专利名称：：胃滞留制剂及其制备方法胃滞留制剂及其制备方法本发明涉及胃滞留制剂，尤其是片剂，以及所述制剂的制备方法。影响口服药物通过胃肠道吸收的一个重要因素是在胃肠道中的传输时间。已知某些活性物质，例如二曱双胍和环丙沙星，仅仅在从胃到空肠(即胃肠道的上部)吸收。因此，为了用最少量的活性物质达到最佳的效果，延长制剂在胃中的保留时间并允许活性物质在其中緩释是有益的。已进行了某些尝试以获得在胃中緩释的制剂，这些尝试或者通过使用多层片剂，例如美国专利第6,797,283号(Edgren等人)，美国专利申请20030232081，或者通过足够小从而能够净皮摄入并且在吸收后膨胀的片剂，例如美国专利第6,635,280号(Shell等人)和美国专利第6,660,300号(Timmins等人)，这些制剂还包括崩解剂和泡腾剂，例如美国专利第6,261,601号(Talwar等人)。然而，这些制剂并不完全令人满意，对能够在胃肠道的更上部保留，并且在胃中在数小时内释放活性物质的制剂的需求仍然存在。预想不到的而且令人吃惊的是，本发明人发现那些目标可以通过下述胃滞留制剂来实现，该制剂含有与弱胶凝剂、强胶凝剂和气体发生剂的混合物进行造粒的活性物质。在本发明中，"弱胶凝剂"是当其在25。C下以2.6%W/V的水分散体形式存在时，其粘度低于175厘泊的化合物。"强胶凝剂"是当其在25。C下以1%W/V的水分散体形式存在时，其指粘度为至少600厘泊的化合物。虽然没有与任何理论结合，但认为弱胶凝剂由于其迅速润湿的性质而有助于基质更迅速膨胀，而泡腾剂与胃液反应释放气体，因而有助于片剂在胃中保持漂浮。强胶凝剂的使用为膨胀的片剂基质提供刚度，有助于将释放的气体捕获在片剂基质中。换句话说，当胃的酸性环境进入凝胶基质的中心时，会与气体发生剂反应而释放气体。释放的气体被捕获在凝胶基质中，并且随着药物从凝胶基质扩散或传输而在凝胶基质的表面緩慢释放。释放的气体在凝胶基质表面吸附，在表面形成气泡层，而气泡层又有助于控制凝胶基质的溶解或腐蚀，从而有助于控制药物从基质的释放。根据本发明，胃滞留制剂是具有緩释效果的整体式药物组合物，它在胃中保留，在其中药物具有最大吸收，以达到更好地治疗效果，因此作为位点特异性给药系统。该制剂适用于高度可溶和/或部分可溶或者微溶的药物。由于这种位点特异性给药系统，本发明的制剂尤其适用于氟喹诺酮类抗菌药，例如碱或盐形式的环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、格帕沙星、依诺沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、替马沙星、洛美沙星、诺氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星、阿莫西林和头孢氨节衍生物，也尤其适用于诸如盐酸二曱双胍、格列齐特的抗糖尿病类药物，诸如盐酸地尔硫、酒石酸美托洛尔或琥珀酸美托洛尔的抗高血压药物。活性物质的量为该制剂总重量的10%至90%，优选20%至80%，更优选50%至75%。弱胶凝剂选自微晶纤维素和羧曱基纤维素钠的共处理材料，优选以商标AVICELCL611、AVICELRC581和AVICELRC591出售的材料。强胶凝剂选自曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、不包括低取代的羟丙基纤维素的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、槐豆胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、改性淀粉、羧乙烯聚合物的共聚物、丙烯酸酯共聚物、氧乙烯和氧丙稀的共聚物及其混合物。弱胶凝剂和强胶凝剂的总量为制剂总重量的2%至40%,优选3%至30%,更优选5%至25%。弱胶凝剂与强胶凝剂的比例为1:1至1:10,优选为1:2至1:8，更优选为1:3至1:5。活性物质与弱胶凝剂和强胶凝剂的比例为1:99至99:1，优选为1:1至20:1，更优选为2:1至15:1。气体发生剂是当其与诸如胃液的酸性介质接触时释放气体的化合物。所述气体发生剂选自水溶性碳酸盐、亚硫酸盐、碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、碳酸钙及其混合物。气体发生剂的量为制剂总重量的5%至30%，优选10%至25%,更优选12%至22%。制剂的赋形剂，或两者均可。因此，根据第一实施方案，至少部分气体发生剂存在于活性物质颗粒中，即至少部分气体发生剂与活性物质、弱胶凝剂和强胶凝剂的混合物以及任选地，与其它成粒剂共同造粒；其余部分的气体发生剂与制剂的赋形剂共存，即不与活性物质造粒。根据第二实施方案，全部气体发生剂与制剂的赋形剂共存，即不与活性物质、弱胶凝剂和强胶凝剂的混合物以及任选地，与其它成粒剂造粒。本发明的胃滞留制剂包含与下列组分的混合物造粒的活性物质(A)弱胶凝剂，选自微晶纤维素和羧曱基纤维素钠的共处理材料，以及(B)至少一种强胶凝剂，选自曱基纤维素、羟丙基甲基纤维素、不包括低取代的羟丙基纤维素的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、槐豆胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、改性淀粉、羧乙烯聚合物的共聚物、丙烯酸酯共聚物、氧乙烯和氧丙稀的共聚物及其混合物，优选黄原胶，(C)任选的粘合剂，选自低粘度的HPMC、PVP、聚曱基丙烯酸共聚物(EudragitE100)及其混合物，该制剂还包含气体发生剂。根据本发明的第三实施方案，活性物质还可以与至少一种添加剂(D)造粒，所述添加剂选自稀释剂或诸如力交质二氧化硅的抗静电剂，或者其混合物。粘合剂(C)的量为制剂总重量的0%至10%，优选0.5%至5%，更优选1%至3%。本发明的制剂中使用的颗粒是通过使用所述粘合剂(C)的醇溶液或水-醇溶液通过湿法造粒制备的。用于造粒的醇优选乙醇或异丙醇。本发明的制剂还包含赋形剂，其选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味香料、着色剂及其混合物。通常使用的稀释剂可以是乳糖、磷酸氢钙、微晶纤维素及其混合物。润滑剂是常规使用润滑剂，例如硬脂酸盐特别是硬脂酸镁、山嵛酸甘油酯、胶质二氧化硅及其混合物。润湿剂可以是聚山梨酸酯、十二烷基硫酸钠及其混合物。本发明的制剂优选片剂。可以用涂膜技术中常用的适当的聚合物材料对片剂进行涂膜。涂膜可以通过防止其受潮而改善制剂的外观、掩盖不愉快的味道和/或改善制剂的稳定性，而对药物从组合物的释放速率没有任何影响。本发明还涉及本发明制剂的制备方法。根据第一实施方案，该方法包括下列步骤(1)将活性物质与弱胶凝剂(A)和强胶凝剂(B)的混合物以及任选的至少一种添加剂(D)干混，所述添加剂选自稀释剂或抗静电剂或其混合物；(2)任选地，将制得的干混物与至少一种溶解在醇或醇和水的混合物中的粘合剂(C)进行造粒，(3)将气体发生剂与步骤(2)中制得的颗粒以及任选的赋形剂干混，所述赋形剂选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味香料、着色剂及其混合物，(4)然后将所述混合物压制成片剂；(5)任选地，对所述片剂进行涂膜。根据第二实施方案，所述方法包括下列步骤(1)将活性物质与弱胶凝剂(A)和强胶凝剂(B)的混合物以及任选的至少一种添加剂(D)和至少一部分气体发生剂干混，所述添加剂选自稀释剂或抗静电剂或其混合物；(2)任选地，将得到的干混物与至少一种溶解在醇或醇和水的混合物中的粘合剂(C)进行造粒，(3)将其余部分的气体发生剂，如果有的话，与步骤(2)中得到的颗粒以及任选的赋形剂干混，所述赋形剂选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味香料、着色剂及其混合物，(4)然后将所述混合物压制成片剂；(5)任选地，对所述片剂进行涂膜。通过下列实施例对本发明进行进一步说明。实施例实施例1组分重量(mg/片)％w/w盐酸二曱双胍510.057.47AvicelCL61130.003.45黄原胶145.0016.67PVPK3017.001.95碳酸氢钠176.0020.23硬脂酸镁2.00.23将盐酸二曱双胍(取过量2%)、AvicelCL611、黄原胶在诸如高剪切混合器或行星式混合器的适当的混合器中混合在一起。将混合物与PVPK30的异丙醇和水溶液进行造粒。将湿物质在干燥器中干燥，直到水份含量达到3.5%至5.5%。将干燥的物质通过20目筛校准并与碳酸氢钠和硬脂酸镁在适当的混合器中混合。将得到混合物用16个站位的旋转式压片机(Fette或Suvac型机器)压制成片剂，片重880mg，片剂参数如下才几器速度25rpm至27rpm片剂形状两面凸嚢片尺寸长19mm，宽9mm硬度120N至160N使用USPII型装置在100RPM时测试片剂在0.1NHC1中的溶解度。溶解度结果如下时间(小时)累积释放百分比(以重量表示)131.10245.20465.40678.00888.101297.70实施例2组分重量(mg/片)％w/w环丙沙星碱500.072.99AvicelCL61110.001.46黄原胶30.004.38胶质二氧化硅25.003.65PVPK3010.001.46碳酸氢钠85.0012.41硬脂酸镁25.03.65将环丙沙星、AvicelCL611、黄原胶、胶质二氧化硅和碳酸氢钠在诸如高剪切混合器或行星式混合器的适当的混合器中混合在一起。将混合物与PVPK30的异丙醇溶液进行造粒。将湿物质在干燥器中干燥，直到水份含量达到1.5%至3.0%。将干燥的物质通过20目筛校准并与硬脂酸镁在适当的混合器中混合。将得到的混合物用旋转式压片才几压制成片剂，片重685mg，片剂参数如下片剂形状两面凸嚢片尺寸长16mm，宽8mm硬度100N至160N将片剂用具有下列组成的包衣溶液包衣:一水合乳糖19.17%滑石粉2.87%二氧化钛1.43%聚山梨酸酯800.1%水76.39%以片剂核重量的1.50%至2%进行包衣。使用USPII型装置在50RPM时测试片剂在0.INHC1中的溶解度。溶解度结果如下时间(小时)累积释放百分比(以重量表示)<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>权利要求1.胃滞留制剂，其含有与弱胶凝剂、强胶凝剂和气体发生剂的混合物进行造粒的活性物质，所述弱胶凝剂是微晶纤维素和羧甲基纤维素钠的共处理材料。2.根据权利要求1所述的胃滞留制剂，其中所述强胶凝剂选自甲基纤维素、羟丙基曱基纤维素、不包括低取代的羟丙基纤维素的羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、乙基纤维素、羧曱基纤维素钠、黄原胶、瓜尔胶、卡拉胶、槐豆胶、海藻酸钠、琼脂、明胶、改性淀粉、羧乙烯聚合物的共聚物、丙烯酸酯共聚物、氧乙烯和氧丙稀的共聚物及其混合物。3.根据权利要求1或2所述的胃滞留制剂，其中所述活性物质还与粘合剂(C)以及任选的添加剂(D)进行造粒，所述添加剂选自稀释剂、抗静电剂或其混合物。4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的胃滞留制剂，还包括赋形剂，所述赋形剂选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味香料、着色剂及其混合物。5.根据权利要求1至4中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中所述气体发生剂选自水溶性碳酸盐、亚硫酸盐、碳酸氢盐，例如碳酸钠、碳酸氢钠、偏亚硫酸氢钠、碳酸钙及其混合物。6.根据权利要求1至5中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中所述粘合剂选自低粘度的HPMC、PVP、聚曱基丙烯酸共聚物(EudragitE100)及其混合物。7.根据权利要求1至6中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中所述活性物质的量为所述制剂总重量的10%至90%，优选20%至80%，更优选50%至75%。8.根据权利要求1至7中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中弱胶凝剂和强胶凝剂总量为所述制剂总重量的2%至40%,优选3%至30%,更优选5%至25%。9.根据权利要求1至8中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中所述弱胶凝剂与所述强胶凝剂的比例为1:1至1:10，优选1:2至1:8，更优选1:3至1:5。10.根据权利要求1至9中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中所述活性物质与弱胶凝剂和强胶凝剂的比例为1:99至99:1，优选1:1至20:1，更优选2:1至15:1。11.根据权利要求1至10中任一权利要求所述的胃滞留制剂，其中所述活性物质选自氟会诺酮类抗菌药，例如碱或盐形式的环丙沙星、氧氟沙星、培氟沙星、格帕沙星、依诺沙星、氨氟沙星、氟罗沙星、替马沙星、洛美沙星、诺氟沙星、司帕沙星、左氧氟沙星、加替沙星和莫西沙星、阿莫西林和头孢氨苄衍生物，以及诸如盐酸二甲双胍、-格列齐特的抗糖尿病类药物，诸如盐酸地尔^琉、酒石酸美4乇洛尔或琥珀酸美托洛尔的抗高血压药物。12.根据权利要求1至11中任一权利要求所述制剂的制备方法，包括(1)将活性物质与弱溶胀剂(A)、强胶凝剂(B)的混合物、任选的至少一种添加剂(D)、气体发生剂与粘合剂(C)的混合物干混，其中所述弱溶胀剂是微晶纤维素和羧曱基纤维素钠的共处理材料，所述添加剂选自稀释剂或抗静电剂或其混合物；(2)任选地，将制得的干混物与至少一种溶解在醇或醇和水的混合物中的粘合剂(c)进行造粒，(3)将气体发生剂与步骤(2)中得到的颗粒以及任选的赋形剂干混，所述赋形剂选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味香料、着色剂及其混合物，(4)将所述混合物压制成片剂；(5)任选地，对步骤(4)中得到的片剂进行涂膜。13.根据权利要求1至11中任一权利要求所述制剂的制备方法包括(1)将活性物质与弱胶凝剂、强胶凝剂、任选的至少一种添加剂(D)和至少部分气体发生剂干混，其中所述弱胶凝剂是微晶纤维素和羧曱基纤维素钠的共处理材料，所述添加剂选自稀释剂或抗静电剂或其混合物；(2)任选地，将得到的干混物与至少一种溶解在醇或醇和水的混合物中的粘合剂(C)进行造粒，(3)将其余部分的气体发生剂，如果有的话，与步骤(2)中得到的颗粒以及任选的赋形剂干混，所述赋形剂选自稀释剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、调味香料、着色剂及其混合物，(4)将所述混合物压制成片剂；(5)任选地，对所述片剂进行涂膜。全文摘要本发明涉及胃滞留制剂以及该制剂的制备方法，该制剂含有与弱胶凝剂、强胶凝剂和气体发生剂的混合物进行造粒的活性物质。文档编号A61K9/30GK101237858SQ200680026589公开日2008年8月6日申请日期2006年7月19日优先权日2005年7月19日发明者拉贾什里·S·耶莱加翁卡,翁普拉卡什·D·钱德瓦尼,马亨德拉·乔杜里申请人:爱的发