专利名称：：狭花天竺葵和肾叶天竺葵的干提取物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及获得狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的干提取物的制备方法，通过所述方法获得的提取物以及含有这些提取物的制剂。
背景技术：
：从原产于南非的天竺葵属物种狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵获得的制剂在此地区传统上用于治疗性治疗呼吸障碍和胃肠症状。狭花天竺葵的根的含水乙醇液体提取物(EP7630)用于治疗呼吸道感染和ENT区域的功效已同时通过众多临床研究和实际应用观测结果得到证实(Kolodziej等人,DeutscheApothekerZeitung143(12):55-64(2003))。提取物的作用是由多种治疗活性成分促成的。鞣剂(Tanningagent)和香豆素衍生物被视为狭花天竺葵中的重要治疗成分。这些成分也含于肾叶天竺葵提取物中。根据稠度，欧洲药典(EuropeanPharmacopoeia)将提取物分为液体(液体提取物和酊剂)、半固体(粘性提取物)和固体(干提取物)制剂。干提取物是通过蒸发或去除制备所用溶剂而制得，并且通常具有最大5重量％的干燥损失或水含量损失。其与液体和半固体提取物相比具有许多优点。其具有较好稳定性，更易于处理并且可用于制备固体草本剂型。具体说来，在需要不含醇的液体剂型的情况下(例如在向儿童投药时)，排除直接使用含水乙醇液体提取物。例如，由EP0589921B1和EP1037674已知干燥的植物提取物。这些干提取物尤其含有载剂物质。EP0589921B1涉及具有与相应的液体提取物相同或极相似的活性成分范围的浓稠和/或干燥的植物提取物，其使用和其制备方法。EP0589921Bl是基于在常规干燥的情况下由于溶剂蒸发而造成液体提取物的并非所有挥发性药物成分都可含在所得浓稠和/或干燥的提取物中的问题。另外，所公开的提取物可能含有医药赋形剂、载剂介质4和/或崩解剂。所提到的物质优选是单糖和/或多糖以及纤维素、纤维素衍生物、淀粉和淀粉衍生物。在去除原始液体提取物的溶剂后加入赋形剂的目的是，在为获得药物而进行的后续加工期间防止挥发性成分以任何显著程度逸出。EP1037647B2涉及经口施用的来自西番莲属(尸a肌;/ora)、穗花牡荆"gm^cos^s)、山楂属(Cmtoegw;y)、银杏属(GZwgAo)、大荨麻(stingingnettle)提取物、缬草(valerian)、升麻(Cz7m'"/"g")根或根茎和/或菜蓟属(Q/""ra)的干燥的药用植物提取物，其中所述提取物的不挥发相与载剂I以及载剂II和任选地其它赋形剂和/或添加剂结合，载剂I在室温下呈固态并选自聚乙二醇、聚乙烯醇、聚维酮乙酸酯(polyvidoneacetate)和/或聚乙烯吡咯垸酮，载剂II是选自在室温下呈固态的醇不溶性、水不溶性、吸水膨胀的载剂和或呈微分散形式和/或呈半固体或固体溶液形式的碱土金属和/或碱金属碳酸盐(包括碳酸氢盐)。这些提取物的特征在于限定植物成分的释放程度和速度。然而，我们在制备天竺葵属干提取物时还面临一个问题，即通过直接干燥天竺葵属液体提取物而获得的干提取物即使在溶剂大量过量时也不会完全溶解在生理学相容的溶剂中，所述溶剂主要是含水溶剂和或含水醇溶剂(包括水和多元醇以及任选的醇的混合物)(参见比较实例1-2)。一方面，这使得难以由这些干提取物制备液体制剂，而另一方面干提取物的功效一般也可能受到影响。
发明内容因此，本发明的目的是提供狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的具有改良溶解性的干提取物。通过本发明方法制备的干提取物至少略微地可溶于生理学相容的溶剂中。根据欧洲药典第5版，所述干提取物以(至少lg干提取物):(100ml溶剂)之比率溶解而几乎无残留物，并因此得到不具有任何沉淀的透明或乳白色溶液。所述乳白色不高于欧洲药典第5版的参考悬浮液的乳白色(对应于60NTU(比浊法浊度单位，NephelometricTurbidityUnits))。令人惊讶的是，现已发现如果载剂物质是选自糖类^^组并且在所用提取物溶液通过干燥转化为固体形式之前将糖醇加入提取物溶液中，那么狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的干提取物的溶解性将会得到显著改良。这种作用尤其令人惊讶，因为通过常规途径制备的干提取物在生理学相容的溶剂中的溶解特性无法通过简单混合这些载剂物质而得到改良(参见比较实例3-8)。如果本发明的干提取物是与常用赋形剂一起加工从而获得(包衣)片剂，那么所述干提取物的改良溶解性是尤其有利的。在这种情况下，可使用本发明的干提取物来实现活性成分的尤其有利的释放。通常，依照欧洲药典第5版的方法2.9.3.5,"PrttfungderWirkstofffreisetzungausfestenArzneiformen"(测试活性成分从固体剂型中的释放)将证实这一点。活性成分从剂型中的良好释放是良好功效的先决条件。举例来说，首先可通过用常规途径例如在l(TC到IO(TC的温度下用水和一种或一种以上含水醇溶剂或一种或一种以上含水酮(即含水丙酮)溶剂提取狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的干燥并粉碎过的根来获得将要用于制备本发明的干提取物的方法中的狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵提取物溶液(即起始提取物溶液)。必要时，轻微榨出药物残留物并且任选地过滤粗提取物。优选使用水与选自甲醇、乙醇、l-丙醇和2-丙醇的一元d-C3醇的混合物来制备起始提取物溶液。含水醇溶剂或含水酮溶剂的水部分优选为至少50重量％，并且优选为至多95重量%。任选地在根据EP1429795用含水乙醇溶剂进行初始打浆后，优选通过用含水乙醇溶剂进行渗透来制备液体提取物。其它合适的提取物溶液还描述于DE102004063910中，例如尤其描述于第段以及实例3和4中。后两个公开案中关于提取物溶液的制备的公开内容以引用的方式明确包括在本文中。随后，将固体载剂物质溶解在如此获得的液体提取物中。或者，可使用多种固体载剂物质。提取物溶液中载剂物质与干残留物的质量比(根据欧洲药典第5版，通过在100。C到105。C下干燥3小时来测定)是1:4到9:1，优选1:1到6:1，尤其是2:1到5:1。例如，在0.001巴到大气压的压力下以及在2(TC到IO(TC的温度下，通过常用方法浓縮溶液并干燥。或者，在浓縮步骤期间可加入一种或一种以上载剂物质。合适的载剂物质是单糖，例如果糖、半乳糖、葡萄糖、木糖；和/或寡糖，例如a-环糊精、P-环糊精、Y-环糊精、2-羟丙基P-环糊精(hydroxypropylbetadex)、乳糖、乳果糖、麦芽糖、棉子糖、蔗糖、海藻糖；和/或多糖，例如壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、葡聚糖、糊精瓜尔豆半乳甘露聚糖(dextringuargalactomannan)、阿拉伯胶(gumarabic)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、菊糖、麦芽糊精、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚右旋糖；和/或糖醇，例如赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇(lactilol)、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇、木糖醇。本发明的另一标的物是可通过本发明方法获得的狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的干提取物。本发明的另一标的物是含有所述干提取物以及任选的其它物质(例如活性成分和/或赋形剂)的制剂。举例来说，这些制剂可为药物、食品、医学产品、化妆品或消费品。食品尤其应被解读为食疗食品、食品补充物以及医学食物、健康食物和饮食补充物。本发明的干提取物可与常用赋形剂一起加工，从而获得例如散剂、颗粒、丸剂、片剂、胶囊或包衣片剂等固体制剂。适用的赋形剂可为常用填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂和任选的芳香和调味剂以及供包衣片剂用的涂布剂。常用赋形剂油和脂肪在制备软胶囊时可用作填充剂；软胶囊的壳例如可由明胶制成。本发明的干提取物可与常用赋形剂一起加工，从而获得例如溶液、糖浆、乳液和悬浮液等液体制剂。常见溶剂、增溶剂、稳定剂以及芳香和调味剂可用作赋形剂。以每天服用的干提取物的量对应于进行制备所用的液体提取物的2mg到1,000mg、优选5mg到400mg以及尤其优选10mg至[J200mg干残留物的方式选择剂量。无具体实施例方式实例在比较实例1到8和实例9到14中使用以下溶剂A和B:溶剂A:乙醇(96体积％)IO质量份甘油(85重量％)20质量份水70质量份溶剂B:甘油(85重量％)IO质量份木糖醇IO质量份水80质量份比较实例1到8:将28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存20小时。随后，用112kg乙醇(6重量％)使混合物渗透IO小时并接着过滤。滤液的干残留物为1.78重量％。在5(TC下，在真空下(高达18毫巴)干燥50kg的这种液体提取物。在任选地与4.55g载剂物质在研钵中完全混合之后，各1g的所得干提取物与100ml溶剂A或B混合。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>干提取物未完全溶解。所有溶液都显示沉淀。实例9到10(本发明的实例)将28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存20小时。随后，用112kg乙醇(6重量％)使混合物渗透IO小时并接着过滤。滤液的干残留物为1.78重量％。将1.25kg甘露醇溶解在15.4kg的这种液体提取物中。在5(TC下，在真空下(高达18毫巴)干燥溶液。将各5.55g的所得干提取物(对应于1g的天然部分和4.55g的甘露醇)与100ml溶剂A或B混合。<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>干提取物完全溶解。两种溶液都显示无沉淀。实例11到12(本发明的实例)将28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存20小时。随后，用112kg乙醇(6重量％)使混合物渗透IO小时并接着过滤。滤液的干残留物为1.78重量％。将1.19kg蔗糖溶解在14.7kg的这种液体提取物中。在5(TC下，在真空下(高达18毫巴)干燥溶液。将各5.55g的所得干提取物(对应于1g的天然部分和4.55g的蔗糖)与100ml溶剂A或B混合。实例号1112含蔗糖的干提取物5.55g5.55g溶液的乳白色(NTU)4.22.0溶剂AB沉淀--干提取物完全溶解。两种溶液都显示无沉淀。实例13到14(本发明的实例)将28kg乙醇(35重量％)加入14kg研磨过的狭花天竺葵的根中，并在室温下储存20小时。随后，用112kg乙醇(6重量％)使混合物渗透IO小时并接着过滤。滤液的干残留物为1.78重量％。将1.34kg麦芽糊精溶解在16.5kg的这种液体提取物中。在5(TC下，在真空下(高达18毫巴)干燥溶液。将各5.55g的所得干提取物(对应于1g的天然部分和4.55g的麦芽糊精)与100ml溶剂A或B混合。实例号1314含麦芽糊精的干提取物5.55g5.55g溶液的乳白色(NTU)4.733溶剂AB沉淀--干提取物完全溶解。两种溶液都显示无沉淀。权利要求1.一种制备狭花天竺葵(Pelargoniumsidoides)和/或肾叶天竺葵(Pelargoniumreniforme)的具有改良溶解性的干提取物的方法，其特征在于以下方法步骤(a)制备狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的起始提取物的水溶液或含水醇溶液或含水酮溶液，所述含水醇溶液中的醇是选自甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇的一元C1-C3醇；(b)加入选自单糖和/或寡糖和/或多糖和/或糖醇的群组的一种固体载剂物质或多种固体载剂物质，所述载剂物质与所述起始提取物的溶液的干残留物的质量比是1∶4到9∶1；和(c)蒸发并干燥如此获得的提取物溶液以得到所述干提取物。2.根据权利要求1所述的方法，其中使用水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-l-丙醇混合物、水-2-丙醇混合物或水-丙酮混合物来制备所述起始提取物的溶液。3.根据权利要求1或2中任一权利要求所述的方法，其中使用水-甲醇混合物、水-乙醇混合物、水-l-丙醇混合物、水-2-丙醇混合物或水-丙酮混合物来制备所述起始提取物的溶液，所述混合物中水的比例为至少50重量％。4.根据权利要求2或3中任一权利要求所述的方法，其中所述用于制备所述起始提取物的溶液的混合物中水的比例为最大95重量％。5.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中所述载剂物质与所述起始提取物的溶液的干残留物的质量比是1:1到6:1。6.根据权利要求1到4中任一权利要求所述的方法，其中所述载剂物质与所述起始提取物的溶液的干残留物的质量比是2:1到5:1。7.根据权利要求1到6中任一权利要求所述的方法，其中所述一种载剂物质或所述多种载剂物质是独立地选自包含果糖、半乳糖、葡萄糖、木糖、a-环糊精、P-环糊精、y-环糊精、2-羟丙基(3-环糊精(hydroxypropylbetadex)、乳糖、乳果糖、麦芽糖、棉子糖、蔗糖、海藻糖、壳聚糖、壳聚糖盐酸盐、葡聚糖、糊精瓜尔豆半乳甘露聚糖(dextringuargalactomannan)、阿拉伯胶(gumarabic)、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、菊糖、麦芽糊精、甲基纤维素、甲基羟乙基纤维素、聚右旋糖、赤藓糖醇、异麦芽糖醇、乳糖醇(lactilol)、麦芽糖醇、甘露醇、山梨醇和木糖醇的群组。8.—种狭花天竺葵和/或肾叶天竺葵的干提取物，其可根据权利要求1到7中任一权利要求而获得。9.一种制剂，其含有根据权利要求8所述的干提取物和供各别用途用的其它成分。10.—种医药品，其含有根据权利要求8所述的干提取物和供药物用的其它成分。11.一种食品，其含有根据权利要求8所述的干提取物和供食品用的其它成分。12.—种医学产品，其含有根据权利要求8所述的干提取物和供医学产品用的其它成分。13.—种化妆品，其含有根据权利要求8所述的干提取物和供化妆品用的其它成分。14.一种消费品，其含有根据权利要求8所述的干提取物和供消费品用的其它成分。全文摘要本发明涉及获得狭花天竺葵(Pelargoniumsidoides)和/或肾叶天竺葵(Pelargoniumreniforme)的干提取物的制备方法，可根据所述方法获得的提取物，以及包含这些提取物的医药品。文档编号A61K47/00GK101674850SQ200880012019公开日2010年3月17日申请日期2008年4月4日优先权日2007年4月17日发明者尤尺姆·荷尔曼,马克·斯瓯尔申请人:威玛舒培博士公司