锯棕榈提取物与生姜和狭叶松果菊的脂溶性提取物的组合、其用途和含有它们的制剂的制作方法
【专利说明】循栋桐提取物与生姜和狭叶松果菊的脂溶性提取物的组合、 其用途和含有它们的制剂
[0001 ] 本发明设及银栋桐（Serenoarepens)提取物与生姜（Zingiberofficinalis)的 脂溶性提取物和狭叶松果菊巧chinaceaangustifolia)或花椒（Zantho巧lumbungeanum) 的脂溶性提取物的组合，其可用于治疗尿失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎和前列腺病态的 症状W及骨盆疼。 现有技术
[0002] 前列腺肥大是一种由于雄激素和雌激素之间的激素比例改变所引起的与年龄相 关的生理学事件，其通常表现为一系列令人不愉快的事件，如排尿困难、尿频和尿失禁，并 且伴随有炎症状态和骨盆疼。
[0003]许多被认为与前列腺体积增大有关的症状似乎也与膀脫节律素乱有关，后者在男 性和女性中均很常见，并且具有相似的症状。
[0004] 银栋桐提取物在临床和营养学领域被广泛用于治疗男性的良性前列腺肥大的症 状和女性尿失禁化aleE.M. (1898)。银栋桐(银叶栋，银栋桐）：其历史、植物学、化学、药理 学、检定、临床经验和治疗应用（Sawpalmetto(Sabalserrulata.SerenoaSerrulata): itsHistory,Botany,Chemistry,Pharmacology,Provings,ClinicalExperienceand TherapeuticalApplications)。费城：Boericke和Taffel)。
[0005]生姜提取物在传统上用于治疗消化不良、恶屯、和呕吐，W及一定程度上的不消化、 胃肠气胀、腹泻、咳嗽和炎症。该植物的活性成分姜辣素可与NFkB和TNF-a相互作用。它们还 控制胃排空，并对消化产生相关的后果（加〇deJ.等人，BMCComplement.Altern.Med.7, 44,2007;E1-Sharaki等人，FoodChem.Toxicol47，1584,2009;MicklefieldG.H.等人， Int.J.Clin.Pharmacol.Ther.37,341,1999)。
[0006]该植物的提取物对于治疗恶屯、特别有用。
[0007] 发明描述
[000引现已惊人地发现，通过将银栋桐提取物与生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花 椒的脂溶性提取物组合，可W使男性和女性的泌尿系统症状完全消退，并伴有前列腺病态 中的炎症W及一般的骨盆疼的迅速减轻，运是在将各提取物单独给药使用时从未观察到 的。
[0009]因此，本发明设及一种包含银栋桐提取物、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或 花椒的脂溶性提取物的组合物。
[0010] 本发明还设及用于治疗尿失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎和前列腺病态W及骨 盆疼的所述组合物。
[0011] 银栋桐提取物(其中富含脂肪酸）、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂 溶性提取物优选用超临界条件下的二氧化碳提取得到。
[0012] 本发明所用的生姜提取物通过用超临界条件下的二氧化碳提取植物根茎制得，其 特征在于它包含20至35 %的姜辣素，优选25 %。
[0013] 本发明的银栋桐提取物包含60至90%的脂肪酸，优选约80%。该提取物也可W用 选自正己烧、乙醇和丙酬的溶剂制备。或者，可W使用通过挤压新鲜水果所获得的提取物。 在EP0250953中公开了一种银叶栋的脂溶性提取物的例子。
[0014] 狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物包含约15至35%、优选25%的异下基酷胺，并 且按照EP0464298和W0 00/02570所报道的方法用超临界条件下的二氧化碳制备。异下基 酷胺是大麻素受体、特别是CB2的配体，并且是具有止痛作用的辣椒素受体TRPV1的激动剂。
[0015] 银栋桐、生姜和狭叶松果菊或花椒的提取物在本发明的组合物中优选^1:0.25-0.5:0.05-01的比例存在，其可减少副作用，从而可W进行安全的长期治疗。
[0016] 在国际公认的根据监测慢性前列腺炎/慢性骨盆疼综合征(CP-CPPS)的美国国立 卫生研究院慢性前列腺炎症状指数(NIH-CPSI)进行的评分基础上来评估疗效，所述CP-CPPS伴有在无泌尿生殖道感染、肿瘤或解剖异常的情况下存在持续至少Ξ至六个月的排尿 症状如尿频、排尿困难、夜尿和性功能障碍。评估是在无特定标记物情况下的功能评估，并 需要足够数量的患者。该量表包括一个0至43的NIH-CPSI范围（43为最严重的情况）。对纳入 标准内具有0至30变化值的人群进行了评价。
[0017] 本试验对80例具有IIIB型CPPS的年龄在55岁至70岁之间（63±7)的患者进行。患 者被随机分组后分为4组;第一组用银栋桐脂溶性提取物的胶囊治疗（120mg，每天3粒），第 二组用实施例1所述的组合治疗(每天3粒胶囊），第Ξ组用按照EP2379095的描述制备的狭 叶松果菊/生姜的脂溶性提取物的混合物治疗(每天3粒胶囊)并且在花生油中给药，第四组 用安慰剂治疗。数据报告在表1中。
[001引 表1
[0019] 在用组合1及其成分治疗后骨盆疼的NIH-CPSI及生活质量的改变
[0020]
[0021] 第二组60例患者按照与第一组类似的方式治疗，评价IPSS(国际前列腺症状评分） 及生活质量的变化;将银栋桐提取物、本发明的组合和安慰剂比较六个月。结果见表2。
[0022] 表 2
[0023]
[0024]数值表示为均值±S.D.p<0.05(与安慰剂相比有统计学意义）
[0025]研究结果表明，与单个成分相比，该组合物具有协同作用。
[0026]该药物组合物主要采取适用于在胃中快速分散的油的软明胶或纤维素胶囊的形 式，或是将油微胶囊化后的胶囊或片剂的形式。
[0027]优选的亲脂性制剂使用富含ω-3脂肪酸的分散剂油，其可促进活性成分的快速吸 收。所述油的例子包括月见草油、亚麻油和黑加仑油，W及天然或半合成鱼油。所述组合物 主要用于治愈性治疗和维持治疗，并减少骨盆疼。
[0028]根据一个优选的方面，本发明的组合物还含有抗氧化剂，如抗坏血酸栋桐酸醋、儿 茶素和五倍子多酪，或番茄红素和含有它的提取物，微量元素如锋、砸和儘。
[00巧]运些组合物可按常规方法，按照"雷明顿医药手册(Remington'SPharmaceutical化iKlbookr，MackPublishingCo.，N.Y.，USA的描述，使用合适的赋形剂来制备。一些制剂 的例子如下所述。
[0030]实施例1-软明胶胶囊 據掠桐提取物 120mg 生姜脂溶性提取物 25mg 狭叶松果菊脂溶性挺取物 5mg
[0031] 大至卵蹲脂 10mg 抗坏血酸梅掏酸酯 20rag 月见草脂黎性提取物 150mg
[0032] 实施例2-油的纤维素胶囊 雜掠桐提取物 120mg 生姜脂藏烛提取物 50mg
[0033] 狭叶松果菊脂溶性提取物 10mg 太豆部蹲巧旨 10mg 月见草脂落性援龄物 150mg
[0034] 实施例3-片剂 铅據桐提取物 120mg 生姜脂溶性提取物 50mg 狭叶松果菊脂溶性提取物…mg
[0035] , ,V 大豆卵鱗脂 l々mg 抗琢血酸樵桐酸醋 20mg 月见草脂溶性提取物 150mg
[0036] 实施例4-软明胶胶囊 铅據桐提取物 130mg 生姜脂溶性提取物 25mg 狭叶松果菊脂溶性提取物 5mg
[0037] 大豆卵麟脂 10mg 抗坏血酸樵桐酸瓣 鋪mg 番茄提取物(10%番燕红素）50Ills; 巧见草脂溶健提取物 150mg
[0038] 实施例5-软明胶胶囊 繞據搁摸取物 120mg 生姜脂溶隹提取物 25mg 花椒I旨落條提取物 5mg
[0039] 大豆卵辨脂 10mg 捉琢血雜掏敏黯 20mg 月见草脂溶性提取物 150mg。
【主权项】
1. 包含锯棕榈提取物、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物的组 合物。2. 根据权利要求1的组合物，其中的锯棕榈、生姜、狭叶松果菊和花椒的提取物是通过 用超临界二氧化碳提取得到的。3. 根据权利要求1或2的组合物，其中锯棕榈提取物:生姜脂溶性提取物:狭叶松果菊或 花椒脂溶性提取物的比例为1: 〇. 25-0.5:0.05-01。4. 根据权利要求1至3中的一项或多项的组合物，还包含富含ω-3脂肪酸的油。5. 根据权利要求4的组合物，其中的油选自月见草油、亚麻油或黑加仑油，以及天然或 半合成鱼油。6.根据权利要求1至5中的一项或多项的组合物，还包含抗氧化剂和微量元素。7. 用于治疗尿失禁、良性前列腺肥大、前列腺炎和前列腺病态以及骨盆疼的权利要求 1-6的组合物。
【专利摘要】公开了包含锯棕榈提取物、生姜的脂溶性提取物和狭叶松果菊或花椒的脂溶性提取物的组合物。
【IPC分类】A61K36/9068, A61K36/889, A61P13/08, A61K36/28
【公开号】CN105431160
【申请号】CN201480027446
【发明人】E·邦巴尔代利, P·莫拉佐尼
【申请人】因德纳有限公司
【公开日】2016年3月23日
【申请日】2014年5月7日
【公告号】CA2912488A1, EP2996705A1, US20160113992, WO2014184063A1