] 图7示是本发明的设备的示例性实例。
[0017] 图8A至8C是本发明的设备的示例性实例。
[0018] 图9A至9C是本发明的设备的示例性实例。
[0019] 本发明的另外的优点将在下面的描述中部分地陈述，并且从描述将部分地明显看 出，或可以通过本发明的实践来得出。通过所附权利要求中具体指出的元件和组合的方式 来实现和获得本发明的优点。应当理解的是，上述一般性描述和下面的详细描述只是示例 性和解释性的，而不是限制所要求保护的发明。
[0020]详细描沐
[0021] 本文公开了用于细胞取样的方法和设备。本发明提供了从器官或组织内的感兴趣 的区域（比如子宫腔）收集细胞和组织样本，通过具有允许大范围接触（比如环绕地接触 子宫腔的壁的内表面）的可扩大面来获得足够的样本量用于分析并且使所收集的样本的 污染最小化。恶性肿瘤前兆和恶性肿瘤的诊断取决于获得最纯样本的目标区域的数量和大 范围代表性（足够数量的细胞具有诊断价值）。获得足够的样本通常是困难的，因为传统上 可用的设备利用吸力从有限区域取出样本，该有限区域常常呈现不足以诊断。本发明允许 使用者以一次或少许从患者的进入和移除，从患者获得大范围的、代表性的且更加实质性 的具有最小污染的样本。
[0022] 本发明的一个方面包括可扩大取样区域，该可扩大取样区域包括组织取样元件和 样本收集腔。组织取样元件可包括狭缝的相对的边缘。提供一种具有扩大的取样区域的设 备，这提供大体上沿着进入患者入口的一个平面或单个线插入设备且收集样本的发生。一 旦插入，本发明的设备可以绕入口的单个线旋转，以周向收集样本和/或可在远端至近端 的方向上或近端至远端的方向上被纵向移动以收集样本。一种使用本发明的设备的方法， 包括大体上沿着进入患者的入口的单个平面或单个线插入设备且收集样本，其中利用非常 小到几乎没有旋转直径的棒和手柄在固定位置发生旋转。在使用目前可用的设备收集样本 中（并不是本发明中的一个），具有取样区域的设备端被插入患者，然后取样区域通过设备 (比如插入构件和手柄）在子宫腔内被移动，该设备围绕大的圆弧或圆被旋转以将压力施 加到取样区域。插入构件和手柄的旋转不围绕入口的单个线，而是包括具有大的旋转直径 的大的旋转区域，并且与几何圆锥体相似，在圆锥体的顶点具有取样区域且由于手柄的运 动在圆锥体的底部具有大的旋转直径。
[0023] 在一个方面，本发明的设备的小到无旋转直径是由于本发明的设备的组织取样元 件的可膨胀性质所决定的。在将本发明的设备插入到患者之前，包括狭缝的相对的边缘的 组织取样元件与护套的外表面对齐，这在此指的是处于闭合位置。在闭合位置，整个护套 从护套的近端到远端具有大体上均匀的直径。一旦设备的取样区域置于子宫颈管或子宫 腔中，狭缝（或多个狭缝）被打开，露出狭缝的相对的边缘并且产生设备的组织取样元件。 没有必要以几何圆锥体形状的旋转使整个设备旋转，因为膨胀的组织取样元件接触子宫腔 (潜在的空间）的内表面。然后狭缝或多个狭缝的相对的边缘沿着入口的单个线以小到几 乎没有的旋转直径被旋转，并且因为狭缝或多个狭缝的扩大的相对的边缘与子宫腔的内表 面接触，样本通过边缘从内表面被刮下或切下并被收集在样本收集腔中。一旦样本在样本 收集腔内，狭缝或多个狭缝被移动到闭合位置，从而使相对的边缘大体上彼此相邻且样本 收集腔被大体上覆盖，使得收集腔内的样本均不能离开，并且来自样本收集腔外部的细胞 物质均不能进入腔，从而防止样本的污染。
[0024] 具有可扩大组织取样元件还提供了比目前可用的设备可能具有的更多的在子宫 腔内的接触表面。对于不具有可扩大刮削元件的目前可用的设备，被设计成足够小以经过 子宫颈管的细管利用在管的端部的开口并在该开口处提供吸力以取出用于有限区域的样 本的组织。当置于子宫腔中时，通过手动缩回设备的内活塞，真空在设备内被创建，并且设 备在手指之间被旋转且其在子宫底和内子宫颈口之间被传递若干次。这种类型的吸力迫使 有限的组织和细胞离开子宫腔，这对于患者来说是至少不舒服的且通常是疼痛的，并且得 到的样本的往往被认为不能够满足诊断的需求。
[0025] 本发明的方法包括通过使用包括取样区域的设备来获得子宫腔的子宫内膜的样 本，取样区域包括可扩大组织取样元件。本发明的装置包括可扩大组织取样元件。本发明 的设备包括取样区域，该取样区域包括可扩大组织取样元件，该可扩大组织取样元件包括 具有至少一个狭缝的护套，该狭缝包括两个相对的边缘，其中两个相对的边缘可以彼此分 开移动以扩大护套的直径，使得两个相对的边缘被彼此分开移动的护套的直径比没有狭缝 的护套的直径更大。通过狭缝的相对的边缘彼此远离的运动，可扩大组织取样元件被扩大， 并且通过狭缝的相对的边缘一起移动且再次相邻，组织取样元件减小成其初始状态。当狭 缝打开从而使狭缝的相对的边缘彼此分开时，护套和/或取样区被称为扩大的。当狭缝闭 合从而使狭缝的相对的边缘大体上彼此相邻时，护套和/或取样区被称为未扩大的。
[0026] 患有子宫异常出血、绝经后出血、疑似子宫癌、子宫颈抹片检查所决定的AGUS(意 义不明的非正常腺细胞）、慢性无排卵、那些接受了子宫内膜切除术或衬壁可确定排卵（即 子宫内膜时相）的不孕的患者的标准治疗是子宫内膜活检（EMB)。子宫内膜活检是最常进 行的测试，用于评估子宫内膜增生或子宫内膜癌的存在。
[0027] 对于子宫内膜组织取样来说，结果获取不能满足诊断需求是很常见的。在绝经后 出血患者的研究中，利用Pipelle活检取样不合格的范围（即：样本不足或无法执行活检） 为 0 至 54%，如由妇产执业委员会（CommitteeonGynecologicPractice) (2009 年 8 月 AGOG委员会意见）所指出的。当子宫内膜活检被执行且组织被认为不足以进行诊断时，一 些另外的检查是必要的，其可包括经阴道超声检查。如果子宫内膜活检样本不提供足够的 组织，或者如果活检表明癌症但结果是不确定的，D&C(扩张和刮除术）被执行。在此门诊 程序中，子宫颈的开口被扩大（扩张）且专门的仪器被使用以从子宫内刮掉组织。这可利 用或不利用宫腔镜来完成。该程序需要大约一个小时，并且可能需要全身麻醉或清醒镇静， 清醒镇静或者利用注射到子宫颈内的局部麻醉或者利用脊髓或硬膜的阻滞麻醉。D&C通常 是在诊所或医院的门诊手术区完成的。大多数女性在此程序后都稍有不适。D&C程序是昂 贵的且侵入性，并且如果子宫内膜活检获得足够的分析样本，就不再需要D&C程序。
[0028] 许多设备已经被开发用于从子宫腔收集样本，包括Novak刮匙、Vabra抽吸器、 Masterson子宫内膜活检系统和Pipelle设备（最常用的）。这些设备包括抽吸装置以获 得组织样本，无论是通过注射器、产生真空的装置、可重复使用的手动操作栗还是被手动缩 回以产生用于样本收集的真空的内活塞。
[0029] 虽然，通过侵袭性疾病的早期诊断，细胞学筛查减少了子宫癌的死亡率，但是由于 所使用的抽吸设备以及通过该设备获得样本的方法所造成的不可接受的样本不足率仍然 存在。现有的EMB设备以患者接受一个或多个随后的更多的侵入性程序为代价而得到不能 够满足病理评价的有疑问的样本。此不足的获取往往导致不必要的扩张&刮除术或其它经 阴道程序。此外，由于现有设备的设计，获得大范围的子宫腔的样本是不太可能的，因此癌 前期细胞或癌细胞的检测可能被错过。
[0030] 目前所使用的或可用的设备的设计具有固有缺陷，该固有缺陷影响其在诊断子宫 内膜增生或子宫内膜癌中成为可靠的且有用的工具的能力的固有缺陷。理想的EMB设备应 该是一个简单的、广泛大范围接触的且最重要的是提供最低限度地被污染的子宫腔的子宫 内膜衬壁的充足量的样本的设备。本发明的设备包括，容易使用适用于各种解剖子宫腔的 变体中的一种变体的容易使用的设备，该设备降低了样本获取不足的频率，该设备允许提 高早期高度病变的检测率，从而减少不必要的额外治疗的数目。
[0031] 本发明包括在受控条件下用于获得身体管道的预期组织样本的方法和装置，例 如，其中该组织位于子宫腔内。例如，本发明包括利用单次或最小数量的入口插入到子宫腔 内用于捕获大范围的、充足的且最低限度污染的样本的方法和设备。该设备可被设计成可 重复使用或一次性使用。如本文中所使用的，大范围是指包括来自器官的代表性区域的细 胞和组织的样本相比于目前可用的设备提供更准确的器官状态的诊断，目前可用的设备具 有一个开口或在一个方向上定位的端口，然后该一个开口或在一个方向上定位的端口接触 子宫内膜的小的有限的区域。例如，大范围的样本将包括在器官的一般性区域中的细胞和 组织的代表性样本。通过从由于将取样区域插入到子宫中而接触的器官区域取样并且在被 接触区域中扩大组织取样元件，或者组织取样元件可在一个或多个方向上被移动，与子宫 内膜接触以在被接触的整个区域中的获得细胞或组织样本，样本可以是大范围的并且包括 代表性样本。
[0032] 本发明的设备可以是无菌的、一次性的子宫内膜取样设备，该设备对于单个患者 的适应症用于从子宫腔获得用于组织学分析的组织样本。使用本文所公开的设备来执行本 发明的方法的临床适应症包括但不限于：由子宫颈抹片检查决定的意义不明的异常腺细胞 (AGUS)的进一步评价；异常子宫出血（包括绝经后出血）的进一步评价；用作疑似子宫癌 患者的诊断设备；用于慢性无排卵；先于接受子宫内膜切除术的患者；对于其衬壁可确定 排卵（即子宫内膜时相）的不孕的患者；或有其它临床