用于呋塞米的皮下施用的药物制剂的制作方法
【专利说明】用于巧塞米的皮下施用的药物制剂
[000。 领域
[0002] 本教导设及包含巧塞米的药物制剂。更具体地，本教导设及包含巧塞米和含Ξ (径甲基）氨基甲烧的缓冲剂的药物制剂。
[000引背景
[0004] 巧塞米，典型的髓拌利尿剂，可用于治疗高血压、水肿和相关病况，包括失代偿性 屯、力衰竭。巧塞米通常用于治疗和/或控制与屯、脏、肾和肝的功能不全或衰竭有关的水 月中，例如充血性屯、力衰竭。H.Bundgaard,T.Norgaard,N.M.Nielsen,叩hotodegradation 曰ndhydrolysisoffurosemide曰ndfurosemideestersin曰queoussolutions( 溶液中口夫塞米和口夫塞米酯的光角军和水角军），"Intern曰tion曰1 'Tourn曰1ofPh曰rm曰ceutics42, 217(1988)〇
[0005] 巧塞米的口服生物利用度是受限的，因此其口服疗效是受限的。由于在酸性抑 值下有限的溶解度和减小的稳定性的综合效应，因此，虽然观察到剧烈变化的口腔吸收，但 巧塞米通常是肠道外和口服施用。B.Devarakonda,D.P.Otto,A.化defeind,R.A.Hill,M. Μ.deVilliers,"EffectofpHonthesolubilityandreleaseoffurosemidefrom polyamidoamine(PAMAM)den化imercomplexes(抑值对来自聚酷胺树状复合物的巧塞 米的溶角军和释放的影口向），"Intern曰tion曰1 'Tourn曰1ofPh曰rm曰ceutics345, 142(Dec 10, 2007)。因此，对患有失代偿性屯、力衰竭或其他更晚期的水肿形式的大多数患者而言，巧 塞米通常是静脉内或肌内施用。
[0006] 药物学药物如巧塞米的静脉内施用，对于导管的放置和该药物溶液的施用需要训 练有素的健康护理专业人员。相反，药物学药物的皮下施用可W借助于自动注射装置和/ 或微型累，或皮下注射或灌输来完成，例如，其可允许通过患者或护理者在家完成施用。通 过患者或护理者的巧塞米的皮下施用还可W允许更佳的治疗施用和总剂量，W提供更适当 的药物代谢动力学曲线和药效曲线和患者的愈后效果。
[0007] 对于皮下施用，应该使施用期间的不适和疼痛最小化，从而避免患者对于治疗方 案的依从性较差。皮下施用时、皮下施用期间或皮下施用后，可W导致由患者感知的疼痛 和不适的因素包括注射体积、该制剂的抑值，W及该制剂的渗透性（osmoticity)或张力 (tonicity)。此外，该制剂在溶液中应该稳定W便其可容易地用于使用和/或可W预载到 多种分散装置中。
[0008] 因此，亟需改进的含巧塞米的药物制剂，W允许巧塞米的皮下施用，例如，该药 物制剂在溶液中稳定，含足够浓度的巧塞米，具有合适的抑值和重量摩尔渗透压浓度 (osmolality)。
[0009] 概述
[0010] 目前发现，通过包含摩尔过量的Ξ(径甲基）氨基甲烧（"Tris")比巧塞米，可 W实现稳定的液体的含巧塞米的药物制剂，其中该药物制剂中Tris的浓度大于或等于约 50mM，且该药物制剂的抑值为约7至约8.5。该药物制剂还可W是等渗的。因此，稳定的液 体药物制剂可适用于巧塞米的皮下递送。与静脉内施用相比时，巧塞米的皮下施用可提高 成本效益、便利性和/或患者愈后效果。
[0011] 因此，本教导设及包含巧塞米和Tris的药物制剂，也设及该药物制剂的施用。通 常本教导可W提高该药物制剂的抑值稳定性和/或活性药物成分（"API")稳定性，和/ 或该药物制剂用于皮下施用或递送的适用性。
[0012] 因此，在一方面，本教导提供了治疗由于充血性屯、力衰竭，或肾或肝的功能不全或 衰竭而患有水肿或高血压的患者的方法，该方法通常包括向患者施用本教导的药物制剂， 其中该药物制剂包含巧塞米或其药物可接受的盐、水合物或醋；W及包含Tris的药物可接 受的缓冲剂，其中该药物制剂中Tris的浓度可W大于或等于约50mM，W及该药物制剂具有 摩尔过量的Tris比巧塞米和约7至约8. 5的抑值。在多个实施方案中，该药物制剂可W 是等渗的。
[0013] 在具体的实施方案中，治疗患有或表现出水肿、高血压或屯、力衰竭症状的患者的 方法可W包括：使用贴片装置向患者皮下施用药物制剂，其包含约6mg/血至约lOmg/mL 的巧塞米或其药物可接受的盐、水合物或醋，W及包含Tris的药物可接受的缓冲剂；其中 该药物制剂中化is的浓度大于或等于约50mM;W及化is与巧塞米的摩尔比大于或等于 1. 65,W及该药物制剂具有约7. 2至约8的抑值，并且是等渗的。
[0014] 在另一方面，本教导提供了药物制剂，其包含巧塞米或其药物可接受的盐、水合物 或醋，W及包含大于或等于约50mM的量的Tris的药物可接受的缓冲剂，其中Tris与巧塞 米的摩尔比大于1，化及该药物制剂可W具有约7至约8. 5的抑值，并且可W是等渗的。
[0015] 将从W下的附图、描述、实施例和权利要求中更充分地理解本教导的前述W及其 他的特征和优点。
[0016] 附图描述
[0017] 应该理解的是，W下所述附图仅用于说明的目的。所述附图不必须按比例绘制，同 时通常重点是在于说明本教导的主旨。所述附图不意图W任何方式限制本教导的范围。 [001引 图l是在-20°C、2°C-8°C、25°C和40°C下储存3个月，pH值为8、7.4和7的50mM Tris-缓冲的等渗溶液中，8mg/mL巧塞米样品的代表性高压液相色谱（"HPLC")的色谱图， 其中上扫描线（trace)示出约11分钟的巧塞米的保留时间，并且下扫描线是稀释的空白对 照。
[0019] 图2A-2C分别是在70°C下存储3个月，pH值为8、7. 4和7的lOOmMTris-缓冲的 等渗溶液中8mg/mL巧塞米样品的HPLC色谱图。
[0020] 图3A-3C分别是在70°C下存储3个月，抑值为8、7. 4和7的50mMTris-缓冲的 等渗溶液中8mg/mL巧塞米样品的HPLC色谱图。
[0021] 图4A-4C分别是在70°C下存储3个月，抑值为8、7. 4和7的25mMTris-缓冲的 等渗溶液中8mg/mL巧塞米样品的HPLC色谱图。
[00过发明详述
[0023] 本教导可W皮下施用巧塞米。更具体地，本教导提供了使用方法W及包含巧塞米 和含Ξ(径甲基）氨基甲烧（"Tris")的缓冲剂的液体组合物（液体药物制剂）。该方法 和药物制剂可用于治疗患有或表现出运种病况的症状的患者的水肿、高血压或屯、力衰竭。
[0024] 对于皮下施用，如同药物施用的任何形式，应该使施用期间的疼痛和不适最小化。 为此，应该控制注射体积（与该制剂中API的浓度有关）、该制剂的抑值、W及渗透性或张 力，w提供有助于患者对治疗方案的依从性的液体制剂。此外，用于皮下施用的药物制剂应 该是稳定的液体药物制剂，W便其可W被储存并且无需任何制备加W使用，特别是从微型 累、贴片装置或其他预载装置分送该药物制剂时。
[00巧]因此，药物制剂应该具有足够的API浓度，W使需要皮下施用的制剂体积最小化， 从而提供治疗有效量的药物。用于皮下施用的药物制剂应该具有约处于或处于生理抑值， 或接近生理抑值的相对窄范围内（例如，6或6. 5至约8. 5)的抑值，W便使被施用的制剂 可W容易地平衡至生理抑值。此外，该药物制剂应该基本上是等渗或等张的。而且，在足 够时间内，该药物制剂应该是API和/或抑值稳定的，W使该制剂具有合理的保存期限，并 且在需要时可W容易地加W使用。
[0026] 如本文所讨论，巧塞米具有差的水溶解度。已经报导室溫下巧塞米的固有水溶解 度为约 18. 25 微克每毫升（"μg/mL")。G.E.Granero等人，"Biowaivermonogra地Sfor immediatereleasesolidoraldosageformsifurosemide(速释固体口服形式：巧塞米 的牛物等效豁免专著），"化urnalofPharmaceuticalSciences99, 2544(June2010)。 因此，为了足够的溶解度和稳定性，巧塞米通常需要碱性环境。可注射巧塞米的商售制 剂包含lOmg/mL的巧塞米的盐溶液，必要时，使用氨氧化钢或盐酸调节至抑值8. 0-9. 3。 I.AmericanReagent,FurosemideInjection,USP.ProductInsert。然而，运种高pH值不 适合于皮下施用。
[0027]DiSchiena的第4, 698, 361号美国专利（"'361专利"）中将巧塞米的Ξ(径甲 基）氨基甲烧盐描述为高度溶于水并且具有6至6.5的抑值。'361专利描述了使用1:1 摩尔比的巧塞米与Ξ(径甲基）氨基甲烧制备该盐，并且W药物形式将该盐用于注射（例 如，肌内和静脉内）和口服施用。'361专利进一步描述了分离该盐或在适于注射的小瓶中 进行该盐的溶液制备。
[0028] 然而，现在发现，通过在该药物制剂中包含摩尔过量的Tris比巧塞米，可W实现 含巧塞米的液体药物制剂，其可W实现对于皮下施用的一个或多个W上所期望的标准，其 中该药物制剂包含大于或等于约50mM的Tris浓度，并且具有约7至约8. 5的抑值。具体 而言，本教导的药物制剂包含巧塞米和含Tris的缓冲剂，其中该药物制剂具有约7至约8. 5 的抑值，该药物制剂中Tris的浓度大于或等于约50mM，并且Tris与巧塞米的摩尔比大于 1。在多个实施方案中，该药物制剂可W是等渗的。
[0029] 在某些实施方案中，该药物制剂可W具有约7. 2至约8、约7. 2至约7. 8、或约7. 2 至约7. 6的抑值。在具体实施方案中，该药物制剂可W具有约7. 3至约8、约7. 3至约7. 8、 约7. 3至约7. 6、或约7. 3至约7. 5的抑值。在一些实施方案中，该药物制剂可W具有约 7. 4至约8、约7. 4至约7. 8、或约7. 4至7. 6的抑值。
[0030] 在多个实施方案中，该药物制剂中Tris与巧塞米的摩尔比可W大于约1. 5、或大 于约1. 65、或大于约2、或大于约2. 5、或大于约3。在具体实施方案中，Tris与巧塞米的摩 尔比可W大于约3. 5或更大。
[0031] 此外，在多个实施方案中，该药物制剂中的Tris可W大于或等于约lOOmM。在一些 实施方案中，Tris的浓度可W大于或等于约150mM、大于或等于约200mM、或大于或等于约 250mM。在某些实施方案中，Tris的浓度可W为约50mM至约500mM、约50mM至约250mM