用于医学诊断的组合物及方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及用于医学诊断及患者监测的组合物和方法。其更具体地设及包含纳米 粒子和/或纳米粒子聚集体的生物相容凝胶，该生物相容凝胶通常用于在使用X射线成像 设备观察祀生物组织时勾画（delineate)且优选还可视化祀生物组织的至少40%，其中i) 纳米粒子和/或纳米粒子聚集体包含无机材料，该无机材料包含至少一种原子序数Z为至 少25的金属元素，所述纳米粒子中的每个和所述纳米粒子聚集体中的每个覆盖有生物相 容涂层；ii)纳米粒子和/或纳米粒子聚集体的浓度为约0. 5 % (w/w)或小于0. 5 % (w/w); 并且iii)在20°C和37°C之间测量时，包含纳米粒子和/或纳米粒子聚集体的凝胶在2s1 下的表观粘度为约0.IPa.S~约1000化.S。
[0002] 在使用X射线成像设备观察祀生物组织时，本发明的组合物通常允许勾画和可视 化所述组织的至少40 %、优选至少50 %、甚至更优选超过50 %。
【背景技术】
[0003] 癌症的再现或复发的局部控制构成了抗癌治疗在手术和放射疗法步骤之后的关 键步骤。一旦进行了肿瘤切除术，则在几种适应症中使用术后放射疗法W治疗肿瘤床，W 便提高局部控制的速率，并因此降低、理想地避免肿瘤再现。早期乳腺癌临床试验者合作 组巧arlyBreastCancerTrialists'Coll油orativeGroup)的最近的综合分析强调了 减少局部乳腺肿瘤再现的重要性，因为对于避免的每四次局部再现，就可W避免一次乳腺 癌死亡。根据"保乳疗法中的基于自定义计算机断层摄影术的补量体积：临床祀体积切缘 的Ξ维组织学信息的使用Customizedcomputedtomogra地y-basedboostvolumesin breast-conservingther曰py:useofthree-dimension曰1histologicinformationfor clinicaltargetvolumemargins)"[IJROBP75 (3) : 757-763 (2009)]的作者，一种改进局 部控制的方法是增加向肿瘤床暴露的照射剂量（补量照射）。作者提出，通过改进对肿瘤床 (即补量照射应具体祀向的祀体积）的勾画，可进一步提高运一效果。
[0004] 国际福射单位和测量委员会将大体肿瘤体积（GTV)定义为恶性生长的大体的明 确范围和位置。对于辅助乳腺放射疗法（手术步骤后面为放射疗法步骤），已利用组织的可 变切缘将GTV切除，剩下腔室。该腔室不是GTV，但与其相关。腔室壁被稍微不严谨地称作 肿瘤床["外束局部乳房放射疗法的祀体积清晰度：为当前的方法提供信息的临床、病理和 技术石开究（Targetvolumedefinitionforexternalbeampartialbreastr曰diother曰 py:clinic曰1,p曰thologic曰1 曰ndtechnic曰1studiesinformingcurrent曰ppro曰ches)" 放射疗法与肿瘤学（RadiotherapyandOncology) ,94255-263 (2010)]。 阳0化]在临床实践中，准确地鉴定肿瘤床是有挑战性的，且肿瘤床等高线中高比率的 观察者间可变性被经常报道，尤其是在可视化差的切除腔室中[保乳疗法中与肿瘤尺 寸有关的切除和照射的体积巧xcisedandIrradiatedVolumesinRelationtothe TumorsizeinBreast-ConservingTherapy)乳腺癌石开究治疗(BreastCancerRes Treat) 129:857-865(2011)]。在用保乳疗法治疗的患者中，照射的术后体积（如在开始放 射疗法之前在放射疗法计划CT扫描上所勾画的）在多数情况下不是清楚可见的，并且经常 使用腔室可视化分数来评估照射的术后体积鉴定的品质。
[0006] 同样地，对于前列腺癌，E0RTC放射肿瘤学组巧0RTCRadiationOncology Group)已经为术后放射疗法中的祀体积清晰度做出了建议，给出了用于将祀体积清晰 度和勾画标准化W及将临床品质保障工序标准化的指南；"前列腺癌术后放射疗法中的 革己体积清晰度的指南，WE0RTC放射肿瘤学组的名义（Guidelinesfortargetvolume definitioninpost-oper曰tiveradiotherapyforprost曰tec曰ncer,onbeh曰Ifofthe EORTCRadiationOncologyGroup)"[放射疗法与肿瘤学（Radiotherapy&Oncology), 84121-127(2007)]的作者特别参考了如下研究：其中当五（5)个不同的放射肿瘤学家为八 (8)个不同的患者进行时，观察到了在前列腺癌术后放射疗法中祀体积勾画的高的观察者 间可变性（在医师之间变化的CTV，对于对应于最小差异的患者为39~53cm3,对于对应于 最大差异的患者为16~69cm3)。
[0007] 在"在乳腺癌患者中使用手术夹错和图像配准改进肿瘤床补量的清晰度 (Improvingthedefinitionofthetumorbedboostwiththeuseofsurgicalclips andimageregistrationinbreastcancerpatients)"[国际放射肿瘤学生物物理学杂 志（Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.)，第 78 卷巧）：1352-1355(2010)]中报道的 评价补量技术准确性的研究显示，在肿瘤切除术期间使用不透射线夹错，通常使用3个W 上的夹错，增加了肿瘤床勾画的准确性（参见图1)。然而，仍有关于基于CT/夹错的TB勾 画的准确性问题。夹错仅限定位于切除腔室壁中的点，使得必须将组织密度和变形考虑在 内，由插值得出剩余肿瘤组织-切除腔室的界面。
[0008] 有趣的是，关于乳房肿瘤切除术后肿瘤床中的体积变化大小的报道表明，在放射 线疗法或放射疗法（RT)之前和期间有显著的肿瘤床体积变化["动态肿瘤床：保乳疗法期 间乳房肿瘤切除术腔室的体积变化（Thedynamictumorbechvolumetricchangesinthe lumpectomycavityduringbreastconservingtherapy)"国际放射肿瘤学生物物理学杂 志（Int.J.RadiationOncologyBiol.Phys.)，第 74 卷（3) :695-701 (2009) ]。Ξ十六（36) 个患者参与了该研究，有Tis(10个）、Τ1 (24个）和T2 (2个）乳腺肿瘤。Ξ十（30)个患者 在乳房肿瘤切除术后接受整个乳房照射，然后是lOGy的补量剂量。六（6)个患者用部分乳 房照射处理。在开始治疗计划的整个乳房照射之前和在递送肿瘤床补量之前，在手术后不 久获得乳房的治疗计划CT扫描。用部分乳房照射处理的患者仅术后接受扫描和在肿瘤床 治疗前接受扫描。
[0009] 在术后扫描和第二次扫描之间的间隔（中值间隔，3周）期间，肿瘤床体积降 低49.9%的中值。在计划扫描和补量扫描之间（中值间隔，7周），中值肿瘤床体积降低 44. 6%。
[0010] 由于计划化疗而经历手术和RT之间的延迟（中值间隔，23周）的八做个患者的 亚组，在术后扫描和计划扫描之间的间隔期间具有60. 3%的肿瘤床体积的中值减少。当在 整个患者集合的情况下评价该大小和变化率数据时，观察到的结果建议，肿瘤床体积在紧 接着手术的数周中更加快速地降低，然后达到相对的平台。
[0011] 根据作者，大的体积变化对计划体积、剂量学、或临床参数如局部控制或美容效果 的影响是将来理论研究的重要区域，如果在具有在RT过程期间显著收缩的肿瘤床的患者 中使用单个计划扫描来对补量临床祀体积（CTV)做计划，则周围的正常组织接受不必要的 会产生更差的美容效果和更晚的不良效果的额外放射。相反地，如果在手术很久W后进行 单个计划扫描，则减小的肿瘤床体积可实际上导致低估真实肿瘤床或手术肿瘤污染的区 域。
[0012]W02011/084465设及对由癌组织的手术摘除留下的组织空隙进行稳定化和可 视化。根据发明人，相比于使用提供位点切缘的差分辨率的夹错，保形填充方法是相当 大的改进。所述的移植物可被配制成是稳定的直到不再需要，然后生物降解。根据W0 2011/084465,水凝胶的移植导致平均腔室体积的增加。因此，当使用标准切缘时，水凝胶倾 向于增加正常组织放射剂量。因此，为了降低正常组织放射剂量，需要减小的切缘扩张。
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