天竺葵属植物的植株提取方法，以及所述方法生产的提取物及其应用的制作方法

专利名称：：天竺葵属植物的植株提取方法，以及所述方法生产的提取物及其应用的制作方法天竺葵属植物的植株提取方法，以及所述方法生产的提取物及其应用本发明涉及天竺葵(尸e/wgom'Mm)属植物的植株、优选根的提取方法，并涉及根据本方法生产的提取物，还涉及其应用。尸e/orgom'wmrem/orme/sfc/m'cfes是一禾中植物，在南非传统上用于民间医药来治疗胃肠疾病和呼吸系统疾病。1S97年，该植物被带入英格兰，二十世纪，Sechehaye将该植物及其提取物带到了瑞士。该提取物主要用作结核病治疗中的顺势疗法制剂(Kolodziej，H.，Kayser,O.，Z.Phytotherap.19,141-151，1998)。在科学研究中可以证明，乙醇提取物对一些革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌有抗菌效果(Kayser，O.，Kolodziej，H.,PlantaMed.63，508-510,1997)，并具有免疫调节作用(Kayser,O.,Kolodziej,H.,Kiderlen,A.F.,Ra她e,O.,Phytomedicine2003;10Suppl..4:18-24)。尸e/argom'wm^Wo!'^s根的主要成分是原花青素、低聚的可水解单宁、，香豆素、类黄酮和咖啡酸衍生物(Kayser,O.，Dissertation,FreeUniversityofBerlin,1997)。特征性特点是在某些情况下存在高度氧化的香豆素，其被认为是部分参与了生物学作用(Kayser,O.,Kolodziej,H.,Phytochemistry,39，1181-1185，1995)。过去，尸e/argom.wmw'doz'(ies禾口Pe/argom'wmrem/onne以及另'J的天竺葵属植物的根料的提取物是利用纯水以及水和诸如丙酮(Kayser,O.,Kolodziej,H.，Phytochemistry,39,1181-1185，1995)、甲醇(Bladt，S.,Wagner,H.，Dtsch.Apoth.-Ztg.，128,292-296,1988)或乙醇(WO03/028746Al)的有机溶剂的混合物，通过浸渍或渗滤生产。同时，Pe/argom^m/o6a/wm和尸e/argom'wmWWe也是天竺葵属植物中的已知成员。尸e/ago"/wmwwz/ome/yWo/^的乙醇提取物用可以商购获得的甘油进行稳定化，并用于治疗用途(RoteListe2006)。与水、甲醇或丙酮的提取相比，乙醇提取能实现提取物收率改进，而且可以在室温下提取。然而，专家界去卩认为，^f吏用Pe/argom'wmrem/orme/s7'dofWes白勺乙醇提取物存在问题，因为为医疗意图而使用提取物的优选患者群是儿童。这个问题也适用于因为医学原因不应该或者绝不能摄入乙醇的患者，比如酗酒者，癫痫病患者或帕金森氏病患者过去，其它医药领域对植物的无醇液体的需要引导了无醇制备方法的发展，这与新鲜的植物汁液构成对比的是，输注液和液体补品现在也含有亲脂的植物成分。使用的溶液和提取液的例子有聚乙二醇、甘油、山梨糖醇或丙二醇，单独或与水混合使用。在Vogel，K的论文中(Dissertation,TiibingenUniversity,1992)，表明了洋甘菊的亲脂性成分，也就是母菊奧和甜没药萜醇，不仅能轻易地溶于丙二醇，而且也是化学和物理稳定的。洋甘菊属于不同于天竺葵的植物属种。然而，在洋甘菊提取中，发现用多元醇丙二醇时，主要提出的仅为亲脂成分，而几乎得不到任何亲水成分(Vogel，K.,Dissertation,TtibingenUniversity,1992)。和无醇提取物相比，乙醇/水混合物具有一定的技术和杀菌优势，特别是，可以预期更高的提取物收率。目前，在一些成品医药制剂中，使用丙二醇/甘油/水的混合物以便溶解含乙醇的粘稠物或丙酮提取物(如强力梯保宁(Teboninforte)溶液)。使用山梨糖醇/水的混合物以便提供药物Prospan，Prospan在儿科中使用(RoteListe2006)。本发明立足于改进一般工艺中的问题，来克服现有技术状态的不足。具体而言，目的在于提供一种方法，能够无醇提取天竺葵属植物的植株，尤其是根，以便可以将产品施用于因为医学原因不应该或绝不能摄入乙醇的患者(如儿童，戒酒者，癫痫患者或帕金森氏病患者)。本发明的方法进一步打算产生一种提取物，其基本等同于用水/乙醇提取而得到的提取物。使用的提取试剂应当在毒理学上是无害的。具体而言，本方法意图提供一种提取物，其在质上和量上都和水性乙醇提取物相似。此外，本发明的一个目的是提供一种提取物，尤其是依照本方法制备的提取物，并且使其能够应用。第一个问题解决的是植物用无乙醇溶剂或无乙醇溶剂的混合物提取，所述无乙醇溶剂混合物选自水和至少一种带至少三个碳原子的一元醇，水和至少一种多元醇，水和至少一种无机酸、有机酸、一元酸或多元酸或其衍生物，至少一种植物油和二氧化碳。糖和糖醇也优选被理解为是多元醇。就此而言，优选的提取应包括渗滤和/或一步或多步浸渍，优选两步浸渍。特别优选的是，多元醇应该选自聚乙二醇，甘油，丙二醇，山梨糖醇，木糖醇或其混合物。此处建议，聚乙二醇的分子量应介于大约40-大约40，000，优选介于大约200-大约2,000，尤其优选介于大约200-大约800。在一个实施方案中，植物被切碎、碾碎和/或干燥，和/或被新鲜使用。特别优选水和多元醇的重量比应当位于95:5-大约5:95的范围内。还建议水:有机一元酸或多元酸的重量比应当位于99.9:0.1-大约80:20的范围内。或者建议，至少一种植物油或二氧化碳应当用作提取剂。还建议作为备选，水:无机酸的重量比应该位于99.9:0.1-大约80:20的范围内。优选的无机酸是磷酸或其碱盐或碱土盐。优选的是，在浸渍的情况下，水:多元醇的重量比应介于大约80:20-大约60:40，优选大约70:30，而在渗滤的情况下，水:多元醇的重量比应介于大约90:10-大约70:30，优选大约80:20。也可以规定植物在渗滤前应该被捣碎。第二个问题通过溶解于无乙醇溶剂或无乙醇溶剂混合物的天竺葵属植物的提取物解决，所述无乙醇溶剂或无乙醇溶剂混合物选自水和至少一种带至少三个碳原子的一元醇，水和至少一种多元醇，水和至少一种无机酸、有机酸、一元酸或多元酸或其衍生物，至少一种植物油和二氧化碳。最优选的是提取物应该获自植物Pe/argow/"msWo《Wes、的根。在一个实施方案中，还建议提取物应另外含有增稠剂，并且应呈现为硬化的固体形态。在这种情况下，这种提取物可以呈现为用于吮吸的糖、用于吮吸的锭剂、含服或舌下剂型或者棒棒糖的形式。最后，建议使用本发明的提取物来治疗哺乳动物急性和/或慢性炎症疾病和/或感染。优选在人类、宠物和驯养动物，优选马、狗、猫、猪或鸡中使用。页也建议应当口服根提取物。这种提取物也优选用来治疗或预防HIV感染或HIV相关感染。这种类型的HIV相关感染可以是细菌、其它病毒、真菌和/或寄生虫感染。更多具体的例子在DE102004032439Al中列举。令人吃惊地发现，用本发明的方法，可以获得的天竺葵属植物的提取物，优选根提取物，与用水/乙醇为基础的提取的收率和质量相同。同时也发现，用本发明的方法可以获得已知的抗菌和免疫刺激作用。用本发明的方法，可以提取大比例的亲脂和亲水成分。因为本发明的方法可以无醇操作，因此，获得的提取物可以安全地用于治疗儿童、酗酒者、癫痫患者和帕金森氏病患者。在本发明的方法中，提取优选以渗滤和/或两步浸渍的形式进行。渗滤优选用水和多元醇不同的混合物进行。一种优选的多元醇是山梨糖醇，如水/甘油/山梨糖醇70:15:15(重量％)的混合物，或聚乙二醇，如水/聚乙二醇/甘油70:20:10(重量％)的混合物。然而，渗滤也可以通过捣碎进行，即用相同或不同浓度的水/乙醇混合物进行捣碎和随后的渗滤。这里呈现的优势是，用70:30(重量％)的水/乙醇捣碎和用80:20(重量％)的水/乙醇渗滤，产生最佳的收率。根碎糊与提取介质20:80的比率为(重量％)得到多元醇的终浓度大约是22%。以东良菪内酯计，本发明的提取物含有一定比例的香豆素，其与乙醇提取物的数量级一样。在用水和多元醇的混合物对尸e/wgom'wmwWoWm的干燥的、磨碎的根的提取实验中，令人惊奇地发现，一方面，亲脂物质，如香豆素，另一方面，还有水溶性酚，可以在同一个提取步骤中被提取出来，这取决于提取介质的组成。依靠现在对尸e/argow/"mWc/oW^和尸e/argom'wmmnybme的知识了解状况，这是不可能预料得到的。采用渗滤和两步浸渍(它们将在下面的实施例中更为详细地介绍)，可以得到在质和量上可以与乙醇提取物相比拟的大量提取物。依照本发明得到根提取物的一个特别优选的实施方案在于，向提取物中加入增稠剂，如葡萄糖浆，其用量使提取物固化、或者变硬。这样，可以将变硬的提取物以用来吮吸的糖、用来吮吸的锭剂、含服或舌下剂型或者棒棒糖的形式施用，举例而言，这样就特别有助于儿童的治疗。此外，本发明的提取物也能配制成常规液体制剂并施用，如滴剂，舔剂，糖浆等。当检查本发明的提取物以确定其抗菌和免疫刺激效果时，发现了对革兰氏阳性微生物如金黄色葡萄球菌(&a;/^/ococawawrew"、肺炎链球菌0S^印,ococcmwwo"/ae)以及革兰氏阴性微生物如大肠杆菌(￡.co〖z')、奇异变型杆菌CPro^w^>^&7&)和流感嗜血杆菌(//^仿0/7;7^Zwy"ew^e)的显著作用。当检查它们的免疫刺激作用时，发现在感染了杜氏利什曼原虫(丄e^/2mam'adowovflm')的鼠类巨噬细胞中，诱导出了7-IFN禾nTNF-a可能的提取试剂是某些一元或多元醇和衍生物，如脂肪族及芳香族一元醇或多元醇，无机酸或有机酸，一元酸或多元酸和衍生物，植物油和二氧化碳。优选的混合比率在上文中已经介绍。具体的、特别优选的提取试剂例子有-多元醇，包括糖和糖醇，聚乙二醇(PEG)100-4000，丙二醇，聚丙二醇100-4000，可能为取代形式的丁二醇及其衍生物，丁醇，1,3-丁二醇，羧甲基纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素，羧乙基纤维素，右旋糖苷，糊精，右旋糖，乙基纤维素，乙二醇衍生物，如乙二醇二硬脂酸酯，乙二醇单丁醚，乙二醇单乙醚，葡萄糖，甘油及其醚化及酯化衍生物，尤其是长链脂肪酸脂化或长链脂肪醇醚化的甘油，乳糖，单甘油酯和双甘油酯及他们的酯和碱盐和碱土盐，辛醇，聚山梨酯20-80，聚乙酸乙烯酯，聚乙烯醇，海藻酸丙二酯，山梨聚糖及其单酯化和多酯化衍生物，山梨糖醇，木糖，木糖醇，有机一元酸和多元酸以及它们的碱盐和碱土盐，如抗坏血酸，酒石酸，苹果酸，杂多糖，单糖，二糖，三糖，四糖，二氧化碳，植物油，卵磷脂及其衍生物，磷酸和其碱盐及碱土盐，和聚氧乙烯，优选用饱和或不饱和脂肪酸酯化的，如聚山梨酯20-80。脂肪苯醇也同样优选，如异丁醇、丙醇或苯乙醇、乙酸甲基苯甲酯，丁酸甲基苯甲酯以及其他酸的衍生物，链长CV016的液态饱和与不饱和脂肪酸和脂肪醇，苯甲醇及其衍生物，异戊醇及其衍生物，异丁醇及其衍生物。本发明将参照下面的非限制性实施例进行解释。为了获得可比较的分析和药理数据，对所有提取物中的东茛菪内酯进行了检测。实施例l将100克干燥并磨碎的尸e/argcw'MmwWoW^根用200克水/山梨糖醇混合物(100毫升水中70克山梨糖醇)预先浸泡24小时，然后用800毫升同样的水/山梨糖醇混合物渗滤8个小时。粗提取物通过SeitzSupra1500过滤，并加载。<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>TC:总香豆素，用百分数表示1FN:7-干扰素，用EC5o(ng/ml)表示^TNF:肿瘤坏死因子a，用U/mL表示;E.coli:大肠埃希氏杆菌，用mm单位的抑菌圈直径表示。;S.a:金黄色葡萄球菌，用mm单位的抑菌圈直径表示。、.p.:肺炎链球菌，用mm单位的抑菌圈直径表示。8p.m.:奇异变型杆菌，用mm单位的抑菌圈直径表示。9H.i.:流感嗜血杆菌，用mm单位的抑菌圈直径表示。实施例2将100克干燥并磨碎的尸e/wgom'"mwWoWes根用200克的水/PEG4000混合物(水:PEG400=10:卯(重量％))预先浸泡24小时，然后用800毫升同样的水/PEG4000混合物渗滤8个小时。粗提取物通过SeitzSupra1500过滤,并加载。表2:获得的提取物量及相关的生物学效应批号TP0/。1TC%2IFN3TNF叶E.coliS.a6S.p7P.m.8H.i9实施例216.33.310.5149141411109实施例3将每份20克的干燥并磨碎的尸.^fo^es根在不同的介质配方CA1-A15)(参见表3)中预先浸泡16h，然后用各160克的两种不同的提取介质(El,E2)渗滤。提取溶剂El由水/甘油/山梨糖醇80:10:10(重量％)组成，而提取介质E2由水/甘油/PEG400085:12.5:2.5(重量。/。)组成。渗滤持续8小时，通过G4规格的多孔玻璃过滤器过滤。除了无醇提取物外，为了比较，还制备了含醇的提取物(A16)，其制备依照WO03/028746Al实施例l中提供的细节。1表3:混合物配方以及提取介质(都用重量％表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>表4:获得的提取物的量及相关生物学效应<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>实施例4和渗滤相比，进行依照DAB10规则(德国药典，GermanPharmacopoeia)的改良浸渍形式。将20克干燥并磨碎的尸.wWoWes根用140毫升的水/山梨糖醇混合物(100毫升蒸馏水中70克山梨糖醇)悬浮，使其在不时震荡下放置5天。然后，过滤混合物，截留粗提取物。然后用同样的方式将这种湿润的药料浸渍第二次。提取的溶液词样被截留，并且与第一次的粗提物混合。表5:获得的提取物的量及相关的生物学效应<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>实施例5和渗滤相比，进行依照DAB10规则的改良浸渍形式。将20克干燥并磨碎的根悬浮在140毫升的水/PEG4000混合物(水:PEG4000=10:90(重量％))中，使其在不时震荡下放置5天。然后，过滤混合物，截留粗提取物。然后用同样的方式将这种湿润的药料浸渍第二次。提取的溶液同样被截留，并且与第一次的粗提物混合。表6:获得的提取物的量及相关生物学效应<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>分析方法和药理学方法A.总酚的测定根据德国药典对单宁(DAB2002)介绍的方法，确定总酚的比例。其量在和钼酸盐/钨酸盐试剂反应后用光度法测定。出于这个目的，直接取粗提取物，用碳酸钠进行碱化，然后与钼酸盐/钨酸盐试剂混合。离心后，测量上清在720mn处对水的消光。结果发现，对提取溶剂E1或E2与水比较没有表现出任何区别。结果根据表儿茶素计算。B.总香豆素的测定利用HPLC，过RP-18柱，测定总香豆素。使用的流动相是乙腈/水/磷酸梯度(10:990:4-205:795:4)。在330nm处进行检测。单个的香豆素峰计算成东良菪内酯。将各50nl本发明的提取物在150mlMuellr-Hinton培养基中稀释成200pl，依照DIN58940,1995和VandenBergheD.A.，Vlietnick,A,J.在Dey,P.M.,Harborne，J.B.(编著)的AssaysforBioactivity(AcademicPress,London,SanDiego,NewYork,Boston,Sydney,Tokyo,Toronto,47-99(199l))中的MethodsinPlantBiochemistry(植物生物化学方法)中记述的方法(，测定抗菌作用。通过测量琼脂板上的抑菌圈来测定抗菌效果，在接种之前，在琼脂板中打孔。参比菌株大肠埃希氏杆菌ATCC25922和流感嗜血杆菌ATCC33379，得自Brunswick的德国微生物和细胞培养物菌株保藏中心(Germancollectionofstrainsformicro-organismsandcellcultures,DSMZ)。所有其它菌株都是在UniversityMedicinalCentreUMCC，Groningen，NL获自患者材料的自有菌株。D.免疫调控作用的测定潔丄-9"(TA^莉乂f^/f7成纤維纷應^IW尸合成与獰皮游粼定在37。C，6%C02下，将鼠成纤维细胞系L-929(TNF)No.5707和WEHI164/E克隆13No.5676在R5培养基中预培养。弃去营养瓶中的培养基，用10mLHBSS(Henk平衡的盐溶液(不含FCS(胎牛血清))清洗瓶中附着的细胞。同样丢弃HBSS溶液，在瓶中加入5mL胰蛋白酶/EDTA溶液，在37。C，6%<:02中培养15分钟。通过加入5mLR5培养基，终止细胞的酶脱附，细胞悬浮液收集在Falcon试管中。为了收集细胞，悬浮液在室温下两次以1，100r.p.m.离心12分钟，用10mLHBSS溶液清洗三遍。根据Neubauer方法进行细胞计数(L-929(TNF)是3.97x107，而WEHI164/E是3xl07)，在每种情况下，用R5溶液调整到3xlC^个细胞/100pL孔(对应于3x105细胞/mL)。将这种标准化的细胞悬浮液铺在微孔板(96L)上。为了对照，在两个孔中移液培养基对照(无细胞)，在另外两个孔中移液阴性对照(用R5培养基的细胞)，而在一个孔中移液阳性对照(在带有5^L调节到10U/mL的TNF溶液的R5溶液中的细胞)。铺板的微孔板在37。C,6%C02过夜培养。一旦细胞悬浮液培养过夜，除去上清，细胞附着在底部，用不同稀释度的放线菌素D溶液和测试溶液调整。活化的微孔板在37°C，6%C02下培养18小时。培养后，用显微镜检查阳性对照的充分胞溶。弃掉微孔板上的培养基，在垫上将板轻轻拍干。在每个孔中加入100)uL0.5%结晶紫溶液，染色3分钟。然后，弃掉染色液，在蒸馏水中将各微孔板清洗4遍，在垫上轻轻拍干，并在50。C烘干30分钟。然后，在每个孔中加入100pL33。/。的乙酸，将微孔板震荡IO分钟，在ELISA装置中检测592nm处的光吸收。通过在五MC嫁毒/L"9(77Wj漱试漠麥^莸獰IFN值，确定细胞保护作用在100-mL培养皿中对L929(IFN)细胞(批号No.5577)进行培养，胰蛋白酶化，清洗和计数。将悬浮液调整到2xl05细胞/mL，以2xl()4细胞/孔接种到微孔板中，，在37。C，5。/。C02下培养过夜。之后，用各为IOOpL的培养基对照、细胞对照、具有rMuIFN-7对照的病毒对照、rMuIFN々标准(IOOU/mL)和测试溶液取代上清，所有这些都被线性稀释。样品在37。C，5。/。C02精确培养8小时。培养时间结束时，将100pL使用的每种病毒悬浮液移液到病毒和干扰素对照中和测试溶液中，再次在37。C,5%(302过夜培养。22小时后，出现了充分发展的病毒活性(在病毒对照中，胞溶必须非常明显)，因而中断溶胞。借助于清洗盆弃上清。将100^0.5%结晶紫溶液移入每个孔中。染色3分钟后，去掉剩余的溶液，用蒸馏水清洗微孔板，在50°C烘干10分钟。将100乙酸(33%)移入完全干透的孔中，震荡10分钟。在ELISA读出仪上测定550nm处结晶紫染色的吸收值。rMuIFN-7对照的平均吸收值设定为100%细胞保护，而病毒对照设定为0%。rMuIFN-7标准的ED50值是1，076U/mL(根据8个标准曲线确定)。在上述说明书和权利要求中公开的本发明的特点在单个和任何组合的其各种实施方案中，对于执行本发明是必要的。权利要求1.一种用于天竺葵属植物的植株、尤其是根的提取方法，其特征在于用无乙醇溶剂或者无乙醇溶剂的混合物提取植物，所述无乙醇溶剂的混合物选自水和至少一种含至少三个碳原子的一元醇，水和至少一种多元醇，水和至少一种无机酸、有机酸、一元酸或多元酸或其衍生物，至少一种植物油和二氧化碳。2.根据权利要求l所述的方法，特征在于提取包括渗滤和/或一步或多步浸渍，优选两步浸渍。3.根据权利要求1或2所述的方法，特征在于多元醇选自聚乙二醇，甘油，丙二醇，山梨糖醇，木糖醇或其混合物。4.根据权利要求3所述的方法，特征在于聚乙二醇的分子量介于大约40-大约40，000，优选介于大约200-大约2，000，尤其优选介于大约200-大约訓。5.根据前述任一权利要求所述的方法，其特征在于植物被切碎、碾碎和/或干燥，和/或被新鲜使用。6.根据前述任一权利要求所述的方法，特征在于水:多元醇的重量比位于95:5-大约5:95的范围内。7.根据权利要求l-5中任一项所述的方法，特征在于水:有机一元酸或多元酸的重量比位于99,9:0.1-大约80:20的范围内。8.根据权利要求l-5中任一项所述的方法，特征在于至少一种植物油或二氧化碳被用作提取剂。9.根据权利要求l-5中任一项所述的方法，特征在于水:无机酸的重量比位于99.9:0.1-大约80:20的范围内。10.根据权利要求6所述的方法，特征在于在浸渍的情况下，水:多元醇的重量比位于80:20-大约60:40的范围内，优选的是大约70:30。11.根据权利要求6所述的方法，特征在于在渗滤的情况下，水:多元醇的重量比位于90:10-大约70:30的范围内，优选大约80:20。12.根据权利要求2-ll中任一项所述的方法，特征在于植物在渗滤前被捣碎。13.—种天竺葵属植物的提取物，溶解在无乙醇溶剂或无乙醇溶剂的混合物中，所述无乙醇溶剂的混合物选自水和至少一种含有至少三个碳原子的一元醇，水和至少一种多元醇，水和至少一种无机酸、有机酸、一元酸或多元酸或其衍生物，至少一种植物油和二氧化碳，尤其是依照权利要求1-12中任一项所述的方法进行制备的时候。14.根据权利要求13所述的提取物，特征在于所述提取物从植物Pe^zrgon.wmsz'doz.ces、Pe/argoz.wm厂ewzyb^me、尸e/argow/wm/oZaZwm/〃/或Pe/wgo"&w/Wj的根获得。15.根据权利要求13或14所述的提取物，特征在于所述提取物还含有增稠剂并呈现为固态、硬化的形式。16.根据权利要求15所述的提取物，特征在于所述提取物呈现为用来吮吸的甜食、用来吮吸的锭剂、含服或舌下剂型或棒棒糖的形式。17.根据权利要求13-16中任一项所述的植物提取物用于治疗哺乳动物急性和/或慢性炎症性疾病和/或感染。18.根据权利要求17所述的应用，用于人类，宠物和驯养的动物，优选马，狗，猫，猪或鸡。19.根据权利要求17或18所述的应用，特征在于所述提取物口服施用。20.根据权利要求17-19中任一项所述的应用，用于治疗或预防HIV感染或HIV相关的感染。全文摘要本发明涉及天竺葵属植物的植株、尤其是根的提取方法，特征在于用无乙醇溶剂或者无乙醇溶剂的混合物提取植物，所述无乙醇溶剂的混合物选自水和至少一种含有至少三个碳原子的一元醇，水和至少一种多元醇，水和至少一种无机酸、有机酸、一元酸或多元酸或其衍生物，至少一种植物油和二氧化碳。文档编号A61K36/00GK101252944SQ200680026509公开日2008年8月27日申请日期2006年7月19日优先权日2005年7月19日发明者维尔弗里德·科嫩申请人:爱姆斯法姆有限责任公司