一种呋塞米药物中间体2,4-二氯甲苯的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法。
【背景技术】
[0002] 呋塞米用于治疗心脏性水肿、肾性水肿、肝硬化腹水、机能障碍或血管障碍所引起 的周围性水肿，并可促使上部尿道结石的排出。其利尿作用迅速、强大，多用于其它利尿药 无效的严重病例。由于水、电解质丢失明显等原因，故不宜常规使用。静脉给药(20~80mg) 可治疗肺水肿和脑水肿。药物中毒时可用以加速毒物的排泄。2,4_二氯甲苯作为呋塞米药 物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物含量具有重要经济意 义。
【发明内容】
[0003]本发明的目的在于提供一种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法，包括如 下步骤：
[0004] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入一定浓度的氯化钾溶 液2000ml，1.2mo1的2，4-二氨基甲苯(2)，0.6-0.7mo1的氯化亚钴，混合后搅拌，维持搅拌 速度200-300rpm，控制溶液温度升温至70-75°C，滴加亚硫酸氢钾2.3-2.6mol溶于水配 置成溶液，亚硫酸氢钾溶液配置过程时间控制在1一1.5h，将配置的亚硫酸氢钾溶液加入反 应容器中，控制反应溶液温度65-70°C，加完后维持溶液温度在75°C，持续时间40-50min， 然后降低溶液温度至30-32°C，分出油层，用溶剂洗涤，盐溶液洗涤，水蒸气低压蒸馏，分出 馏出液中的油层，得2,4_二氯甲苯；
[0005] 步骤(i)所述的氯化钾溶液为质量分数为60-70%的氯化钾溶液，步骤(i)所述的 用溶剂洗涤，所用的溶剂为苯、甲醚、甲醇中的任意一种，步骤（i)所述的盐溶液洗涤，所用 的盐溶液为碳酸钠、碳酸氢钠;步骤(i)所述的低压蒸馏，低压控制为1.6-1.7kPa。
[0006] 整个反应过程可用如下反应式表示：
[0007]
[0008]本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0009] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0010] -种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法
[0011] 实例 1:
[0012] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为60的氯化钾溶 液2000ml，1.2mol的2，4-二氨基甲苯(2)，0.6mol的氯化亚钴，混合后搅拌，维持搅拌速度 200rpm，控制溶液温度升温至70°C，滴加亚硫酸氢钾2.3mol溶于水配置成溶液，亚硫酸氢钾 溶液配置过程时间控制在lh，将配置的亚硫酸氢钾溶液加入反应容器中，控制反应溶液温 度65°C，加完后维持溶液温度在75°C，持续时间40min，然后降低溶液温度至30°C，分出油 层，用苯溶剂洗涤，碳酸钠溶液洗涤，水蒸气1.6kPa低压蒸馏，分出馏出液中的油层，得2，4-二氯甲苯142.97g，收率74%。
[0013] 实例2:
[0014] 在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为65%的氯化钾 溶液2000ml，1.2mo1的2，4-二氨基甲苯(2)，0.65mo1的氯化亚钴，混合后搅拌，维持搅拌速 度250rpm，控制溶液温度升温至72°C，滴加亚硫酸氢钾2.4mol溶于水配置成溶液，亚硫酸氢 钾溶液配置过程时间控制在1.3h，将配置的亚硫酸氢钾溶液加入反应容器中，控制反应溶 液温度68°C，加完后维持溶液温度在75°C，持续时间45min，然后降低溶液温度至31°C，分出 油层，用甲醚溶剂洗涤，碳酸氢钠溶液洗涤，水蒸气1.6kPa低压蒸馏，分出馏出液中的油层， 得2，4-二氯甲苯152.63g，收率79 %。
[0015] 实例3:
[0016] (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入质量分数为70%的氯 化钾溶液2000ml，1.2mol的2，4-二氨基甲苯(2)，0.7mol的氯化亚钴，混合后搅拌，维持搅拌 速度300rpm，控制溶液温度升温至75°C，滴加亚硫酸氢钾2.6mol溶于水配置成溶液，亚硫酸 氢钾溶液配置过程时间控制在1.5h，将配置的亚硫酸氢钾溶液加入反应容器中，控制反应 溶液温度70°C，加完后维持溶液温度在75°C，持续时间50min，然后降低溶液温度至32°C，分 出油层，用甲醇溶剂洗涤，碳酸钠溶液洗涤，水蒸气1.7kPa低压蒸馏，分出馏出液中的油层， 得2，4-二氯甲苯164 · 22g，收率85 %。
【主权项】
1. 一种呋塞米药物中间体2，4-二氯甲苯的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： (i)在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入一定浓度的氯化钾溶液 2000ml，1.2mol的2，4_二氨基甲苯(2)，0.6-0.7mol的氯化亚钴，混合后搅拌，维持搅拌速 度200-300rpm，控制溶液温度升温至70-75°C，滴加亚硫酸氢钾2.3-2.6mol溶于水配置 成溶液，亚硫酸氢钾溶液配置过程时间控制在1一1.5h，将配置的亚硫酸氢钾溶液加入反应 容器中，控制反应溶液温度65-70°C，加完后维持溶液温度在75°C，持续时间40-50min，然 后降低溶液温度至30-32°C，分出油层，用溶剂洗涤，盐溶液洗涤，水蒸气低压蒸馏，分出馏 出液中的油层，得2,4_二氯甲苯。2. 根据权利要求1所述一种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的氯化钾溶液为质量分数为60-70%的氯化钾溶液。3. 根据权利要求1所述一种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的用溶剂洗涤，所用的溶剂为苯、甲醚、甲醇中的任意一种。4. 根据权利要求1所述一种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的盐溶液洗涤，所用的盐溶液为碳酸钠、碳酸氢钠。5. 根据权利要求1所述一种呋塞米药物中间体2,4_二氯甲苯的合成方法，其特征在于， 步骤(i)所述的低压蒸馏，低压控制为1.6-1.7kPa。
【专利摘要】一种呋塞米药物中间体2,4-二氯甲苯的合成方法，包括如下步骤，在安装有搅拌器、温度计、滴液漏斗的反应容器中，加入一定浓度的氯化钾溶液2000ml,1.2mol的2,4-二氨基甲苯,0.6—0.7mol的氯化亚钴,混合后搅拌，维持搅拌速度200—300rpm,控制溶液温度升温至70--75℃，滴加亚硫酸氢钾2.3—2.6mol溶于水配置成溶液，亚硫酸氢钾溶液配置过程时间控制在1—1.5h,将配置的亚硫酸氢钾溶液加入反应容器中，控制反应溶液温度65--70℃，加完后维持溶液温度在75℃，持续时间40—50min,然后降低溶液温度至30--32℃，分出油层，用溶剂洗涤，盐溶液洗涤，水蒸气低压蒸馏，分出馏出液中的油层，得2,4-二氯甲苯。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07C17/093, C07C25/02
【公开号】CN105439809
【申请号】CN201510982105
【发明人】彭响亮
【申请人】成都中恒华铁科技有限公司
【公开日】2016年3月30日
【申请日】2015年12月23日