Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂的制作方法

专利名称：Vegf受体和hgf受体信号的抑制剂的制作方法
背景技术：
发明领域 本发明涉及VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制。更具体地说，本发明涉及抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的化合物和方法。
相关技术的概述 血管生成是某些正常生理学过程例如胚胎形成和创伤愈合的重要组成部分，但异常的血管生成会造成一些病理学病症，特别是有助于肿瘤增长。1，2VEGF-A(血管内皮生长因子A)是促进肿瘤新血管形成(血管生成)的主要因素。3-7利用两个高亲合性受体之间的信号，VEGF诱发内皮细胞增殖和迁移，这两个高亲合性受体是fms样酪氨酸激酶受体Flt-1和含有激酶嵌入区域的受体KDR.8，9，10。这些信号反应严格取决于受体二聚作用和固有受体酪氨酸激酶(室温K)活性的激活。作为二硫化物连接的同源双体形式的VEGF的结合，有助于受体二聚作用和室温K区域11的激活。激酶活性将胞浆受体酪氨酸残基自动磷酸化，然后其充当涉及信号级联放大传播的分子的结合位点。尽管可能有多重途径阐明两种受体，但最广泛研究的是KDR信号，同时也提出促有丝分裂应答涉及ERK-1和ERK-2促分裂原活化蛋白激酶12。
VEGF受体信号的中断在癌症治疗中是非常吸引人的治疗学目标，正如血管生成是所有实体瘤生长的前提那样，成熟内皮保持相对静态(除雌性生殖系统和创伤愈合之外)。已经检验了许多抑制VEGF信号的实验性方法，其包括使用中和抗体13，14，15、受体拮抗剂16、可溶性受体17、反叉结构18和显性阴性策略19。
虽然通过VEGF单独抑制的抗血管生成治疗具有吸引力，但有几个论点可能限制这种方法。VEGF表达水平可能通过许多各种激源而本身得到增加，并且也许是最重要的，由VEGFr抑制作用引起的肿瘤的含氧量低的状态可能引起本身促进肿瘤侵入和转移病变的诱导因素，并因此潜在地破坏作为肿瘤疗法20的VEGF抑制剂的效果。
HGF(肝细胞生长因子)和HGF受体c-met与肿瘤细胞破坏VEGF抑制20的活性的能力有关。已经认为衍生自围绕肿瘤细胞的基质成纤维原细胞或肿瘤本身表达的HGF在肿瘤血管生成、侵入和转移病变21，22中起到决定性的作用。例如，某些癌细胞的侵入性生长，由于涉及HGF/c-Met(HGF受体)路径23，24，25的肿瘤基质的相互作用而急速地增加。HGF(最初将其确定为肝细胞26，27的有效的促分裂原)主要由基质细胞分泌，并且分泌的HGF能够促进旁分泌方式28，29，30中表达c-Met的各种癌细胞的活动性和侵入性。HGF与c-Met的结合引起受体磷酸化和Ras/促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号路径的激活，由此增加癌细胞30，31的有害行为。此外，HGF/c-met路径本身的刺激作用能够引起诱导VEGF表达，本身直接有助于血管生成行为32。
因此，以VEGF/VEGFr信号和HGF/c-met信号为靶向的抗肿瘤的抗生成血管的策略或方法，可以规避肿瘤细胞克服VEGF单独抑制的能力，并可以显示改进的肿瘤疗法。
本文我们描述了作为VEGF受体KDR和HGF受体c-met的有效抑制剂的小分子。
发明概述 本发明提供了治疗细胞增殖疾病的新化合物和方法。本发明的化合物是双重功能的抑制剂，其能够抑制VEGF和HGF受体信号。相应地，本发明提供了VEGF受体信号和HGF受体信号(包括VEGF受体KDR和HGF受体c-met)的新的抑制剂。
在第一个方面，本发明提供式A的化合物，其用作VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂，并因此其是研究VEGF和HGF在正常和疾病状态中作用的有效的研究工具。
在第二个方面，本发明提供式B的化合物，其用作VEFG受体信号和HGF受体信号的抑制剂，并因此其是研究VEGF和HGF在正常和疾病状态中作用的有效的研究工具。
在第三个方面，本发明提供组合物，其包括作为VEGF受体信号和HGF受体信号抑制剂的化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。
本发明的第四个方面提供了抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括将受体与按照本发明的化合物或按照本发明的组合物接触。VEGF和HGF活性的抑制可以在细胞或多细胞生物体中。如果在多细胞生物体中，按照本发明的该方面的方法包括给予生物体按照本发明的化合物或按照本发明的组合物。优选生物体是哺乳动物，更优选人。
上述仅仅概括了本发明的某些方面，本身没有限制的意思。这些方面及其它方面和实施方案在下面更充分地进行了描述。
优选实施方案的详细说明 本发明提供抑制VEGF受体KDR和HGF受体c-met的化合物和方法。
本发明还提供治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。本文引用的专利和科学文献确定了本领域熟练技术人员所能得到的知识。本文中引用的发行专利、专利中请和参考文献在此引入作为参考，其引入作为参考的程度就像每个所具体和单独地表示的那样。在矛盾的情况下，以现有的公开内容为主。
对本发明来说，使用下列定义(除非另外特别陈述) 术语“VEGF受体信号的抑制剂”和“HGF受体信号的抑制剂”用来描述具有本文所定义结构的化合物，其能够与HGF受体和VEGF受体相互作用，并且抑制HGF和VEGF的活性。在一些优选实施方案中，这种活性的降低至少为大约50％，更优选至少大约75％，更加优选至少大约90％。
为简单起见，贯穿全文所定义和涉及的化学部分主要是单价化学部分(例如，烷基，芳基，等等)。然而，在对本领域熟练技术人员是清楚的合适的结构情况下，这种术语还用于表达相应的多价部分。例如，当“烷基”部分泛指单价原子团(例如CH3-CH2-)的时候，在某些情况下，二价连接部分可能是“烷基”，在此情况下，本领域技术人员将会理解，该烷基是二价基团(例如，-CH2-CH2-)，其相当于术语“亚烷基”。(类似地，在其中需要二价部分且陈述为“芳基”的情况下，本领域技术人员将会理解，该术语“芳基”是指相应的二价部分，亚芳基)。应该理解，所有原子具有其化学键形成的正常数目的原子价(即，碳4，N3，O2，S2、4或6，取决于S的氧化态)。有时，可以将部分定义为例如(A)a-B-，其中a是0或1。在此情况下，当a是0时，该部分是B-，当a是1时，该部分是A-B-。同样，本文公开的许多部分存在多重互变异构形式，其所有形式被任何所给出的互变结构所包括。
本文中使用的术语“烃基”是指直链、支链或环状的烷基、链烯基或炔基，各自如本文所定义。“C0”烃基用于指共价键。因此， C0-C3-烃基”包括共价键、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、丙基、丙烯基、丙炔基和环丙基。
本文中使用的术语“烷基”指的是具有1至12个碳原子的直链和支链脂肪族基团，优选1至8个碳原子，且更优选1至6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。“C0”烷基(如在“C0-C3-烷基”中)是共价键(类似“C0”烃基)。
本文中使用的术语“链烯基”是指具有一个或多个碳-碳双键的不饱和的直链或支链脂肪族基团，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基取代。优选的链烯基包括但不限于乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基。
本文中使用的术语“炔基”是指具有一个或多个碳-碳三键的不饱和的直链或支链脂族基团，其具有2至12个碳原子，优选2-8个碳原子，且更优选2-6个碳原子，其可以任选被一个、两个或三个取代基所取代。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
“亚烷基”、“亚烯基”或“亚炔基”是位于两个其它化学基团之间并用来连接这两个其它化学基团的上文所定义的烷基、烯基或炔基。优选的亚烷基包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基。优选的亚烯基包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基和亚丁烯基。优选的亚炔基包括但不限于亚乙炔基、亚丙炔基和亚丁炔基。
本文中使用的术语“碳环”意指任选取代的环烷基或芳基部分。术语“碳环”还包括具有至少一个碳-碳双键的环烯基部分。
本文中使用的术语“环烷基”包括饱和的和部分不饱和的环烃基团，其具有3到12个碳，优选3到8个碳，且更优选3到6个碳，其中该环烷基另外是任选取代的。优选的环烷基基团包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环庚基和环辛基。
本文中使用的术语“杂烷基”是指上文所定义的烷基，其中在其链中的一个或多个碳原子被杂原子替代，且该杂原子选自O、S、NH、N-烷基、SO、SO2、SO2NH或NHSO2。
“芳基”是包括一个至三个芳香环的C6-C14芳基部分，其是任选取代的。优选地，芳基是C6-C10芳基。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基和芴基。
“芳烷基”(aralkyl)或“芳基烷基”(arylalkyl)包括与烷基共价连接的芳基，这两个基团都可以独立地是任选取代的或未取代的。优选地，芳烷基是(C1-C6)烷基(C6-C10)芳基，包括但不限于苄基、苯乙基和萘基甲基。“低级芳烷基”是指其中该基团的“烷基”部分具有一至六个碳的芳基烷基。
“杂环基”或“杂环”基团是具有大约3至大约12个原子的环状结构，其中一个或多个原子选自N、O、S、SO和SO2。杂环基团在碳的一个或多个位置上是任选取代的。杂环基团在氮上也可以独立地任选被下列基团所取代烷基、芳基、芳烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基羰基、芳基磺酰基、烷氧羰基或芳烷氧基羰基。优选的杂环基团包括但不限于环氧基、氮杂环丙基、四氢呋喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、噻唑烷基、

唑烷基、

唑烷酮基(oxazolidinonyl)和吗啉代。在某些优选实施方案中，杂环基团与芳基、杂芳基或环烷基稠合。此类稠合杂环的例子包括但不限于四氢喹啉和二氢苯并呋喃。特别不包括在该术语范围内的是其中环O或S原子与另一个O或S原子相邻的化合物。
本文中使用的术语“杂芳基”是指具有5至14个环原子的基团，优选5、6、9或10个环原子；在环状体系中具有6、10或14个共享的π-电子；除了碳原子之外，每个环还具有一至三个选自N、O和S的杂原子。术语“杂芳基”也指包括单环和双环的基团。例如，杂芳基可以是嘧啶基、吡啶基、苯并咪唑基、噻吩基、苯并噻唑基、苯并呋喃基和二氢吲哚基。“杂芳烷基”(heteroaralkyl)或“杂芳基烷基”(heteroarylalkyl)包括与烷基共价连接的杂芳基，这两个基团都可以独立地是任选取代的或未取代的。优选的杂芳烷基包括C1-C6烷基和具有5、6、9或10个环原子的杂芳基。特别不包括在该术语范围内的是具有相邻环O和/或S原子的化合物。优选的杂芳烷基的例子包括吡啶基甲基、吡啶基乙基、吡咯基甲基、吡咯基乙基、咪唑基甲基、咪唑基乙基、噻唑基甲基和噻唑基乙基。特别不包括在该术语范围内的是具有相邻环O和/或S原子的化合物。
为简单起见，关于“Cn-Cm”杂环基或杂芳基是指具有从“n”至“m”个环原子的杂环基或杂芳基，其中“n”和“m”是整数。因此，例如C5-C6-杂环基是具有至少一个杂原子的5-或6-元环，并且其包括吡咯烷基(C5)和哌啶基(C6)；C6-杂芳基包括，例如吡啶基和嘧啶基。
“亚芳基”、“亚杂芳基”或“亚杂环基”(heteocyclylene)是位于两个其它化学基团之间并用来连接这两个其它化学基团的上文所定义的芳基、杂芳基或杂环基。
本文中使用的术语“唑基”(azolyl)是指含有两个或多个选自氮、硫和氧的杂原子作为环原子的5元饱和的或不饱和的杂环基团，其中至少一个杂原子是氮原子。在本发明中使用的唑基团可以是任选取代的。优选的唑基团包括但不局限于任选取代的咪唑基、

唑基、噻唑基、吡唑基、异

唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-

二唑基和1，3，4-

二唑基。
杂脂环基具体是指非芳香化杂环基原子团。杂脂环烃可以包括不饱和现象，但其不是芳香性的。
杂环烷基是指其中杂环基通过烷撑基(alkylene)、亚烷基(alkylidene)或次烷基原子团中的一个与母体结构相连接的残基。例子包括(4-甲基哌嗪-1-基)甲基、(吗啉-4-基)甲基、(吡啶-4-基)甲基、2-(

唑啉-2-基)乙基、4-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-丁烯基等等。杂环烷基的杂环基和相应的烷撑基、亚烷基或次烷基原子团部分可以是任选取代的。“低级杂环烷基”是指其中该基团的“烷基”部分具有一个至六个碳的杂环烷基。
杂脂环烷基具体是指其中该基团的杂环基部分是非芳香性的杂环烷基。
优选的杂环基和杂芳基包括但不局限于吖啶基、吖辛因基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并

唑基、苯并噻唑基、苯并三唑基、吡啶并三唑基、苯并异

唑基、苯并异噻唑基、苯并咪唑啉基、咔唑基、4aH-咔唑基、咔啉基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌琳基、十氢喹啉基、2H，6H-1，5，2-二噻嗪基、二氢呋喃并[2，3-b]四氢呋喃、呋喃基、呋咱基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、1H-吲唑基、吲哚烯基、二氢吲哚基、吲嗪基、吲哚基、3H-吲哚基、异苯并呋喃基、异苯并二氢吡喃基、异吲唑基、异二氢氮茚基、异氮茚基、异喹啉基、异噻唑基、异

唑基、亚甲基二氧基苯基、吗啉基、萘啶基、八氢异喹啉基、

二唑基、1，2，3-

二唑基、1，2，4-

二唑基、1，2，5-

二唑基、1，3，4-

二唑基、

唑烷基、

唑基、

唑烷基、嘧啶基、菲啶基、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩

噻嗪基(phenolxathiinyl)、吩

嗪基、酞嗪基、哌嗪基、哌啶基、哌啶酮基、4-哌啶酮基、胡椒基、喋啶基、嘌呤基、吡喃基、吡嗪基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并

唑、吡啶并咪唑、吡啶并噻唑、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、2H-吡咯基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、4H-喹嗪基、喹喔啉基、奎宁环基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基、四氢喹啉基、四唑基、6H-1，2，5-噻二嗪基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，5-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、噻蒽基、噻唑基、噻吩基、噻吩并噻唑基、噻吩并

唑基、噻吩并咪唑基、噻吩基、三嗪基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-三唑基和呫吨基。
当本文中使用的部分(例如环烷基、烃基、芳基、杂芳基、杂环、脲等等)被称作“任选取代的”时，是指该基团任选具有一个至四个、优选一个至三个、更优选一个或两个非氢取代基。合适的取代基包括但不限于卤素、羟基、氧代(例如，用氧代取代环的-CH-是-C(O)-)、硝基、卤代烃基、烃基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、氨基、酰基氨基、烷基氨基甲酰基、芳基氨基甲酰基、氨基烷基、酰基、羧基、羟烷基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰氨基、芳烷基磺酰氨基、烷基羰基、酰氧基、氰基和脲基。本身没有进一步被取代的(除非另外特别陈述)优选取代基是 (a)卤素、羟基、氰基、氧代、羧基、甲酰基、硝基、氨基、脒基、胍基， (b)C1-C5烷基或链烯基或芳基烷基亚氨基、氨基甲酰基、叠氮基、羧酰氨基、巯基、羟基、羟烷基、烷基芳基、芳烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、C2-C8酰基、C2-C8酰基氨基、C1-C8烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、C1-C8烷基亚磺酰基、芳基烷基亚硫酰基、芳基亚磺酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、C0-C6N-烷基氨基甲酰基、C2-C15N，N-二烷基氨基甲酰基、C3-C7环烷基、芳酰基、芳氧基、芳基烷基醚、芳基、与环烷基或杂环或另一个芳基环稠合的芳基、C3-C7杂环基、C5-C14杂芳基，或与环烷基、杂环基或芳基稠合或螺-稠合的任何环，其中前述每个基团各自进一步任选被一个以上列于上面(a)中的部分所取代；和 (c)-(CH2)s-NR31R32，其中s是从0(在这样的情况下，氮直接与取代的部分键合)至6，R31和R32各自独立地是氢、氰基、氧代、羧酰氨基、脒基、C1-C8羟烷基、C1-C3烷基芳基、芳基-C1-C3烷基、C1-C8烷基、C1-C8链烯基、C1-C8烷氧基、C1-C8烷氧羰基、芳氧羰基、芳基-C1-C3烷氧羰基、C2-C8酰基、C1-C8烷基磺酰基、芳基烷基磺酰基、芳基磺酰基、芳酰基、芳基、环烷基、杂环基或杂芳基，其中前述各基团进一步任选被一个以上列于上面(a)中的部分所取代；或 R30和R31与它们相连接的N一起形成杂环基或杂芳基，各基团任选被1至3个上面(a)中的取代基所取代。
烷基上的特别优选的取代基包括卤素和羟基。
环基团例如芳基、杂芳基、环烷基和杂环基上的特别优选的取代基包括卤素、烷氧基和烷基。
本文中使用的“卤代烃基”是其中一个至所有的氢被一个或多个卤素所取代的烃基部分。
本文中使用的术语“卤素”或“卤代”是指氟、氯、溴或碘。本文中使用的术语“酰基”是指烷基羰基或芳基羰基取代基。术语“酰基氨基”是指在氮原子处连接的酰胺基团(即R-CO-NH-)。术语“氨基甲酰基”是指在羰基碳原子处连接的酰胺基团(即NH2-CO-)。酰基氨基或氨基甲酰基取代基的氮原子也可以是取代的。术语“磺酰氨基”是指通过硫原子或氮原子连接的磺酰胺取代基。术语“氨基”是指包括NH2、烷基氨基、芳基氨基和环状氨基。本文中使用的术语“脲基”是指取代的或未取代的脲部分。
本文中使用的术语“原子团”是指包括一个或多个未成对电子的化学部分。
取代的部分是指其中一个或多个氢被另一个化学取代基独立取代的部分。作为非限制性例子，取代的苯基包括2-氟苯基、3，4-二氯苯基、3-氯-4-氟-苯基、2-氟-3-丙基苯基。作为其它非限制性例子，取代的正辛基包括2，4-二甲基-5-乙基-辛基和3-环戊基-辛基。被氧取代的亚甲基(-CH2-)从而形成羰基(-CO-)包括在该定义之内。
如上所述的“未取代的”部分(例如未取代的环烷基，未取代的杂芳基等等)是指如上所定义的部分没有任何任选的取代基，除非该部分(上述)的定义另有规定。因此，例如，当“芳基”包括苯基和卤素取代的苯基的时候，“未取代的芳基”不包括卤素取代的苯基。
饱和的或不饱和的三至八元碳环优选是四至七元、更优选五或六元饱和的或不饱和的碳环。饱和的或不饱和的三至八元碳环的例子包括苯基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。
饱和的或不饱和的三至八元杂环包括至少一个选自氧、氮和硫原子杂环杂原子。饱和的或不饱和的三至八元杂环优选包括一或两个杂原子，同时剩余的环构成原子是碳原子。饱和的或不饱和的三至八元杂环优选饱和的或不饱和的四至七元杂环，更优选饱和的或不饱和的五或六元杂环。饱和的或不饱和的三至八元杂环基团的例子包括噻吩基、吡啶基、1，2，3-三唑基、咪唑基、异

唑基、吡唑基、哌嗪基(piperazinyl)、哌嗪基(piperazino)、哌啶基、哌啶子基、吗啉基、吗啉代、高哌嗪基、高哌嗪基(homopiperazino)、硫吗啉基(thiomorpholinyl)、硫吗啉代、四氢吡咯基和氮杂环庚烷基。
饱和的或不饱和的羧酸和杂环基团可以与另一个饱和或杂环基团缩合，形成双环基团，优选饱和的或不饱和的九至十二元双环碳环或杂环基团。双环基团包括萘基、喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、1，4-苯并

烷基(benzoxanyl)、茚满基、吲哚基和1，2，3，4-四氢萘基。
当碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，两个烷基可以结合在一起，形成亚烷基链(alkylenechain)，优选C1-3亚烷基链。具有交联结构的碳环或杂环基团包括二环[2.2.2]辛基和降冰片基。
本文中使用的术语“治疗有效量”是当给予患者时可以改善疾病症状的本发明化合物的量。构成“治疗有效量”的本发明化合物的量将根据化合物、疾病状态和其严重度、待治疗患者的年龄等等而改变。本领域普通技术人员通常可以确定治疗有效量。
对于本发明的目的，本文中使用的术语“患者”包括人及其它动物，特别是哺乳动物，及其它生物体。因此，本发明的化合物、组合物和方法适用于人类治疗和兽医学应用。在优选实施方案中，患者是哺乳动物，在最优选实施方案中，患者是人。
本文中使用的术语“治疗”或“医治”包括治疗哺乳动物中的疾病状态，该疾病状态的特点在于异常的细胞增殖和侵入，并且包括下列中的至少一种(i)防止疾病状态发生在哺乳动物中，特别是当这种哺乳动物倾向于该疾病状态、但还没有诊断为具有该疾病状态时；(ii)抑制疾病状态，即延滞其发展；和(iii)减轻疾病状态，即导致疾病状态的衰退。在本发明的优选实施方案中，哺乳动物是人。正如本领域已知的那样，有必要根据年龄、体重、常规健康、性别、饮食、给予时间、药物相互作用和病症的严重度校正全身性给药与局部给药，本领域普通技术人员通过常规实验可以确定这些。
贯穿该说明书，确定了一个或多个化学取代基的优选实施方案。也优选的是优选实施方案的组合。例如，段落
描述了本发明化合物中的R7的优选实施方案，段落
描述了本发明化合物中的G的优选实施方案。因此，也包括在本发明范围内的是其中如段落
所述的R7和如段落
所述的G的化合物。此外，从任何具体的一类化合物中排除的化合物(例如通过条件从句)意指从本发明的范围中完全排除，包括从其它公开的种类中排除，除非特别陈述与此相反。
化合物 第一和第二方面，本发明包括式(A)和式(B)的化合物，其是VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂
和其药学上可接受的盐和复合物，其中， D选自R7、R1和R21，其中 R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中 R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基，和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或 R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或 Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环； Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8可以一起任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或 Z9和Z10一起形成碳环，或 相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或 与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或 与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]； R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46； 各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48，任选被一个或多个选自下列取代基所取代的杂芳基卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，和任选被一个或多个选自下列的取代基所取代的芳基卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51； R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或 R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或 R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和 R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中 当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基， Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53； q是0、1、2、3或4； 各R53独立地是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53； R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52； A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和 R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的； A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中C该1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； A3选自C-D和N； Ar是式C的基团，
其中， A4、A5、A6和A7独立地选自N和-CH2-，条件是，A4、A5、A6和A7中至多两个可以是N； R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和 q是从0至4的整数； G是基团B-L-T，其中 B选自不存在、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-O-、-S(O)0-2和-C(＝O)-； L选自不存在、-C(＝S)N(R13)-、-C(＝NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)-、-C(＝O)C1-2烷基-N(R13)-、-N(R13)C1-2烷基-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)N(R13)-、-C0-4亚烷基、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)OR3-、-C(＝NR14)-C0-1烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)-和任选取代的四至六元杂环基，该杂环基包括1-3个环杂原子，且包含至少一个氮；和 T选自-H、-R13、-C0-4烷基、-C0-4烷基-Q、-O-C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-O-Q、-N(R13)C0-4烷基-Q、-SO2C0-4烷基-Q、-C(＝O)C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-N(R13)Q和-C(＝O)N(R13)-C0-4烷基-Q，其中各C0-4烷基是任选被取代的； R13选自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基，C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； 两个R13与它们相连接的一个或多个原子一起可以结合形成任选被1-4个R60所取代的杂脂环，其中该杂脂环可以具有至多四个环杂原子，并且杂脂环可以具有与其稠合的芳基或杂芳基，在这样的情况下，该芳基或杂芳基任选被一至四个额外的R60所取代； R14选自-H、-NO2、-NH2、-N(R3)R4、-CN、-OR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的杂脂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂脂环， 各R3独立地选自-H和R4； R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或 R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，该任选取代的五至七元杂环基任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子； R60选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳烷基和任选取代的芳烷基； 当与非芳烃碳连接时，两个R60可以是氧代； Q是五至十元环系统，任选被0-4个R20所取代； R20选自-H、 卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； 各R38独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、C1-C6 烷基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)；-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nNR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基和C1-C6烷基氨基，其中j是从0至2的整数，n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，上述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分任选包括碳-碳双或三键，其中n是2-6的整数，上述R38基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数； R36和R39各自独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nCN(CH2)nOR37、-(CH2)nCN(CH2)nR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数，上述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代-OH、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-CO(O)R40、-OC(O)OR40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、-C1-C6烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数，条件是，当R36和R39两个都与相同氮连接时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合； 各R40独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C3-C10环烷和-(CH2)n(5-10元杂环基)，其中n是从0至6的整数； R37和R41各自独立地选自H、OR36、C1-C6烷基和C3-C10环烷基； R42和R43各自独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(C3-C10环烷基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(C6-C10杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-O-Y1-OR37、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37，其中，Y是化学键或是-(C(R37)(H))n，其中n是从1至6的整数，Y1是-(C(R37)(H))n，上述R42和R43基团的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自R44的取代基所取代；或 R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环任选被1至5个R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮键合； 各R44独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、 -OR37、-SO2NR36R39、-SO2R36、-NR36SO2R39、-NR36SO2NR37R41、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基氨基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)n(5至10元杂环基)，其中，j是从0至2的整数，n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数，上述R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分任选包括碳-碳双或三键，其中n是从2至6的整数，上述R44基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立地选自下列的取代基所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、-SO2R36、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数；和 Z选自-O-、-S-和-NR5-，其中R5选自H、任选取代的(C1-C5)酰基和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基是任选被取代的； 具有以下的条件 当G是NR13(C＝Zp)NR13C(O)(C(X)(X1))-Q，其中Zp是O、S或NH，X和X1独立地表示H、C1-C6烷基、卤素、氰基或硝基，其中该C1-C6烷基是任选取代的，或X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基，Q选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自任选被1至3个R20所取代，Ar是任选被1至4个独立地选自下列的基团所取代的苯基氢、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的，Z是O、S或NH时，那么D不是R7、R1或R21； 当D选自下列时-H、卤素、硝基、叠氮基、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN和选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y2基团所取代，其中a是0、1、2或3，其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同，A1是-S-，A2是-N-或-CR-，其中R是H、F、Cl、CF3、CH3、OCH3或OCF3，A3是-CH-，Z是-O-或-S-，A6和A7是-CH2-时，那么B-L-T不是-X3-C(O)-NH-R33，其中X3是O或CR2aR2b，R2a和R2b各自独立地选自H、卤素或选自(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基胺和(C1-C6)烷基的部分，该部分任选被1至3个独立地选自X4的基团所取代，其中该(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基上的任何数目的氢原子可以任选被F取代，或R2a和R2b一起可以是氧代或选自(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基和＝CH-(C1-C5)烷基的部分，该部分任选被1至3个独立地选自X4的基团所取代，R33是H或任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代的下列部分-(CZ1Z2)sCN、-(CZ1Z2)s-(C3-C8)环烷基、-(CZ1Z2)s-(C5-C8)环烯基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(CZ1Z2)s-芳基、-(CZ1Z2)s-杂环和(C1-C8)烷基，其中s是0、1、2或3，且其中当s是2或3时，CZ1Z2单元可以相同或不同，其中Z1和Z2各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或每个Z1和Z2选择一起形成碳环，或相邻碳原子上的两个Z1或Z2基团选择一起任选形成碳环； 当D选自下列H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nNR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R42，其中n是0到6的整数，其中所述C1-C6烷基、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)部分是未取代的或被一个或多个选自R38的取代基所取代，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36或C2-C6链烯基，A1是-S-，A2是-N-或-CH-，A3是-CH-，Z是-O-，-S-或-NH-时，那么Ar-G不是未取代的C6芳基或6元杂环基或不是被1至5个选自R38的取代基取代的C6芳基或6元杂环基，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36或C2-C6链烯基； 当D选自咪唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、噻唑基和噻二唑基，其中所述咪唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、噻唑基和噻二唑基任选被1至5个选自R38的取代基所取代，条件是，R38不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C5环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)R37，R37和R41不是-OR36或C3-C10环烷基，R40不是C3-C10环烷基，A1是-S-，A2是N，CH或C-CN，A3是-CH-，Z是-NH-时，那么Ar-G不是未取代的6元杂环基或不是任选被1至5个选自R38的取代基所取代的6元杂环基，条件是，R38不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C5环烷基，-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)R37，R37和R41不是-OR36或C3-C10环烷基，R40不是C3-C10环烷基； 当D选自下列H、C1-C6烷基、-C(O)NR36R39、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)和-(CH2)n(5至10元杂环基)，其中所述基团，除H以外，是未取代的或被一至五个选自R38的取代基所取代的，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C10环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)nR37，R37和R41不是OR36或C3-C10环烷基，R40不是C3-C10环烷基，当A3是-CH-时A1是-S，或当A3是-S-时，A1是-CH，A2是-N-或-CH-，Z是-NH-或N-(C1-C6烷基)时，那么Ar-G不是未取代的C6芳基或6元杂环基或不是被1至5个选自基团R38的取代基所取代的C6芳基或6元杂环基，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C10环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)nR37，R37和R41不是OR36或C3-C10环烷基，R40不是C3-C10环烷基； 当D选自下列-C(O)NR42R43、-(CH2)nNR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42和-CO2R42，其中上述R42和R43基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被1至3个独立地选自基团R44的取代基所取代，条件是，R44不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、OC(O)OR40、C3-C10环烷基或C1-C6烷基胺，A1是-S-，A2是N、CH或C(CN)，A3是CH，以及Z是NH或N-(C1-C6)烷基时，那么Ar-G不是6元杂环基，其中该6元杂环基任选被1至5个选自基团R44的取代基所取代，条件是，R44不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、OC(O)OR40、C3-C10环烷基或C1-C6烷基胺； 当D是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46，A1是-S-和A3是-CH-，或A1是-CH-和A3是-S-，A2是N，Z是NH或N-(C1-C6)烷基时，那么Ar-G不是任选被一个或多个选自卤素、炔基、-CF3、-(CH2)nOR57、-(CH2)nSR57、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50、-(CH2)n芳基和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、炔基、-CF3、-(CH2)nOR57、-(CH2)nSR57、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50、-(CH2)n芳基和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，其中R57选自H、C1-C6烷基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n芳基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，芳基C1-C6亚烯基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，杂芳基C1-C6亚烯基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，和-(CH2)n杂芳基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51；和 当D是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1定义的基团，A1是-S-和A3是CH，或A1是CH和A3是S，A2是N，以及Z是NH，N-(C1-C3烷基)或N-C(O)R53时，那么Ar-G不是-(Q1)-(Q2)0-1-(Q3)0-1定义的基团，其中Q1是亚芳基、亚杂芳基、芳基或芳烷基，Q2是O、S(O)2或S，以及Q3是芳烷基、杂芳基或芳基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、卤素、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR42R43、-SO2NR42R43和-C(O)OR6a，其中上述基团除-H和卤素以外任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、-C(O)NR42R43、-Y-(5至10元杂环基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-NR42R43、SO2NR42R43和C(O)OR42，其中除-H以外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自-(CH2)n(5至10元杂环基)、-C(O)NR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R42，其中所述R7基团-(CH2)n(5至10元杂环基)是未取代的或被一个或多个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自-(CH2)n(5至10元杂环基)和-C(O)NR42R43。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、-(CH2)n(C3-C10环烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，所述R42和R43基团的烷基、芳基和杂环基部分是未取代的或被一个或多个独立地选自R38的取代基所取代的，或R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基取代，其中R42和R43不都直接通过氧与氮键合。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基环，其中所述吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基或硫吗啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成吡咯烷基或哌啶基环，其中所述吡咯烷基或哌啶基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成吡咯烷-1-基环，其中所述吡咯烷-1-基是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-(CH2)n(5至10元杂环基)基团，其中所述-(CH2)n(5至10元杂环基)基团是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-(CH2)n(5-8元杂环基)基团，所述-(CH2)n(5-8元杂环基)基团是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-(CH2)n(5或6元杂环基)基团，所述-(CH2)n(5或6元杂环基)基团是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-(CH2)n(5元杂环基)基团，所述-(CH2)n(5元杂环基)基团是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-(CH2)n噻唑基，其中n是从0至6的整数，所述-(CH2)n噻唑基是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是噻唑基，所述噻唑基是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是咪唑基，所述咪唑基是未取代的或被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自咪唑基，

唑基，

二唑基，异

唑基，噻唑基和噻二唑基，其中咪唑基、

唑基、

二唑基、异

唑基、噻唑基和噻二唑基，各基团任选被1至5个R38基团所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自卤素、-CO2H、-CONH2和-CSNH2。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是任选被一个或多个选自下列的部分所取代的杂芳基卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R37、-OR37、-SO2NR36R39、(C1-C6)烷基，(C3-C10)环烷基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6 烷基)、-(CH2)jNR39、-(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)n(5至10元杂环基)，其中j是从0至2的整数，n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，所述取代基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分任选包括碳-碳双键或三键，其中n是2-6的整数，以及该取代基团的烷基、芳基和杂环基部分是未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数，其中R36和R39独立地选自H、-OH、(C1-C6)烷基、(C3-C10)环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数，R36和R39基团的烷基、芳基和杂环基部分是未取代的或被一个或多个独立选自下列的取代基所取代羟基、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-CO(O)R40、-OC(O)OR40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、(C1-C6)烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，当R36和R39两个都与相同氮连接时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自H、-(C1-C6)烷基、-C(O)NR36R37、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)和-(CH2)n(5至10元杂环基)，其中除H以外的R7基团任选被1至5个R38基团所取代。优选R7是-(CH2)n(C6-C10芳基)和-(CH2)n(5至10元杂环基)，任选被1至5个R38基团取代，更优选苯基或吡啶基，任选被1至5个R38基团所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自H、-(C1-C6)烷基、-C(O)NR36R37、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)和-(CH2)n(5至10元杂环基)，其中除H以外的R7基团任选被叔丁基-二甲基-硅烷基和1至3个R38基团所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自-C(O)NR42R43、-(CH2)nNR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42，其中R42和R43各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-(CH2)n(C3-C10)环烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，上述R42和R43基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被1至3个独立选自R38的取代基所取代，或R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基取代，条件是，R42和R43不都直接通过氧与氮键合。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自-C(O)NR42R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43和-C(＝NR42)R43。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43各自独立地选自H、(C1-C6)烷基、-(CH2)nOR37，其中n是从0到6的整数，上述R42和R43基团的烷基部分任选被1至3个独立选自下列的取代基所取代卤素、氰基、三氟甲基、-C(O)R40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、(C1-C6)烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，以及i是从2至6的整数，或R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基、或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的，条件是，R42和R43不都直接通过氧与氮键合。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基或吡咯烷基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基或吡咯烷基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丁基或吡咯烷基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丁基或吡咯烷基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环，其中所述C5-C9氮杂双环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成氮杂环丁基环，其中所述氮杂环丁基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7是-C(O)NR42R43，其中R42和R43与它们相连接的氮一起形成吡咯烷基环，其中所述吡咯烷基环是未取代的或被1至5个R38取代基所取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN和选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中 R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y3的基团取代，其中u是0、1、2或3，其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或 R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或 Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环； Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z 10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8可以一起任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或 Z9和Z10一起形成碳环，或 相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或 与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或 与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自-H、-Y-(芳基)、-Y-(杂芳基)和C(O)-杂环基，除-H以外，各基团任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自
其中所述基团的成员任选被1至3个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自

其中所述基团的成员任选与1至3个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自






在按照本发明化合物的优选实施方案中，R7选自苯基和吡啶基，其任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R1所定义，其中R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；其中 各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、 -N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、 -(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、 -(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基； R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或 R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51、杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或 R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环。
在按照本发明化合物的优选实施方案中， R46选自-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48和-(CH2)nNR47R48；其中 R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nS(O)2R49和-(CH2)nCN，或R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和 R50和R51独立地选自H和(C1-C6)烷基，或R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R1选自



在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R21所定义，其中R21由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1定义，其中 当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基； Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53、(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53； q是0、1、2、3或4； 各R53独立地是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53；和 R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是杂环基，m和m1各自是0。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是杂环基，m是0，n是0，其中杂环基选自
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是亚杂环基，Z12是OC(O)，m是1，m1是1，Z13是杂环基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是
Z12是OC(O)，和 Z13是

或 Z13是N(H)R52，其中R52是(C1-C3)烷基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是亚杂环基，Z12是C(O)，m是1，m1是1，以及Z13是(C1-C3)卤代烷基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是
Z12是C(O)，和 Z13是(C1-C3)卤代烷基，优选-CF3。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是亚杂环基，m是0，m1是1，Z13是杂环基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z11是
m是0，和 Z13是

或 Z13是(C1-C3)烷基，或Z13是-OH，或 Z13是-OR52，其中R52是(C1-C3)烷基，优选-CH3或 Z13是卤素，优选-F，或 Z13是(C1-C3)羟烷基，优选-CH3OH。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R21选自
在按照本发明化合物的优选实施方案中，其中D由基团R21定义，杂环或杂环基任选被选自下列的取代基所取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、烷基羧酰胺(alkylcarboxyamide)、羧酰胺、任选被烷基取代的氨基磺酰基、脲基、芳基脲、芳基硫脲、烷基脲、环烷基脲、磺酰基脲、硝基、氰基、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基和(C1-C6)全氟烷基。这种环可以任选与一个或多个其它“杂环”或环烷基环稠合。“杂环”部分的优选例子包括但不局限于四氢呋喃基、吡喃基、1，4-二

烷基(dioxaneyl)、1，3-二

烷基、哌啶基、哌嗪基、2，4-哌嗪二酮基(piperazinedionyl)、吡咯烷基、吡咯烷酮-2-基、吡咯烷酮-3-基、吡咯烷酮-4-基、吡咯烷酮-5-基、咪唑烷基、吡唑烷基、吗啉基、硫吗啉基、四氢硫吡喃基、四氢噻吩基，等等 在按照本发明化合物的优选实施方案中，其中D由基团R21定义，亚杂环基任选被下列的取代基所取代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氧代、羟基、巯基、任选被烷基取代的氨基、羧基、任选被烷基取代的氨基甲酰基、烷基氨基甲酰、氨基甲酰、任选被烷基取代的氨基磺酰基、脲基、芳基脲、芳基硫脲、烷基脲、环烷基脲、磺酰基脲、硝基、氰基、卤素、芳基、芳烷基、杂芳基和(C1-C6)全氟烷基，允许多重取代。这种环可以任选地与一个或多个苯环或与一个或多个其它“杂环”或环烷基环稠合。“亚杂环基”的优选例子包括但不局限于四氢呋喃-2，5-二基、吗啉-2，3-二基、吡喃-2，4-二基、1，4-二

烷-2，3-二基、1，3-二

烷-2，4-二基、哌啶-2，4-二基、哌啶-1，4-二基、吡咯烷-1，3-二基、吡咯烷酮-2，3-基、吡咯烷酮-2，4-基、吡咯烷酮-2，5-基、吡咯烷酮-3，4-基、吡咯烷酮-3，5-基、吡咯烷酮-4，5-基、吗啉-2，4-二基，等等。
在本发明的优选实施方案中，D选自



在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z选自-O-，-S-，-S(O)0-2和-NR5-，其中R5选自H、任选取代的(C1-C5)酰基和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基是任选取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Z是-O-。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Ar是式C的基团，
其中， A4、A5、A6和A7独立地选自N和-CH2-，条件是，A4、A5、A6和A7中至多两个可以是N； R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和 R3选自-H和R4； R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或 R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子；和 q是从0至4的整数。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Ar选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，其中所述苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶各自任选被0-4个R2所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Ar是苯基，任选被0-4个R2所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Ar是苯基，任选被0-4个卤素所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，G是基团B-L-T，其中 B选自不存在、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-O-、-S(O)0-2和-C(＝O)-； L选自不存在、-C(＝S)N(R13)-、-C(＝NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)-、-C(＝O)C1-2烷基-N(R13)-、-N(R13)C1-2烷基-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)N(R13)-、-C0-4亚烷基、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)OR3-、-C(＝NR14)-C0-1烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)-和任选取代的四至六元杂环基，该杂环基包括1-3个环杂原子，且包括至少一个氮，其中上述L基团的烷基任选独立地被一个或两个H、(C1-C6)烷基、卤素、氰基或硝基所取代，其中(C1-C6)烷基是任选被取代的；和 T选自-H、-R13、-C0-4烷基、-C0-4烷基-Q、-O-C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-O-Q、-N(R13)C0-4烷基-Q、-SO2C0-4烷基-Q、-C(＝O)C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-N(R13)Q和-C(＝O)N(R13)-C0-4烷基-Q，其中各C0-4烷基是任选被取代的； R13选自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、 -S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、 -N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； 两个R13与它们相连接的一个或多个原子一起可以结合形成杂脂环，任选被1-4个R60所取代，其中杂脂环可以具有至多四个环杂原子，并且杂脂环可以具有与其稠合的芳基或杂芳基，在这样的情况下，芳基或杂芳基任选被一至四个额外的R60取代； R14选自-H、-NO2、-NH2、-N(R3)R4、-CN、-OR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的杂脂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂脂环， 各R3独立地选自-H和R4； R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或 R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，该任选取代的五至七元杂环基任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子； R60选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳烷基和任选取代的芳烷基； 当与非芳烃碳连接时，两个R60可以是氧代； Q是五至十元环系统，任选被0-4个R20所取代；和 R20选自-H、 卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，G选自


其中R13、R14、Q和R3如以上所定义； 任何亚甲基独立地任选被R25取代，其中 R25选自卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3，R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基和任选取代的(C1-C6)烷基， 两个R25与它们相连接的一个或多个碳一起可以结合形成三至七元脂环烃或杂脂环，和 在单一碳上的两个R25可以是氧代； R9选自C1-6烷基，在其上一个或多个氢原子任选被R24、-T1-R15或-NR16R17所取代，-N(R18)(R19)部分以及饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团，其任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环所取代，其中当该三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，这两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链，或三至八元碳环或杂环基团可以是与另一个饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团缩合的双环基团， 其中 T1选自-O-、-S-和-NH-； R21表示饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团； R15、R16和R17，其可以相同或不同，表示C1-6烷基或饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团；其中由R21、R15、R16和R17表示的该三至八元碳环或杂环基团任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环所取代；其中当该三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，这两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链；其中三至八元碳环或杂环基团可以与另一个饱和或不饱和三至八元碳环或杂环基团缩合为双环基团；和 R18和R19，其可以相同或不同，表示(1)氢原子，(2)C1-6烷基，其任选被C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团所取代，其中该三至八元碳环或杂环基团任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环基环所取代，其中当该三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，这两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链，或该三至八元碳环或杂环基团可以与另一个饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团缩合为双环基团，或(3)饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团，其任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环基环所取代，其中当该三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链，或该三至八元碳环或杂环基团可以与另一个饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团缩合为双环基团； X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或 X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C4环烷基； E选自-O-、-N(R13)-、-CH2-和-S(O)0-2-； M选自-O-、-N(R13)-、-CH2-和-C(＝O)N(R13)； M1表示-C(R26)(R27)-，其中 R26和R27独立地选自氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-N(R12)，其中 R12是氢原子或C1-4烷基；和 各V独立地选自＝N-和＝C(H)-。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，G选自


在按照本发明化合物的优选实施方案中，由R9表示的任选取代的烷基优选表示-(CH2)p-R24、-(CH2)p-T-R15或-(CH2)p-NR16R17，其中p是1至6的整数，以及R24、R15、R16和R17如上所定义。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，在由R9表示的-N(R18)(R19)中，优选R18表示氢原子或C1-6烷基，以及R19表示C1-6烷基，其任选被任选取代的饱和或不饱和五或六元碳环或杂环基团所取代；或任选取代的饱和的或不饱和的五或六元碳环或杂环基团。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R9的优选例子包括但不局限于，苄基、氟苄基、二氟苄基、氯苄基、甲基苄基、甲氧苯甲基、苯胺、氟苯胺基、二氟苯胺基、氯苯胺基、甲基苯胺基、甲氧基苯胺基、萘基、噻吩基-2-基-甲基和噻吩基-3-基-甲基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R19的例子包括苯基、氟苯基、二氟苯基、氯苯基、甲基苯基、甲氧基苯基、吡啶基、异

唑基和喹啉基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，G选自

除了环中描述的那些，其中在任何上述式中的各亚甲基独立地任选被R25所取代； R25选自卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3，R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基，和任选取代的(C1-C6)烷基， 两个R25与它们相连接的碳一起可以结合形成三至七元脂环烃或杂脂环； R5是-H或任选取代的(C1-C6)烷基； R10是唑基，其中一个或多个氢原子任选被选自下列的部分所取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三卤甲基、硝基、任选独立地被一个或两个C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C3-5环烷基； X和X1独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或 X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基； E选自-O-、-N(R13)-、-CH2-和-S(O)0-2-. 在按照本发明化合物的优选实施方案中，在两个羰基之间的亚甲基被任选取代的(C1-C6)烷基或任选取代的螺环单或二-取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R10选自
其中A8选自-O-，-S-和-NH-；和 R22和R23独立地选自-H、卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三卤甲基、硝基、任选被一个或两个C1-4烷基独立地取代的氨基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C3-5环烷基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，R10是任选取代的唑基，其选自咪唑基、

唑基、噻唑基、吡唑基、异

唑基、异噻唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-

二唑基，和1，3，4-

二唑基。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Q选自
其中P1是五至七元环，包括与P1稠合的芳香环的两个共享的碳原子，其中P1任选包括1-3个杂原子。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，Q选自苯基、萘基、1，2，3，4-四氢萘基、茚满基、苯并二

烷基、苯并呋喃基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩

嗪基、四氢异喹啉基、吡咯基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、四氢吡啶基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、

唑基、

唑啉基、

唑烷基、三唑基、异

唑基、异

唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并

唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基(benzothieliyl)和

二唑基；各基团任选被1-4个R20所取代，其中 各R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，化合物由通式A-1和B-1表示
和其药学上可接受的盐和复合物，其中， D选自R7、R1和R21，其中 R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中 R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基，和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或 R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或 Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环； Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8可以一起任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或 Z9和Z10一起形成碳环，或 相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或 与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或 与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]； R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46； 各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基； R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或 R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51、杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基，-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或 R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环和 R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中 当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基； Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53； q是0、1、2、3或4； 各R53独立地是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53； R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52； A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和 R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的； A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； A3选自C-D和N； R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和 各R3独立地选自-H和R4； R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或 R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子； X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或 X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基； b是0、1、2、3或4； R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； 在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、卤素、C1-C6烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R6a，其中除-H和卤素外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、-C(O)NR42R43、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和-Y-NR42R43，其中除-H外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H，-C(O)NR42R43、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-C(O)(杂环基)和-Y-NR42R43，其中除-H外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)和-C(O)(杂环基)，其中除-H外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
按照通式A-1和B-1的优选化合物具有本发明优选实施方案中所定义的基团。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，化合物由通式A-2和B-2表示
和其药学上可接受的盐和复合物，其中， D选自R7、R1和R21，其中 R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中 R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或 R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或 Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环； Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环所，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8可以一起任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或 Z9和Z10一起形成碳环，或 相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或 与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或 与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]； R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46； 各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、 -N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、 -(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、 -(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基； R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或 R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51、杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或 R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和 R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中 当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基； Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53； q是0、1、2、3或4； 各R53独立地是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53； R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52； A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和 R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的； A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基，和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； A3选自C-D和N； R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)，C1-C6烷基，C2-C6链烯基，C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和 R3选自-H和R4； R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或 R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子； X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或 X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基； R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、-C(O)NR42R43、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)和-Y-NR42R43，其中除-H外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
按照通式A-2和B-2的优选化合物具有本发明优选实施方案中所定义的基团。
在按照本发明化合物的优选实施方案中，化合物由通式A-3和B-3表示
和其药学上可接受的盐和复合物，其中， D选自R7、R1和R21，其中 R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环、(C2-C6)炔基和-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中 R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y3的基团取代，其中u是0、1、2或3，且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或 R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环； Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或 Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或 在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环； Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环，其中 r是1、2、3或4； X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-； Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或 Z7和Z8可以一起任选形成杂环； Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或 Z9和Z10一起形成碳环，或 相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或 与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或 与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中 包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]； R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46； 各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基； R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基； R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或 R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环； R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基； R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或 R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和 R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中 当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基； Z12选自OC(O)，OC(S)和C(O)； Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基； m是0或1； m1是0或1； R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53； q是0、1、2、3或4； 各R53独立地是(C1-C3)烷基； R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53； R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52； A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn； Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和 R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的； A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； A3选自C-D和N； R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3，C1-C4烷氧基，C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基，-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和 R3选自-H和R4； R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或 R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子； X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或 X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基； d是0、1、2或3； e是0、1、2或3； f是0或1； R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的； 在按照本发明化合物的优选实施方案中，D由基团R7定义，其中R7选自-H、卤素、C1-C6烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R6a，其中-H和卤素的上述R7基团任选被1至5个R38取代。
按照通式A-3和B-3的优选化合物具有本发明优选实施方案中所定义的基团。
在第三方面，本发明提供组合物，其包括按照本发明的化合物以及药学上可接受的赋形剂。在该方面的优选实施方案中，该组合物进一步包括其它治疗剂。
本发明的第四方面提供抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，该方法包括将受体与按照本发明的化合物、或与按照本发明的组合物接触。VEGF和HGF活性的抑制作用可以在细胞或多细胞生物体中。如果在多细胞生物体中，按照本发明该方面的方法包括给予生物体按照本发明的化合物或按照本发明的组合物。优选生物体是哺乳动物，更优选人。
由本文所描述化合物和组合物抑制的，以及本文所描述方法对其有抑制的激酶的例子包括但不局限于c-Met和KDR。
根据要治疗的具体病症或疾病，通常可以给药的用于治疗那些病症的额外治疗剂，也可以存在于本发明的组合物中。换句话说，本发明的化合物可以以唯一的药用试剂给药或与一种或多种其它治疗学(药学)试剂组合给药，其中该组合不会导致不能接受的不利影响。这可能对于高增殖疾病例如肿瘤的治疗特别相关。在这种情况下，本发明的化合物可以与已知的细胞毒素试剂、信号转导抑制剂或与其它抗肿瘤试剂组合，以及与其混合物和组合联用。本文中使用的可通常给予以治疗具体疾病或病症的其它治疗剂，被认为是“适于所要治疗的疾病或病症”。本文中使用的“其它治疗剂”是指包括化疗剂及其它抗增殖试剂。
例如，化疗剂或其它抗增殖试剂可以与本发明的化合物组合，用来治疗增殖疾病或肿瘤。化疗剂或其它抗增殖试剂的例子包括HDAC抑制剂，包括但不局限于SAHA，MS-275，MG0103，和描述在下列中的那些WO2006/010264，WO03/024448，WO2004/069823，US2006/0058298，US2005/0288282，WO00/71703，WO01/38322，WO01/70675，WO03/006652，WO2004/035525，WO2005/030705，WO2005/092899，和脱甲基试剂，包括但不限于5-aza-dC，Vidaza和地西他滨，和描述在下列中的那些US6,268137，US 5,578,716，US 5,919,772，US 6,054,439，US 6,184,211，US6,020,318，US 6,066,625，US 6,506,735，US 6,221,849，US 6,953,783，US11/393,380和PCT/US 2006/001791。
在本发明的另一个实施方案中，例如化疗剂或其它抗增殖试剂可以与本发明的化合物组合，来治疗增殖疾病和癌症。已知的化疗剂的例子包括但不局限于例如可以与本发明抗癌剂组合使用的其它治疗或抗癌剂，包括手术，放射疗法(在几个例子中，γ-辐射，中子束放射疗法，电子束放射疗法，质子治疗，近距离放射疗法，和系统性放射性同位素，仅举几个例子)，内分泌疗法，紫杉烷(taxane)(紫杉酚，泰索帝等等)，铂衍生物，生物反应调节物(干扰素，白介素，和肿瘤坏死因子(TNF)，TRAIL受体目标试剂，仅举几个例子)，高温和冷冻疗法，减少任何不利影响的试剂(例如，止吐药)，及其它批准的化学治疗药物，包括但不限于烷基化药物(氧氮芥，苯丁酸氮芥，环磷酰胺，美法仑，异环磷酰胺)，代谢拮抗剂(甲氨喋呤，培美曲塞等等)，嘌呤拮抗剂和嘧啶类(6-巯基嘌呤，5-氟尿嘧啶，阿糖胞苷(cytarabile)，吉西他滨)，纺锤体抑制剂(长春花碱，长春花新碱，长春瑞滨，太平洋紫杉醇)，鬼臼霉素(依托泊苷，伊立替康，托泊替康)，抗生素(多柔比星，博来霉素，丝裂霉素)，亚硝基脲(卡莫司汀，洛莫司汀)，无机离子(顺铂，卡铂)，细胞周期抑制剂(KSP有丝分裂的驱动蛋白抑制剂，CENP-E和CDK抑制剂)，酶(天门冬酰胺酶)，和激素(他莫昔芬，醋酸亮丙瑞林，氟他胺，和甲地孕酮)，格列威(Gleevec)(TM)，多柔比星，地塞米松，和环磷酰胺。抗血管形成试剂(阿瓦斯汀(Avastin)及其它)。激酶抑制剂(伊马替尼(Gleevec)，舒尼替尼(sutent)，多吉美(Nexavar)，爱必妥(Erbitux)，贺赛汀，特罗凯(Tarceva)，易瑞沙(Iressa)及其它)。抑制或活化癌症路径的试剂例如mTOR、HIF(缺氧诱发因子)路径及其它的试剂。对于最新癌症治疗的更综合的论述，参见，http://www.nci.nih.gov/，在http://www.fda.gov/cder/cancer/druglistframe.htm上列出的FDA批准的肿瘤药物的目录和The Merck Manual，第18版.2006，其全部内容在此引入作为参考。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与细胞毒素抗癌症试剂组合。可以在Merck Index(2001)的第13版中找到这种试剂的例子。这些试剂包括但不限于天门冬酰胺酶、博来霉素、卡铂、卡莫司汀、苯丁酸氮芥、顺铂、左旋门冬酰胺酶、环磷酰胺、阿糖胞苷、达卡巴嗪、放线菌素D、柔红霉素、多柔比星(阿霉素)、表柔比星、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、六甲蜜胺、羟基脲、异环磷酰胺、伊立替康、亚叶酸钙、洛莫司汀、氧氮芥、6-巯基嘌呤、巯乙磺酸钠、甲氨喋呤、丝裂霉素C、米托蒽醌、泼尼松龙、强的松、丙卡巴肼、雷洛昔芬、链佐星、他莫昔芬、2-氨基嘌呤-6-硫醇、托泊替康、长春花碱、长春花新碱和长春地辛。
适合与本发明化合物一起使用的其它细胞毒类药物包括但不局限于确认用于治疗肿瘤疾病的那些化合物，例如在Goodman和Gilman的Pharmacological Basis of Therapeutics(第九版，1996，McGraw-Hill)中的那些化合物。这些试剂包括但不限于氨鲁米特、左天冬酰胺酶、硫唑嘌呤、5-氮胞苷克拉屈滨、白消安、己烯雌酚、2’，2’-二氟脱氧胞苷、紫杉醇、赤羟基壬基腺嘌呤、乙炔雌二醇、5-氟脱氧尿嘧啶核苷、5-氟脱氧尿嘧啶核苷一磷酸盐、氟达拉滨磷酸盐、氟甲睾酮、氟他胺、己酸羟孕酮、伊达比星、干扰素、乙酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮、美法仑、米托坦、太平洋紫杉醇、喷司他丁、N-膦酰基乙酰基-L-天冬氨酸盐(PALA)、普卡霉素、司莫司汀、替尼泊苷、丙酸睾酮、塞替派、三甲基三聚氰胺、尿嘧啶核苷和长春瑞滨。
适合与本发明化合物组合使用的其它细胞毒素抗癌症试剂也包括新发现的细胞毒素原理，例如奥沙利铂，吉西他滨，卡培他滨，埃坡霉素和其天然或合成衍生物，替莫唑胺(Quinn等人，J.Clin.Oncology 2003，21(4)，646-651)，托西莫单抗(Bexxar)，trabedectin(Vidal等人，Proceedings of theAmerican Society for Clinical Oncology 2004，23，abstract 3181)，和驱动蛋白纺锤体蛋白Eg5的抑制剂(Wood等人，Curr.Opin.Pharmacol.2001，1，370-377)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与其它信号转导抑制剂组合。具体感兴趣的是靶向EGFR家族的信号转导抑制剂，例如EGFR，HER-2，和HER-4(Raymond等人，Drugs 2000，60(Suppl.1)，1 -23；Harari等人，Oncogene 2000，19(53)，6102-6114)，和其各自配体。这种试剂的例子包括但不限于抗体治疗剂，例如赫赛汀(曲妥单抗)，爱必妥(Erbitux)(西妥昔单抗)，和pe室温uzumab。这种治疗剂的例子也包括但不限于小分子激酶抑制剂，例如ZD-1839/易瑞沙(Iressa)(Baselga等人Drugs 2000，60(Suppl.1)，33-40)，OSI-774/特罗凯(Tarceva)(Pollack等人J.Pharm.Exp.Ther.1999，291(2)，739-748)，CI-1033(Bridges，Curr.Med.Chem.1999，6，825-843)，GW-2016(Lackey等人92nd AACR Meeting，New Orleans，Mar.24-28，2001，abstract 4582)，CP-724,714(Jani等人Proceedings of the American Society forClinical Oncology 2004，23，abstract 3122)，HKI-272(Rabindran等人Cancer Res.2004，64，3958-3965)，和EKB-569(Greenberger等人11th NCI-EO室温C-AACR Symposium on New Drugs in Cancer Therapy，Amsterdam，November7-10，2000，abstract 388)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与以分裂-激酶区域家族(VEGFR，FGFR，PDGFR，flt-3，c-kit，c-fms等等)和其各自配体为靶标的受体激酶的其它信号转导抑制剂组合。这些试剂包括但不限于抗体例如阿瓦斯汀(Avastin)(阿瓦斯丁)。这种试剂包括但不限于小分子激酶抑制剂，例如STI-571/Gleevec(Zvelebil，Curr.Opin.Oncol.，Endocr.Metab.Invest.Drugs2000，2(1)，74-82)，PTK-787(Wood等人Cancer Res.2000，60(8)，2178-2189)，SU-11248(Demetri等人Proceedings of the American Society for ClinicalOncology 2004，23，abstract 3001)，ZD-6474(Hennequin等人92nd AACRMeeting，New Orleans，Mar.24-28，2001，abstract 3152)，AG-13736(Herbst等人Clin.Cancer Res.2003，9，16(suppl 1)，abstract C253)，KRN-951(Taguchi等人95<th>AACR Meeting，Orlando，Fla，2004，abstract 2575)，CP-547,632(Beebe等人Cancer Res.2003，63，7301-7309)，CP-673,451(Roberts等人Proceedingsof the American Association of Cancer Research 2004，45，abstract 3989)，CHIR-258(Lee 等人Proceedings of the American Association of CancerResearch 2004，45，abstract 2130)，MLN-518(Shen等人Blood 2003，102，11，abstract 476)，和AZD-2171(Hennequin等人Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research 2004，45，abstract 4539)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与Raf/MEK/ERK转导路径的抑制剂组合(Avruch等人，Recent Prog.Horm.Res.2001，56，127-155)，或与PKB(akt)路径的抑制剂组合(Lawlor等人，J.Cell Sci.2001，114，2903-2910)。这些包括但不局限于PD-325901(Sebolt-Leopold等人，Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，abstract 4003)和ARRY-142886(Wallace等人，Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research 2004，45，abstract 3891)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与组蛋白脱乙酰基酶的抑制剂组合。这种试剂的例子包括但不限于辛二酰酰基苯胺异羟肟酸(SAHA)，LAQ-824(Ottmann等人Proceedings of the American Society for ClinicalOncology 2004，23，abstract 3024)，LBH-589(Beck等人Proceedings of theAmerican Societyfor Clinical Oncology 2004，23，abstract 3025)，MS-275(Ryan等人Proceedings of the American Association of Cancer Research 2004，45，abstract 2452)，FR-901228(Piekarz等人Proceedings of the American Societyfor Clinical Oncology 2004，23，abstract 3028)和MGCD0103(US6,897,220)。
在另一个实施方案中，本发明的化合物可以与其它抗肿瘤试剂例如蛋白酶体抑制剂和m-TOR抑制剂组合。这些包括但不局限于癌症蛋白体抑制剂(Mackay等人，Proceedings of the American Society for Clinical Oncology2004，23，Abstract 3109)和CCI-779(Wu等人，Proceedings of the AmericanAssociation of Cancer Research 2004，45，abstract 3849)。本发明的化合物可以与其它抗肿瘤试剂例如拓扑异构酶抑制剂包括但不局限于喜树碱组合。
那些其它药剂可以作为多重给药方案的一部分、由含有化合物的组合物单独给予。或者，那些药剂可以是单一剂型的一部分，也可以在单一组合物中与本发明化合物混合在一起。如果作为多重给药方案的一部分给予，两个活性剂可以彼此在可以导致药剂的所需要活性的同时、顺序或一段时间之内给予。
可以与载体物质联用以制备单一剂型的化合物和其它治疗剂两者的量(在包括如上所述其它治疗剂的那些组合物中)，将根据所治疗的宿主和具体的给予模式来变化。
在包括其它治疗剂的那些组合物中，其它治疗剂和本发明的化合物可以协同起作用。
本文提供的数据说明了本发明的VEGF和HGF抑制剂的抑制效果。这些数据引起合理的预期，本发明的化合物不仅用于抑制VEGF受体信号和HGF受体信号，而且作为治疗增殖疾病包括癌症和肿瘤生长的治疗剂。
优选的按照本发明化合物包括在下面实施例中描述的那些。化合物使用Chemdraw Ultra version 6.0.2或version 8.0.3命名，其由Cambridgesoft.com，100 Cambridge Park Drive，Cambridge，MA 02140提供，Namepro version 5.09，其得自于ACD labs，90 Adelaide Street West，Toronto，Ontario，M5H，3V9，Canada，或源于那里。
合成反应路线和试验方法 本发明化合物可以使用本领域普通技术人员已知的方法、按照下面说明的反应路线或实施例制备。这些反应路线用来举例说明可用于制备本发明化合物的一些步骤。本领域技术人员会认识到可以使用其它常规合成步骤。本发明化合物可以由可商业购买的起始原料来制备。按照本领域技术人员熟知的步骤，可以对于起始原料进行任何种类的的取代，以获得本发明的化合物。
基于噻吩并[3，2-b]的式A-1化合物可以按照示于反应路线A中的一般方法、通过N-芳基(杂芳基)-丙酰胺酸[3-氧代-3-(芳氨基)-或3-氧代-3-(杂芳基氨基)-丙酸](I)和带有氨基的噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物(II)之间的酰胺偶合反应来制备。
反应路线A
酸I一般可以按照反应路线B来制备，或者利用胺IV与3-氯-3-氧代丙酸酯(V)反应、通过必须进行水解的中间体氨基酯VI来制备(两步)，或在TMSCl的存在下，胺IV与2，2-二甲基-[1，3]二

烷-4，6-二酮(Meldrum’s酸)(VII)反应，一步形成所需要的酸I。
反应路线B
根据噻吩并吡啶双环体系的噻吩环上的取代基R的性质，带有氨基的噻吩并[3，2-b]吡啶的衍生物可以用不同的方法制备。例如，当R是酰胺部分时，可以使用示于反应路线C中的合成步骤。
反应路线C
因此，噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(VIII)与POCl3反应，转变为氯化物XI。用强碱例如n-BuLi处理该物质，而后加入二氧化碳，得到羧酸盐X，其不用纯化就可以用于下一步，当其与草酰氯反应时，提供酰基氯XI。酰基氯XI不用进一步纯化也可以用于下一步当其与不同的伯或仲胺反应时，化合物XI转变为各种伯酰胺和仲酰胺XII，其可以通过吡啶环的氯原子的取代而进一步衍生化。因此，XII与2-氟-4-硝基苯酚在高沸点溶剂例如二苯醚中、在碱例如碳酸钾的存在下进行反应，产生硝基衍生物XIII，然后可以用混合物NiCl2/NaBH4处理，将其还原成胺II。当用N-芳基(杂芳基)-丙酰胺酸(I)处理胺II(不用进一步纯化就可以用于下一步)时，得到丙二酰胺III，其在噻吩环上带有酰氨基取代基，例如反应路线C所示的那些。
反应路线D
基于噻吩并[3，2-b]吡啶的式A-1的丙二酰胺(带有杂芳基取代基，而不是酰氨基部分)可以使用反应路线D中说明的步骤制备。因此，用强碱例如n-BuLi处理氯化物IX，而后加入三丁基氯化锡，得到三丁基甲锡烷基衍生物XIV。在Pd-催化剂的存在下，该物质与不同的杂芳基溴反应(Stille偶合反应)，产生杂芳基-取代的噻吩并吡啶XII(R＝杂芳基)，通过噻吩并吡啶环系的吡啶环的氯原子的取代，其可以进一步衍生。
反应路线E
因此，XIV与2-氟-4-硝基苯酚在高沸点溶剂例如二苯醚中、在碱例如碳酸钾的存在下进行反应，产生硝基衍生物XIII，然后可以在酸性介质中用铁处理，将其还原成胺II。当用N-芳基(杂芳基)-丙酰胺酸(I)处理胺II(不用进一步纯化就可以用于下一步)时，得到丙二酰胺III，其在噻吩环上带有杂芳基取代基，例如反应路线D所示的那些。
在噻吩环上带有芳基取代基(特别是具有碱性部分的芳基取代基)的基于噻吩并[3，2-b]吡啶的式A-1的丙二酰胺，可以使用反应路线E中说明的步骤制备。因此，用强碱例如n-BuLi处理氯化物IX，而后溴化(例如，用单质溴)，得到溴化物XV。在高沸点溶剂例如二苯醚中，在碱例如碳酸钾的存在下，该物质与2-氟-4-硝基苯酚反应，产生硝基衍生物XVI，其在碱和Pd-催化剂的存在下与4-(羟基甲基)苯基硼酸进行反应(Suzuki偶合反应)，提供具有游离羟基的芳基-取代的衍生物XVII。羟基被卤素(例如氯，使用亚硫酰氯)取代，形成化合物XVIII，将其用仲胺和伯胺处理，转变为多种芳基-取代化合物XII(R＝取代的芳基)。用NaBH4/NiCl2将这些基础实体的硝基还原，形成胺II。用N-芳基(杂芳基)-丙酰胺酸(I)处理胺这些中间体(不用进一步纯化就可以用于下一步)，得到丙二酰胺III，其带有与噻吩环连接的、具有碱性部分的芳基取代基，例如反应路线E所示的那些。
反应路线F
基于噻吩并[3，2-b]的式XIX化合物可以按照示于反应路线F中的一般方法，通过2-氧代-1-芳基(杂芳基)吡咯烷-3-羧酸(XX)和带有氨基的噻吩并[3，2-b]吡啶衍生物(II)之间的酰胺偶合反应来制备。酸XX可以按照文献步骤制备[S.Danishefsky，R.K.Singh.JACS，1975，97，3239-3241]或购买(如果可商业购买的话)。
反应路线G
基于噻吩并[3，2-b]的式XXI化合物可以通过胺II和通式XXII的2-氧代-3-芳基(杂芳基)-1-碳酰氯之间的缩合反应(反应路线G)来制备。酰基氯XXII可以按照文献步骤制备(Chem.Abstr.；88；6873和P.Mayer等人；J.Med.Chem.；2000，43，3653-3664)，同时反应可以在质子惰性溶剂例如DCM、CHCl3、甲苯、乙二醇二甲醚、MeCN、DMF、DMSO、THF、二

烷和类似的溶剂中、在例如DIPEA、Et3N、DBU、DMAP、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和类似的有机碱的存在下进行。
反应路线H
通式XXIII的4，4，4-三氟-N-芳基(杂芳基)-3-(氨基)丁酰胺可以通过短反应顺序、从胺II起始来获得。在酸性条件(例如在4-甲苯磺酸的存在下)下，在极性溶剂例如乙醇中，用三氟乙醛乙基半缩醛处理，胺II转变成通式结构XXIV的N-(1-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)胺。在碱性条件下，化合物XXIV与丙二酸酯反应，形成2-(2，2，2-三氟-1-(氨基)乙基)丙二酸酯，例如XXV。氨基双酯XXV进行碱水解，形成中间体丙二酸(没有示于反应路线A中)，将其进一步脱羧基，得到4，4，4-三氟-3-(氨基)丁酸XXVI。使用标准技术，酸XXVI与不同的伯胺或仲胺偶合，产生标题化合物XXIII。
反应路线I
通式XXVII的4，4，4-三氟-N-3-(环氨基)丁酰胺可以通过类似于反应路线I的短反应顺序、使用相同系列的噻吩并吡啶衍生物II和胺Ar-NH2来获得。在酸性条件(例如在4-甲苯磺酸的存在下)下，在极性溶剂例如乙醇中，用三氟乙醛乙基半缩醛处理，胺Ar-NH2转变成通式结构XXVIII的N-(1-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)芳基胺。在碱性条件下，化合物XXVIII与丙二酸酯反应，形成2-(2，2，2-三氟-1-(环氨基)乙基)丙二酸二乙基酯，例如XXIX。氨基双酯XXIX进行碱水解，形成中间体丙二酸(没有示于反应路线I中)，将其进一步脱羧基，得到4，4，4-三氟-3-(环氨基)丁酸XXX。使用标准技术，酸XXX与各种通式结构II的胺偶合，产生标题化合物XXVII。
具体实施例 反应路线1
实施例1 N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5a) 步骤13-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1)(两步方法) 向3-氯-3-氧代丙酸甲酯(2.0克，14.7mmol)的干燥DCM(100毫升)溶液中加入苯胺(2.68克，3.6mmol)，并将该反应混合物在0℃下搅拌1小时，蒸发，然后溶于EtOAc中，用稀释的HCl、NaHCO3和盐水洗涤。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发溶剂，得到3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸甲酯棕色油，其不用进一步纯化就可以使用(2.8克，100％，粗产物)。向该物质(2.8克，14.5mmol)的THF(40毫升)和水(20毫升)溶液中加入NaOH(1.16克，29mmol)，并搅拌该反应混合物过夜，蒸发(除去THF)，然后用Et2O萃取。将水相酸化至pH值1，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥萃取物，过滤并蒸发，得到标题化合物1，为褐色固体，其不用进一步纯化就可以使用(2.0克，77％产率)。MS(m/z)18.0(100％)(M+H)，202.0(44％)(M+Na)。
步骤27-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(2) 将噻吩并[3，2-b]吡啶-7-醇(5.0克，33.1mmol)的POCl3(15毫升)中的搅拌的悬浮液在油浴中、在105℃加热4小时。将得到的溶液冷却至室温，减压除去POCl3。将残余物在冰/水浴中冷却，并加入冷水。用浓NH4OH溶液使混合物呈碱性，并用EtOAc萃取。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，浓缩，产生油，将其用柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷，1∶4)，得到标题化合物，为褐色固体(4.5克，72％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.60(d，J＝4.9Hz，1H)，7.80(d，J＝5.5Hz，1H)，7.60(d，J＝5.5Hz，1H)，7.30(d，J＝4.9Hz，1H)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(3) 将2(500毫克，2.95mmol)、碳酸钾(1.62g，11.8mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(603毫克，3.85mmol)的混合物在二苯醚(10毫升)中加热至170℃，保持5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，用水洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用柱层析纯化残余物，洗脱梯度EtOAc-己烷(9∶1)至EtOAc，得到标题化合物3(660毫克，76％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.60(d，J＝5.54Hz，1H)，8.14(m，3H)，7.80(d，J＝5.47Hz，1H)，7.61(d，J＝5.48Hz，1H)，7.36(t，J＝7.63Hz)，6.65(m，1H)。
步骤4N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5a) 向3(660毫克，2.27mmol)的MeOH(10毫升)溶液中加入浓HCl(1毫升)和Fe(1.91克，34.8mmol)，并将反应混合物在0℃下搅拌3小时，用NaHCO3水溶液中和，并用EtOAc萃取，产生3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-苯胺(4)，为深色油(500毫克，83％)，其直接在下一步使用。向4(200毫克，0.69mmol)的DMF(10毫升)溶液中加入3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1，155毫克，0.89mmol)、HOBT(121毫克，0.89mmol)和EDC(198毫克，1.035mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜，蒸干，并将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，过滤，减压蒸发。将残余物用柱层析纯化(洗脱液EtOAc∶己烷3∶1)，得到标题化合物5a(30毫克，10％产率)，为白色固体(用Et2O研磨之后)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.5(s，1H)，10.2(s，1H)，8.49(d，J＝5.48Hz，1H)，8.14(d，J＝5.48Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.35和13.01Hz，1H)，7.59(m，3H)，7.42(m，2H)，7.30(dt，J＝1.96和7.43Hz，2H)，7.05(t，J＝7.24Hz，1H)，6.65(d，J＝5.28Hz，1H)，3.51(s，2H)。
反应路线2
实施例2 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5b) 步骤13-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1)(一步方法) 在室温下，向苯胺(13毫升，143mmol)的DCM(290毫升)溶液中加入TMSCl(18.2毫升，143mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。[Rigo，B.；Fasseur，D.；Cauliez，P.and Couturier，D.Tetrahedron Lett.；30；23；1989；3073-3076.]。加入2，2-二甲基-1，3-二

烷-4，6-二酮(20.6克，143mmol)，并将合并的反应混合物在室温下搅拌过夜，倾倒入饱和NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取。收集水相，通过加入2N HCl，用浓HCl酸化至pH值～3，并用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，过滤并减压浓缩，得到3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1，16.82克，65％产率)，为白色固体。MS(m/z)180.0(25％)(M+H)，202.0(100％)(M+Na)。
步骤27-氯-2-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶(6) 在-78℃下，向7-氯噻吩[3，2-b]吡啶2(9.82克，57.89mmol)的THF(290毫升)溶液中加入BuLi(2.5N，25毫升)，并在相同温度下搅拌混合物20分钟。逐滴加入三丁基氯化锡(63.68mmol，17.3毫升)，并在-78℃下搅拌混合物2小时。将因此获得的均匀混合物倒入水(200毫升)中，并用EtOAc(2×200毫升)萃取。收集有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过快速色谱纯化残余物(洗脱液EtOAc/Hex 1∶4)，得到7-氯-2-(三丁基甲锡烷基)噻吩并[3，2-b]吡啶(6，24.79克，93％产率)稠浆液。MS(m/z)以460.1(M+1)为中心的信号簇。
步骤37-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(7) 向锡衍生物6(24.79克，54.05mmol)和2-溴-1-甲基-1H-咪唑(10.4克，64.86mmol)[McCallum，P.W.；Weavers，R.T.；Grimmet，M.R.；Blackman，A.G.；Aust.J.Chem.；52；3；1999；159-166]的甲苯(180毫升)溶液中加入Pd[PPh3]4(5克，4.32mmol)，并在氮气氛围中将混合物回流2天，冷却至室温。形成沉淀，将其通过过滤收集，用Et2O洗涤，干燥，得到标题化合物7，为灰色固体(12.72克，94％产率)。MS(m/z)250.0(M+H)。
步骤47-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(8) 在200℃下，将7-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(7)(1.0克，4mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(0.942克，6mmol)和K2CO3(1.1克，8mmol)的混合物在Ph2O(20毫升)中搅拌24小时。将冷却的反应混合物用DCM(200毫升)稀释，用1M HCl(200毫升)萃取。通过纸滤过滤水相，用浓NH4OH碱化(pH值～10)，产生浑浊的混合物，将其用DCM萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，得到标题化合物8，为橙色固体(0.667克，45％产率)。MS(m/z)371.0(M+H)。
步骤53-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(9) 在0℃下，向硝基化合物8和NiCl2·6H2O(2.02克，8.52mmol)的MeOH/THF(45毫升/68毫升)溶液中以批量方式(1.50克，4.05mmol)加入NaBH4(0.618克，16.3mmol)，同时强烈搅拌。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，减压浓缩。将得到的黑色残余物悬浮在1M HCl(10毫升)中，用浓NH4OH碱化混合物(pH值～11)。将浑浊的悬浮液过滤；分离固体残余物，用水洗涤，减压干燥，得到标题化合物9，为褐色固体(0.73克，52％产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)341.1(M+H)。
步骤6N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5b) 向胺9(80毫克，0.235mmol)、3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1)(42毫克，0.235mmol)和BOP(114.6毫克，0.259mmol)的DMF(2.4毫升)溶液中加入DIPEA(0.164毫升，0.941mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。将反应混合物在EtOAc和水之间分配。收集有机相，用H2O和盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(EtOAc/MeOH 95∶5)，而后结晶(MeOH)，得到标题化合物5b(11毫克，9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，10.19(s，1H)，8.5(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.59(m，2H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.41(m，2H)，7.30(m，2H)，7.05(m，2H)，6.69(d，J＝5.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.52(s，2H).MS(m/z)502.2(M+H)。
反应路线3
实施例3 N1-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-N3-苯基丙二酰胺(5c) 步骤17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(10) 按照化合物7所描述的方法(实施例2，步骤3)，但用4-溴-1-甲基-1H-咪唑替代2-溴-1-甲基-1H-咪唑[a)Begtrup，M.；Larsen，P.；Acta Chem.Scand.44，10；1990；1050-1057.b)Begtrup，M.；Bull.Soc.Chim.Belg.；97；8-9；1988；573-598.c)Begtrup，M.；Larsen，P.；Chem.Pharm.Bull.42，9；1994；1784-1790.]，获得标题化合物10，为灰白色固体(29％产率)。MS(m/z)250.1(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(11) 按照硝基化合物8所描述的方法(实施例2，步骤4)，但用化合物10替代化合物7，获得标题化合物11，为红色固体(46％产率)。MS(m/z)371.1(M+H)。
步骤33-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(12) 按照胺9所描述的方法(实施例2，步骤5)，但用化合物11替代硝基化合物8，获得标题化合物12，为红色固体(82％产率)。MS(m/z)341.1(M+H)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5c) 按照化合物5a所描述的方法(实施例1，步骤5)，但用化合物12替代胺9，获得标题化合物5c，为白色固体(78％产率)。MS(m/z)502.0(M+H)。
反应路线4
实施例4 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5d) 步骤17-氯-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(13) 按照化合物7所描述的方法(实施例2，步骤3)，但用4-溴-1-甲基-1H-咪唑替代2-溴-1-甲基-1H-咪唑[a)Begtrup，M.；Larsen，P.；Acta Chem.Scand.44，10；1990；1050-1057.b)Begtrup，M.；Bull.Soc.Chim.Belg.；97；8-9；1988；573-598.c)Begtrup，M.；Larsen，P.；Chem.Pharm.Bull.42，9；1994；1784-1790.]，获得标题化合物13，为黄色固体(30％产率)。MS(m/z)263.9(M+H)。
步骤22-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(14) 按照8所描述的方法(实施例2，步骤4)，但用化合物10替代化合物7，获得标题化合物14，为黄色固体(76％产率)。MS(m/z)384.9(M+H)。
步骤34-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(15) 按照化合物9所描述的方法(实施例2，步骤5)，但用化合物14替代硝基化合物8，获得标题化合物15，为黄色固体(86％产率)。MS(m/z)402.1(M+H)。
步骤4N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5d) 按照化合物5a所描述的方法(实施例1，步骤5)，但用化合物15替代胺9，获得标题化合物5d(57％产率)。MS(m/z)516.0(M+H)。
反应路线5
实施例5 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5e) 步骤17-氯-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(16) 将氮气鼓入锡衍生物6(7.19克，15.7mmo1)和5-溴-1-甲基-1H-咪唑(2.02克，12.5mmol)[a)Begtrup，M.；Larsen，P.；Acta Chem.Scand.44，10；1990；1050-1057.b)Begtrup，M.；Bull.Soc.Chim.Belg.；97；8-9；1988；573-598.c)Begtrup，M.；Larsen，P.；Chem.Pharm.Bull.42，9；1994；1784-1790.]的甲苯(20毫升)混合物中5分钟。加入Pd(PPh3)4(1.50克，1.30mmol)，并额外鼓入5分钟氮气。最后，将混合物在氮气氛围中回流过夜，减压浓缩得到的黄色悬浮液，然后用快速色谱纯化(洗脱液EtOAc/MeOH90∶10)，得到标题化合物，为黄色固体(2.48克，79％产率)。MS(m/z)250.0(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(17) 在190℃下，将化合物16(1.52克，6.09mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(3.87克，24.6mmol)和K2CO3(4.31克，31.2mmol)的混合物在Ph2O(20毫升)中加热过夜。将DCM(250毫升)加入到得到的黑褐色混合物中，然后将其用1M HCl水溶液萃取。收集水层，用DCM洗涤，用NH4OH碱化。将得到的浑浊混合物用DCM萃取。合并有机相，过滤；用水洗涤滤液，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过快速色谱纯化得到的黄色固体，洗脱液EtOAc/MeOH(80∶20)，得到标题化合物17，为黄色固体(0.96克，43％产率)。MS(m/z)371.0(M+H)。
步骤33-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(18) 在0℃下，向硝基化合物17(0.96克，2.59mmol)和NiCl2·6H2O(1.24克，5.22mmol)的MeOH/THF(26毫升/39毫升)搅拌的混合物中以批量方式加入NaBH4(0.341克，9.01mmol)。将反应混合物搅拌15分钟，用1M HCl(10毫升)淬灭，减压浓缩，形成绿色残余物，然后将其溶于1M HCl(250毫升)中，用NH4OH碱化。将浑浊的悬浮液用EtOAc萃取，收集有机层，过滤，用水洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。蒸发此溶液，得到标题化合物18，为褐色固体(0.46克，52％产率)，其不用额外纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)341.1(M+H)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5e) 按照化合物5b所描述的方法(实施例2，步骤6)，但用化合物18替代胺9，获得标题化合物5e(5％产率)。MS(m/z)502.0(M+H)。
反应路线6
实施例6 N1-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5f) 步骤1-3(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(21) 在-78℃下，向2(11.91克，70.22mmol)的干燥THF(200毫升)搅拌溶液中加入n-BuLi(33.70毫升，84.26mmol，2.5M的己烷溶液)，并将得到的悬浮液搅拌1小时。加入固体二氧化碳(过量)，并使混合物在1小时期间内升温至室温。减压除去溶剂，得到的羧酸锂19不用进一步纯化就可以使用(16.43克，定量)。向19(15.41克，70.22mmol)的干燥DCM(150毫升)搅拌悬浮液中加入(COCl)2(12.25毫升，140.44mmol)和干燥DMF(5滴)。将反应混合物加热回流3小时。蒸发溶剂，产生20，其可以在下一步中直接使用。在0℃下，将酰氯20(8.14克，35.11mmol)悬浮在干燥DCM(300毫升)中，加入吡咯烷(3.22毫升，38.62mmol)，并将反应混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中，用水洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后过滤，减压浓缩，产生残余物，将其用柱层析纯化(洗脱液MeOH-CH2Cl2，2∶98，5∶95)，得到标题化合物21，为褐色固体(16.07克，86％产率)。MS(m/z)267.1(M+H)。
步骤4(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(22) 将21(2.4克，8.89mmol)、K2CO3(4.97克，35.96mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(1.55克，9.89mmol)的混合物在150℃下、在二苯醚(40毫升)中加热2天。用柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷5∶95，2∶8，然后MeOH-EtOAc 2∶98，5∶95)混合物，得到标题化合物22，为黄色固体(3.23克，93％产率)。MS(m/z)388.2(M+H)。
步骤4(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(23) 向22(3.23克，8.33mmol)和NiCl2.6H2O(3.96克，16.66mmol)的MeOH/THF(100/100毫升)溶液中加入NaBH4(1.24克，33.32mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将得到的固体溶于10％HCl中。然后用浓NH4OH溶液使水溶液呈碱性，并用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到23，为黑色固体(2.72克，91％产率)。MS(m/z)358.2(M+H)。
步骤5N1-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5f) 向23(100毫克，0.28mmol)、HOBT(49毫克，0.36mmol)和EDC(80毫克，0.41mmol)的DMF(5毫升)溶液中加入3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(1)(65毫克，0.36mmol)。搅拌反应混合物1天，用EtOAc稀释。用水和盐水洗涤得到的溶液，用无水硫酸钠干燥，浓缩，提供残余物，将其用柱层析纯化(洗脱液MeOH-CH2Cl2，2∶98，5∶95)，产生固体物质，用EtOAc/己烷将其研磨之后，得到5f，为白色固体(74毫克，51％产率)。MS(m/z)519.2(M+H)。
反应路线7
实施例7 (R)-N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5g) 步骤1-3(R)-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(24) 按照如上所述化合物21的方法(实施例5f，步骤1-3)，但在步骤3中用(R)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺替代吡咯烷，获得标题化合物24，为白色固体(58％产率)。MS(m/z)310.0(M+H)。
步骤4(R)-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(25) 在190℃下，将酰胺24(1.44克，4.65mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(2.21克，14.1mmol)和K2CO3(2.56克，18.5mmol)的混合物在Ph2O(5.0毫升)中加热3小时。将CHCl3(100毫升)加入到得到的暗褐色混合物中，然后将该混合物用1M HCl萃取。并用CHCl3洗涤水相，用NH4OH碱化(pH值11)。将得到的浑浊混合物用CHCl3萃取，收集有机相，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，然后减压浓缩。通过快速色谱纯化残留的，为黄色固体物质，洗脱液CHCl3/MeOH(95∶5，然后80∶20)，得到标题化合物25，为白色固体(1.41克，3.28mmol，71％产率)。MS(m/z)431.0(M+H)。
步骤5(R)-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲酮(26) 在90℃下，向硝基化合物25(708毫克，1.64mmol)的乙酸(16ml)溶液中加入铁粉(928毫克，16.6mmol)，并剧烈搅拌反应混合物20分钟。将灰色悬浮液溶于1N HCl(50毫升)中，并用CHCl3(50毫升)洗涤。用NH4OH将水相碱化至pH值～10，用CHCl3萃取。收集有机相，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物26(506毫克，77％)，为白色固体。MS(m/z)401.1(M+H)。
步骤6(R)-N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(5g) 按照如上所述化合物5a的方法(步骤5，实施例1)，但用化合物26替代胺9，获得标题化合物5g，38％产率。MS(m/z)562.0(M+H)。
表1


反应路线8
实施例8 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(28a) 步骤13-(2-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸(27) 在室温下，向2-甲氧基苯胺(1.1克，8.93mmol)的DCM(90毫升)溶液中加入TMSCl(1.1毫升，8.93mmol)[Rigo，B.；Fasseur，D.；Cauliez，P.andCouturier，D.Tetrahedron Lett.；30；23；1989；3073-3076.]。将反应混合物搅拌30分钟，而后加入2，2-二甲基-1，3-二

烷-4，6-二酮(1.29克，8.93mmol)，然后继续搅拌混合物2小时。加入水(1毫升)，并减压浓缩反应混合物。将残余物倾倒在饱和NaHCO3溶液中，并用EtOAc萃取。收集水相，用浓HCl酸化至pH值～4，用EtOAc萃取，将萃取物用无水Na2SO4干燥，浓缩。通过快速层析(洗脱液CHCl3/MeOH/AcOH 9∶1∶0.1)纯化残余物，得到化合物27(0.56克，30％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.62(bs，1H)，9.52(s，1H)，8.02(dd，1H)，7.03(m，2H)，6.88(m，1H)，3.82(s，3H)，3.46(s，2H).MS(m/z)210.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(28a) 向酸(27)(75毫克，0.36mmol)和HOBt(54毫克，0.40mmol)的DMF(6毫升)溶液中加入胺9(135毫克，0.40mmol)。搅拌5分钟之后，加入EDC(84毫克，0.42mmol)，并在室温下额外搅拌4小时。将反应混合物倒入NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取；收集有机相，用无水Na2SO4干燥，浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(Aquasil C-18柱，梯度的MeOH水溶液，从60∶40至95∶5)，得到28a(105毫克，55％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.80(s，1H)，9.62(s，1H)，8.66(d.1H)，8.33(s，1H)，8.04(d，1H)，7.90(d，1H)，7.82(s，1H)，7.68(s，1H)，7.54-7.49(m，2H)，7.06(m，2H)，6.89(m，2H)，4.03(s，3H)，3.84(s，3H)，3.66(s，2H).MS(m/z)532.0(M+H)。
实施例9 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(28b)
按照如上所述化合物28a的方法(实施例8，步骤2)，但用胺15替代胺9，获得标题化合物28b，69％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.78(s，1H)，9.62(s，1H)，8.66(d.1H)，8.37(宽峰，s，1H)，8.33(s，1H)，8.05(dd，1H)，7.94(s，1H)，7.92(dd，1H)，7.55(t，1H)，7.47(dd，1H)，7.07(m，2H)，6.96(d，1H)，6.89(m，1H)，4.13(q，2H)，3.84(s，2H)，1.42(t，3H).MS(m/z)546.0(M+H)。
实施例10 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(28c)
按照如上所述化合物28a的方法(实施例8，步骤2)，但用胺18替代胺9，获得标题化合物28c，24％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，9.62(s，1H)，8.49(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.85(m，2H)，7.77(s，1H)，7.48(t，1H)，7.41(m，2H)，7.05(m，2H)，6.90(m，2H)，6.63(dd，1H)，3.88(s，3H)，3.84(s，3H)，3.63(s，2H).MS(m/z)53 1.8(M+H)。
反应路线9
实施例11 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟氧基苯基)丙二酰胺(30a) 步骤13-(2-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(29) 在室温下，向2-氟苯胺(1毫升，7.80mmol)的DCM(78毫升)悬浮液中加入TMSCl(0.99毫升，7.80mmol)[Rigo，B.；Fasseur，D.；Cauliez，P.andCouturier，D.Tetrahedron Lett.；30；23；1989；3073-3076.]。将反应混合物搅拌30分钟，而后加入2，2-二甲基-1，3-二

烷-4，6-二酮(1.12克，7.80mmol)，并将合并的混合物搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物溶于NaHCO3溶液中，将其用EtOAc洗涤。除去有机相，用浓HCl将水相酸化至pH值～3，用EtOAc萃取；将萃取物干燥(无水Na2SO4)，浓缩。通过快速层析(洗脱液CHCl3/MeOH/AcOH 8∶1∶0.1)纯化残余物，得到酸29(0.4克，26％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.67(s，宽峰，1H)，9.95(s，1H)，7.95(m，1H)，7.25(m，1H)，7.12(m，1H)，3.43(s，2H).MS(m/z)198.0(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟氧基)丙二酰胺(30a) 从胺9起始，按照如上所述化合物28a的方法(实施例8，步骤2)，但用酸29替代酸27，获得标题化合物30a，为白色固体，5％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.56(s，1H)，10.04(s，1H)，8.50(d.1H)，7099-7.95(m，1H)，7.88(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.50(t，2H)，7.42(dd，1H)，7.40(s，1H)，7.29-7.24(m，1H)，7.17-7.14(m，1H)，7.03(s，1H)，6.69(d.1H)，4.00(s，3H)，3.64(s，2H).MS(m/z)520.1(M+H)。
实施例12 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(30b)
按照如上所述化合物30a的方法(实施例12，步骤2)，但用胺15替代胺9，获得标题化合物30b，42％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，10.05(s，1H)，8.41(d.1H)，7.97(m，1H)，7.95(s，1H)，7.85(dd，1H)，7.77(d，1H)，7.65(s，1H)，7.45(dd，1H)，7.41(dd，1H)，7.26(m，1H)，7.16(m，1H)，6.57(d，1H)，4.03(q，2H)，3.60(s，2H)，1.38(t，3H).MS(m/z)534.0(M+H)。
反应路线10
实施例13 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(32)
步骤13-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸(31) 将3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1毫升，9.32mmol)和N-甲基苯胺(1.01毫升，9.32mmol)的DCM(18.6毫升)溶液在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，并将残余物(N-甲基-N-苯基-丙酰胺酸甲酯，2.55克)溶于THF(9毫升)中。加入LiOH×H2O(0.782克，18.64mmol)的水溶液(9毫升)，并在室温下搅拌混合物1小时。减压除去THF，并将残留的水溶液用1N HCl酸化(直到pH值～3为止)，然后用EtOAc萃取。减压浓缩有机相，得到酸31(1.67克，93％产率)褐色泡沫体。MS(m/z)194.0(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(32) 在室温下，向胺9(80毫克，0.235mmol)、酸31(47毫克，0.235mmmol)和BOP(114.6毫克，0.254mmol)的DMF(2.4毫升)溶液中加入DIPEA(0.164毫升，0.941mmol)，并搅拌混合物2小时。将反应混合物用EtOAc(100毫升)稀释，加入水(50毫升)，并将混合物通过滤纸过滤。分离有机相，用水(50毫升)、盐水(20毫升)洗涤，干燥(无水Na2SO4)，减压浓缩。通过快速层析(洗脱液EtOAc/MeOH 10∶1)纯化残余物，得到标题化合物32(36.2毫克，30％产率)，为奶油色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.77(d，J＝12.7Hz，1H)，7.46-7.30(m，8H)，7.03(s，1H)，6.66(d，J＝5.5Hz，1H)，3.98(s，3H)，3.22(s，2H)，2.52(3H，s).MS(m/z)516.3(M+H)。
反应路线11
实施例14 N1-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-N3-吡啶-4-基-丙二酰胺(34) 步骤13-氧代-3-(吡啶-4-基氨基)丙酸锂(33) 在室温下，将3-氯-3-氧代丙酸酯(1毫升，9.32mmol)、吡啶-4-胺(0.88克，9.32mmol)和Et3N(1.3毫升，9.32mmol)的混合物在DCM(18.6毫升)中搅拌2小时。浓缩混合物，并将残余物通过快速色谱纯化(洗脱液EtOAc/MeOH，19/1)，产生3-氧代-3-(吡啶-4-基氨基)丙酸甲酯(507.7毫克)。将部分该物质(207毫克)再溶解在THF(1毫升)中；在室温下，用LiOH×H2O(90毫克，2.14mmol)的水溶液(1毫升)处理1小时。减压除去THF，并将残余物冻干，得到标题化合物33(含有1当量LiCl)(243.1毫克，100％产率)，为白色固体，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)181.0(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(吡啶-4-基)丙二酰胺(34) 按照5b所描述的方法(实施例2，步骤6)，但用盐33(57毫克，0.251mmol)替代酸27，从胺9起始，获得标题化合物。纯化(制备HPLC，C-18柱，60％至95％的MeOH水溶液)之后，获得标题化合物34，为白色松散的固体，23％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.68(s，2H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.42(d，J＝5.9Hz，1H)，8.31(bs，1H)，7.86(m，2H)，7.56(m，2H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(m，2H)，7.03(d，J＝1Hz，1H)，6.69(d，J＝5.5Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.57(s，2H)，2.52(2H，s).MS(m/z)503.3(M+H)。
反应路线12
实施例15 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(吡咯烷-3-基)丙二酰胺(36) 步骤13-(3-氯-3-氧代丙酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(35) 在室温下，将3-氯-3-氧代丙酸酯(0.235毫升，2.2mmol)、3-氨基吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(410毫克，2.2mmol)、DCM(4.4毫升)和DIPEA(0.766毫升，4.4mmol)搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，并将残余物再溶于THF(2.2毫升)中，在室温下，在水中(2.2毫升)用LiOH×H2O(0.185克，4.4mmol)的水溶液(2.2毫升)处理2小时，减压浓缩，除去THF。用EtOAc萃取残留的水溶液，用2N HCl酸化(直到pH值～5为止)，再次用EtOAc萃取。将合并的有机萃取物用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物35(286毫克，48％产率)，为浅棕色泡沫体，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)273.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(吡咯烷-3-基)丙二酰胺(36) 向胺9(80毫克，0.235mmol)、酸35(64毫克，0.235mmol)和BOP(114.6毫克，0.254mmol)的DMF(2.4毫升)溶液中加入DIPEA(0.164毫升，0.941mmol)，并在室温下搅拌该混合物2小时。加入EtOAc(100毫升)和水(50毫升)，并将混合物通过滤纸过滤。收集有机相，用水(50毫升)、盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。通过快速层析纯化(洗脱液EtOAc/MeOH 7∶1)残余物，得到3-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)吡咯烷-1-羧酸叔丁基酯(35a，29.7毫克，21％产率)，为玻璃状的固体。MS(m/z)595.1(M+H)。在室温下，将该物质溶于TFA(0.5毫升)和DCM(0.5毫升)溶液中，搅拌1小时。减压浓缩反应混合物，将水加入到残余物中，冻干混合物。将得到的固体用制备HPLC(Aquasil C-18柱，梯度60％至95％的MeOH水溶液)纯化，得到标题化合物36的三-三氟乙酸盐(13.9毫克，35％)，为奶油色的松散固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.51(s，1H)，8.81(bs，1H)，8.72(bs，1H)，8.57(d，J＝5.4Hz，1H)，8.47(d，J＝6.3Hz，1H)，7.86(m，1H)，7.58(s，1H)，7.50(t，J＝9.0Hz，1H)，7.40(m，1H)，7.31(s，1H)，6.76(d，J＝5.4Hz，1H)，4.29(m，1H)，3.82(s，3H)，3.40(m，1H)，3.36-3.20(m，4H)，2.99(m，1H)，2.16(m，1H)，1.85(m，1H).MS(m/z)495.2(M+H)。
反应路线13
实施例16 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-甲基-N3-苯基丙二酰胺(38) 步骤12-甲基-3-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(37) 按照如上所述化合物1的方法(实施例2，步骤1，反应路线2)，获得标题化合物37，为白色固体(58％产率)。1H NMR(DMSO-d6)

12.61(s，1H)，10.12(s，1H)，7.56(m，2H)，7.29(m，2H)，7.02(m，1H)，4.47(q，1H)，1.31(d，3H).MS(m/z)194.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-甲基N3-苯基丙二酰胺(38) 从胺9起始，按照如上所述化合物28a的方法(实施例8，步骤2)，但用酸37替代酸27，获得标题化合物38，为白色固体，20％产率。1H NMR(d6-DMSO)δ(ppm)10.99(s，1H)，10.51(s，1H)，8.64(d.1H)，8.25(s，1H)，7.94(s，1H)，7.80(s，1H)，7.65(d，2H)7.57-7.48(m，2H)，7.28(t，2H)，7.03(t，1H)，6.88(d，1H)，4.08(s，3H)，1.18(s，3H).MS(m/z)516.1(M+H)。
反应路线14
实施例17 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-甲基-N3-苯基丙二酰胺(40) 步骤13-氧代-3-(吡啶-3-基氨基)丙酸(39) 在室温下，向吡啶-3-胺(1克，10.6mmol)的DCM(100毫升)悬浮液中加入TMSCl(1.3毫升，10.6mmol)。搅拌反应混合物30分钟。加入2，2-二甲基-1，3-二

烷-4，6-二酮(1.44克，10.6mmol)，并将合并的混合物搅拌过夜，减压浓缩。将残余物溶于稀释的NaHCO3溶液中，用EtOAc洗涤。收集水相，用浓HCl酸化至pH值～3，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥萃取物，过滤并浓缩。将残留固体用快速层析纯化(洗脱液CHCl3/MeOH/AcOH8∶1∶0.1)，得到标题化合物39，为白色固体(0.5克，26％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.04(bs，1H)，9.67(s，1H)，8.18(d，1H)，8.01(d，1H)，7.29(m，1H)，2.97(s，2H).MS(m/z)181.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(吡啶-3-基)丙二酰胺(40) 向酸39(58毫克，0.32mmol)和HOBt(47毫克，0.35mmol)的DMF(5毫升)溶液中加入胺9(108毫克，0.32mmol)。搅拌5分钟之后，加入EDC(75毫克，0.39mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜，然后倾倒入稀NaHCO3溶液中，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥萃取物，过滤并浓缩。通过制备HPLC(Aquasil C-18，梯度60％至95％的MeOH水溶液)纯化残余物，得到标题化合物40，为白色固体(20毫克，12％)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.65(s，1H)，10.50(s，1H)，8.73(d，1H)，8.50(d，1H)，8.26(dd，1H)，8.05(m，1H)，7.88(s，1H)，7.87(dd，1H)，7.48(t，1H)，7.41(m，2H)，7.35(m，1H)，6.69(d，1H)，3.99(s，3H)，3.56(s，2H).MS(m/z)503.1(M+H)。
实施例18 N-{3-氟-4-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-N’-吡啶-3-基-丙二酰胺(41) 按照如上所述化合物40的方法(实施例17，步骤2，反应路线14)，但用胺12替代胺9，获得标题化合物41，33％产率(反应路线14)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，10.44(s，1H)，8.74(d，1H)，8.49(d，1H)，8.27(dd，1H)，8.05(m，1H)，7.86(m，2H)，7.77(s，1H)，7.48(t，1H)，7.42(m，2H)，7.35(q，1H)，6.63(d，1H)，3.88(s，3H)，3.54(s，2H).MS(m/z)502.7(M+H)。
反应路线15
实施例19 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(哌啶-4-基)丙二酰胺(43) 步骤13-(1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基氨基)-3-氧代丙酸(42) 将4-氨基哌啶-1-羧酸叔丁基酯盐酸化物(512毫克，2.16mmol)、3-氯-3-氧代丙酸甲酯(232μL，2.16mmol)和DIPEA(828μL，4.75mmol)的DCM(20毫升)混合物在室温下搅拌过夜。减压除去溶剂，通过快速层析纯化(洗脱液EtOAc)残余物，得到4-(3-甲氧基-3-氧代丙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯，为白色固体(500毫克，78％)。MS(m/z)301.1(M+H)。将该物质(500毫克，1.67mmol)溶于MeOH/THF/H2O(2毫升/2毫升/1毫升)中，并将LiOH×H2O(280毫克，6.75mmol)加入到该溶液中。搅拌反应混合物2小时，减压除去溶剂，通过快速层析纯化(洗脱液CH3Cl/MeOH/AcOH)残余物，得到标题化合物42(300毫克，63％产率)，为浅黄色稠浆液。MS(m/z)287.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(哌啶-4-基)丙二酰胺(43) 向酸42(76毫克，0.266mmol)和HOBt(40毫克，0.30mmol)的溶液中加入胺9(100毫克，0.29mmol)，并在室温下搅拌混合物5分钟。加入EDC(62毫克，0.32mmol)，并将合并的混合物额外搅拌48小时。加入额外的42(38毫克，0.133mmol)和EDC(31毫克，0.16mmol)，并进一步搅拌反应混合物24小时。再次加入额外的42(38毫克，0.133mmol)和EDC(31毫克，0.16mmol)，并将反应混合物搅拌24小时以上，然后在EtOAc和NaHCO3溶液之间分配。用盐水洗涤有机相，用无水Na2SO4干燥，然后过滤并浓缩。通过制备HPLC纯化残余物，得到4-(3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)哌啶-1-羧酸叔丁基酯42a(20毫克，13％产率)，为白色固体。将该物质溶于TFA/DCM(1毫升/2毫升)溶液中，搅拌20分钟，浓缩。通过制备HPLC(柱Aquasil C-18，梯度60％至95％的MeOH水溶液)纯化残余物，得到标题化合物43的三-三氟乙酸盐(31毫克，99％)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.49(s，1H)，8.55(d，1H)，8.49(bs，1H)，8.27(d，1H)，8.00(s，1H)，7.86(dd，1H)，7.55(s，1H)，7.49(t，1H)，7.39(dd，2H)，7.26(s，1H)，6.74(d，2H)，4.00(s，2H)，3.83(m，1H)，3.24(m，2H)，3.00(m，2H)，1.92(m，2H)，1.56(m，2H).MS(m/z)509.1(M+H)。
反应路线16
实施例20 N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-丙酰胺酸哌啶-4-基酯(45) 步骤13-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基氧基-3-氧代丙酸(44) 将4-羟基哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1克，4.97mmol)和2，2-二甲基-1，3-二

烷-4，6-二酮(0.72克，4.97mmol)的混合物在甲苯中回流过夜[Ryu，Y.；Scott，A.I.；Tetrahedron Lett.；44；40；2003；7494-7502]。减压除去溶剂，并将残余物在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。收集水相，用2N HCl酸化，用EtOAc萃取。浓缩萃取物，得到标题化合物44(0.816克，57％产率)，为无色稠浆液。MS(m/z)288.1(M+H)。
步骤2N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-丙酰胺酸哌啶-4-基酯(45) 向胺9(355毫克，1.05mmol)、酸44(300毫克，1.05mmol)和BOP(464毫克，1.05mmol)的DMF(10毫升)溶液中加入DIPEA(0.22毫升，1.26mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时，在EtOAc和水之间分配。收集有机相，用盐水洗涤；用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析纯化(洗脱液EtOAc/MeOH)残余物，而后用MeOH结晶，产生固体物质，将其溶于DCM(1毫升)和TFA(1毫升)中，搅拌30分钟，浓缩，得到标题化合物45的三-三氟乙酸盐(30毫克，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.61(s，1H)，8.57(d.1H)，8.47(bs，1H)，8.42(bs，1H)，8.02(s，1H)，8.02(m，3H)，7.83(dd，1H)，7.57(s，2H)，7.51(t，1H)，7.38(dd，2H)，7.29(s，1H)，6.75(d，1H)，5.0(m，4H)，4.02(s，1H)，3.56(s，2H)，3.15(m，3H)，1.98(m，2H)，1.80(m，2H).MS(m/z)510.0(M+H)。
反应路线17
实施例21 N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-丙酰胺酸苯酯(47) 步骤13-氧代-3-(苯基氨基)丙酸(46) 将2，2-二甲基-1，3-二

烷-4，6-二酮(5克，34.69mmol)和苯酚(3.26克，34.69mmol)的甲苯(69毫升)溶液[Ryu，Y.；Scott，A.I.；TetrahedronLett.；44；40；2003；7494-7502]回流5小时，冷却至室温，用饱和NaHCO3溶液萃取，用甲苯洗涤含水萃取物，用浓HCl酸化(pH值～3)。用DCM萃取酸性溶液，收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩，得到标题化合物46(3.88克，21.55mmol，62％)，为白色固体。MS181.1(M+H)。
步骤2N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-丙酰胺酸苯酯(47) 在0℃下，向酸46(63.5毫克，0.353mmol)的DCM(3.5毫升)溶液(含有一滴DMF)中加入草酰氯(0.032毫升，0.37mmol)。在室温下搅拌混合物1小时，浓缩。将残余物溶于DCM(0.7毫升)中，加入胺9(100毫克，0.294mmol)的DMF(0.5毫升)和DCM(2.5毫升)混合物的溶液。在室温下搅拌反应混合物2小时，减压除去DCM。将残余物用EtOAc稀释，用水洗涤。用无水Na2SO4干燥收集有机相，过滤并减压浓缩。通过制备HPLC(Aquasil C-18柱，梯度60％至95％的MeOH水溶液)纯化残余物，得到47(4.8毫克，3.2％产率)，为白色松散的固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.70(s，2H)，8.5(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(m，2H)，7.5(t，J＝8.8Hz，1H)，7.46-7.41(m，4H)，7.28(m，2H)，7.16(m，2H)，7.04(s，1H)，6.69(d，J＝5.4Hz，1H)，3.99(s，3H)，3.81(s，2H).MS(m/z)503.3(M+H)。
反应路线18
实施例22 N1-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(48) 步骤12-溴-7-氯-噻吩并[3，2-b]吡啶(49) 在-78℃下，向2(10.12克，5.59mmol)的干燥THF(200毫升)搅拌溶液中加入正丁基锂(24毫升，76.7mmol，2.5M的己烷溶液)，并将得到的悬浮液搅拌15分钟。慢慢地加入溴(18.9克，120mmol)，额外搅拌反应混合物30分钟，用水淬灭，用EtOAc稀释。分离有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。用柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷9∶1)，得到标题化合物49(10.5克，71％产率)，为黄色固体。1H NMR(CDCl3)δ(ppm)8.62(d，J＝5.09Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.59(d，J＝5.09Hz，1H)。
步骤22-溴-7-(2-氟-4-硝基-苯氧基)-噻吩并[3，2-b]吡啶(50) 在190℃下，将49(5.1克，20.5mmol)、碳酸钾(5.65克，4mmol)和2-氟-4-硝基苯酚(4.82克，30.7mmol)的混合物在Ph2O(25毫升)中加热3小时。冷却至室温后，将其用DCM稀释，过滤。浓缩滤液，用柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯/己烷3∶1)残余物，得到标题化合物50，为黄色固体(5.4克，71％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.55(d，J＝5.28Hz，1H)，8.46(dd，J＝2.5和10.4Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，7.87(s，1H)，7.72(t，J＝8.4Hz)，6.99(d，J＝5.47Hz，1H)。
步骤3(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲醇(51) 向50(1.0克，2.71mmol)的干燥DME(20毫升)溶液中加入4-(羟基甲基)苯基硼酸(823毫克，5.4mmol)、NaHCO3(682毫克，8.13mmol)、CsF(820毫克，5.4mmol)和水(10毫升)，并在氮气氛围中将反应混合物回流2小时。冷却至室温之后，减压除去溶剂，将残余物溶于EtOAc中，并将得到的溶液用水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，将得到的固体用Et2O研磨，得到标题化合物51，为白色固体(880毫克，82％产率)。MS(m/z)397.1(M+H)。
步骤42-(4-(氯甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(52) 将醇51(880毫克，2.22mmol)悬浮在SOCl2(10毫升)中，并将反应混合物回流1小时，冷却并小心地倒在冰/水混合物上。形成沉淀，将其过滤收集，用额外的冷水洗涤。减压干燥该物质，并直接在下一步中使用(粗产物，＞100％产率)。MS(m/z)415.1(M+H)。
步骤57-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶(53) 向52(444毫克，0.98mmol，前述步骤的粗产物)的iPrOH(10毫升)悬浮液中加入吡咯烷(210毫克，2.96mmol)，并将反应混合物回流4小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中。用水洗涤溶液，收集有机层，用无水硫酸钠干燥，过滤。蒸发滤液，并将得到的油用柱层析纯化(洗脱液EtOAc至30％MeOH的EtOAc溶液)，得到标题化合物53(200毫克，45％产率)，为橙色固体。MS(m/z)450.2(M+H)。
步骤63-氟-4-[2-(4-吡咯烷-1-基甲基-苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯胺(54) 在0℃下，向硝基化合物53(256毫克，0.57mmol)的MeOH(12毫升)和THF(4毫升)的混合物溶液中加入NiCl2.6H2O(279毫克，1.14mmol)，而后以分批方式加入NaBH4(87毫克，2.27mmol)。15分钟之后，反应混合物变成黑色，通过硅藻土垫过滤；减压浓缩滤液。将残余物悬浮在2N HCl中，通过过滤除去固体。用NH4OH将滤液碱化至pH值～10，然后用EtOAc萃取。浓缩有机相，得到标题化合物54(260毫克，粗产物，＞100％产率，HPLC纯度)浅黄色泡沫体。MS(m/z)420.1(M+H)。
步骤7N1-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(48) 向胺54(260毫克，0.57mmol，粗产物)的DMF(6毫升)溶液中加入酸27(108毫克，0.52mmol)和HOBt(77毫克，0.57mmol)。搅拌5分钟之后，加入EDC(120毫克，0.63mmol)，并在室温下额外搅拌反应混合物4小时，减压浓缩。通过制备HPLC(柱Aquasil C-18，梯度60％至95％的MeOH水溶液)纯化残余物，得到标题化合物48(160毫克，46％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.87(bs，1H)，10.75(s，1H)，9.62(s，1H)，8.60(d.1H)，8.17(s，1H)，8.02(m，3H)，7.89(d，1H)，7.74(d，2H)，7.51(m，1H)，7.05(m，2H)，6.90(t，1H)，6.79(d，1H)，4.39(d，1H)，6.57(d，1H)，3.84(s，2H)，3.69(s，2H)，3.35(m，2H)，3.06(m，3H)，2.00(m，2H)，1.87(m，2H).MS(m/z)610.0(M+H)。
实施例23 N1-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(55) 反应路线19
向胺56(WO2006010264)(189毫克，0.513mmol)的DMF(10毫升)溶液中加入酸1(184毫克，2eq，1.03mmol)、HOBt(139毫克，2eq，1.03mmol)和EDC(197毫克，2eq，1.03mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，浓缩至干，并在EtOAc/MeOH和水之间分配。收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(10％至20％MeOH的Et2O溶液)粗产物，得到标题化合物55(80毫克，29％产率)，为黄色松散的固体。1H NMR(400MHz，d6 DMSO)δ(ppm)10.55(s，1H)，10.20(s，1H)，8.41(d，J＝5.48Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.44和13.11Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.59(d，J＝8.61Hz，2H)，7.51(s，1H)，7.42(m，4H)，7.30(dt，J＝2.15和6.65Hz，1H)，7.07(dt，J＝1.17 and2.35Hz，1H)，6.57(dd，J＝0.78和5.52Hz，1H)，4.02(q，J＝7.24Hz，2H)，3.50(s，2H)，3.31(s，3H)，1.31(t，J＝7.24Hz，3H).MS(m/z)530.0(M+H)。
实施例24 N1-环己基-N3-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺(57) 反应路线20
步骤13-(环己基氨基)-3-氧代丙酸(58) 在0℃下，向3-氯-3-氧代丙酸甲酯(2.2克，16.1mmol)的干燥DCM(30毫升)溶液中加入环己胺(4.0克，40.3mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物用稀释的HCl、饱和NaHCO3、然后盐水充分地洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将得到的粗产物酰胺(3.2克，100％)直接在下一步中使用，不用额外的纯化。向该物质(500毫克，2.51mmol)的THF/水(1∶1，20毫升)溶液中加入NaOH(200毫克，5.02mmol)，并在室温下搅拌混合物3小时。用Et2O萃取混合物，然后将水相酸化至pH值1，用EtOAc萃取。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，得到标题化合物，为米色固体(450毫克，97％产率)。MS(m/z)186.2(M+H)。
步骤2N1-环己基-M3-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺(57) 从胺15(117毫克，0.33mmol)起始，按照55所描述的方法，但用酸58(122毫克，0.66mmol)替代酸1，获得标题化合物。用柱层析纯化(EtOAc至10％MeOH的EtOAc溶液)之后，获得标题化合物57，为粉红色固体(7毫克，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s，1H)，8.40(d，J＝5.48Hz，1H)，8.00(d，J＝7.63Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.84(dd，J＝2.35和13.11Hz，1H)，7.71(s，1H)，7.65(s，1H)，7.39(m，2H)，6.54(dd，J＝0.78和5.48Hz，1H)，4.01(q，J＝7.24Hz，2H)，3.52(m，1H)，3.23(s，2H)，1.65(m，4H)，1.51(m，1H)，1.39(t，J＝7.24Hz，3H)，1.16(m，4H).MS(m/z)522.1(M+H)。
反应路线21
实施例25 (S)-N1-(4-(2-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(59) 步骤1(S)-1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(60) 向52(1.0克，2.41mmol)的DME(～20毫升)中加入(S)-N，N-二甲基吡咯烷-3-胺(413毫克，3.62mmol)和TEA(486毫克，2eq，4.82mmol)，并加热反应混合物至回流一小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，然后浓缩。将混合物在EtOAc/H2O之间分配，过滤该两相体系，并将得到的黄色固体过滤收集，得到标题化合物60(450毫克，38％产率)。从两相系统中分离有机相；然后用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析(9∶1 EtOAcMeOH+1％浓NH4OH溶液)纯化残余物，得到额外数量的60(82毫克，7％产率)。MS(m/z)493(M+H)。
步骤2(S)-N1-(4-(2-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(59) 向60(200毫克，0.41mmol)的MeOH(～5毫升)和水(～2毫升)悬浮液中加入氯化铵(18毫克，0.84eq，0.34mmol)和Fe(207毫克，9eq，3.69mmol)，并将反应混合物加热至回流2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后浓缩。将混合物在DCM/H2O之间分配，收集DCM，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到胺61，其可以直接在下一步中使用(189毫克，100％)。
在0℃下，向酸1(148毫克，2eq，0.826mmol)的干燥DCM(7毫升)溶液中加入BOPCl(210毫克，2eq，0.826mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后加入胺61(189毫克，0.409mmol)和iPr2Net(316毫克，6eq，2.45mmol)的干燥DCM(～7毫升)溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相两次，然后收集，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(2∶8 MeOH/EtOAc+1％NH4OH溶液)粗产物，得到所需要的产物59，为灰白色固体(54毫克，21％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，(s，1H)，10.33(s，1H)，8.48(d，J＝5.48Hz，1H)，8.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.87(dd，J＝2.15和13.1Hz，1H)，7.82(d，J＝8.21Hz，2H)，7.50(m，4H)，7.30(t，J＝8.41Hz，2H)，7.03(t，J＝7.43Hz，1H)，6.61(dd，J＝0.78和5.48Hz，1H)，3.60(m，10H)，2.64(m，2H)，2.51(m，2H)，2.42(m，2H)，2.32(m，1H)，1.87(m，1H)，1.61(m，1H).MS(m/z)624.0(M+H).(甲酸酯)。
反应路线22
实施例26 N1-(3-氟-4-(2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(62) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(63) 将硝基化合物50(890毫克，2.41mmol)、吡啶-4-基硼酸(593毫克，2eq，4.82mmol)、CsF(1.1克，3eq，7.23mmol)和Pd(PPh3)4(278毫克，0.1eq，0.241mmol)的混合物悬浮在DME(30毫升)中，并加入溶于最低量水中的NaHCO3(607毫克，3eq，7.23mmol)。通过向溶液中鼓入10分钟N2，将混合物脱气，加热到回流，保持4小时，浓缩至干。将残余物溶于DCM中，用水洗涤。收集DCM，用硫酸钠干燥，过滤并蒸发除去DCM。将得到的固体用Et2O研磨，得到标题化合物63(660毫克，75％产率)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(m/z)368.0(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(64) 向63(660毫克，1.80mmol)的MeOH(15毫升)和水(3毫升)悬浮液中加入氯化铵(81毫克，0.84eq，1.51mmol)和Fe(907毫克，9eq，16.2mmol)，并将反应混合物加热至回流，保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后浓缩。将混合物在DCM/H2O之间分配，收集DCM，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，产生胺64，其可以直接在下一步中使用(607毫克，100％)。向胺64(607毫克，1.80mmol)的干燥DMF(～7毫升)溶液中加入酸1(644毫克，2eq，3.6mmol)、HOBt(365毫克，1.5eq，2.7mmol)和EDC(690毫克，2eq，3.6mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和水之间分配，收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(EtOAc)粗产物，得到标题化合物62，为白色固体(150毫克，17％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s，1H)，10.20(s，1H)，8.70(m，2H)，8.55(d，J＝5.28Hz，1H)，8.37(s，1H)，7.89(m，3H)，7.60(m，2H)，7.58(m，2H)，7.30(dt，J＝1.96和7.43Hz，2H)，7.07(m，1H)，6.70(dd，J＝0.78和5.28Hz，1H)，3.51(s，2H).MS(m/z)499.1(M+H)。
反应路线23
实施例27 N1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(65) 向胺66(WO2006010264)(1.39克，3.62mmol)的DMF(15毫升)溶液中加入酸27(1.52克，2eq，7.25mmol)、HOBt(587毫克，1.2eq，4.34mmol)和EDC (691毫克，2eq，7.25mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和水之间分配，收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(EtOAc至10％MeOH的EtOAc溶液)粗产物，得到65(700毫克，34％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，9.62(s，1H)，8.53(d，J＝5.48Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.17和8.80Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.35和12.91Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.42(m，2H)，7.06(m，2H)，6.89(m，1H)，6.72(d，J＝5.28Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.60(m，8H)，2.48(m，4H).MS(m/z)575.1(M+H)。
实施例28 N1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(67) 向胺66(WO2006010264)(928毫克，2.42mmol)的DMF(10毫升)溶液中加入酸29(953毫克，2eq，4.84mmol)、HOBt(360毫克，1.1eq，2.66mmol)和EDC(924毫克，2eq，4.84mmol)。将反应混合物搅拌72小时。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和水之间分配，收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(EtOAc至10％MeOH的EtOAc溶液)粗产物，得到67(700毫克，44％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，9.62(s，1H)，8.53(d，J＝5.48Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.17和8.80Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.35和12.91Hz，1H)，7.78(s，1H)，7.42(m，2H)，7.06(m，2H)，6.89(m，1H)，6.72(d，J＝5.28Hz，1H)，3.83(s，3H)，2.60(m，8H)，2.48(m，4H).MS(m/z)575.1(M+H)。
反应路线24
实施例29 N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(68) 步骤13-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基丙-2-炔-1-胺(69) 向溴化物50(3.0克，8.13mmol)的THF(40毫升)溶液中加入4-(丙-2-炔基)二甲胺(2.70克，32.5mmol)[H-W.Tsou等人J.Med.Chem.，2001，44，2719-2734]、三乙胺(2.05克，2.5eq，20.3mmol)、CuI(154毫克，0.1eq，0.813mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(319毫克，0.056eq，0.046mmol)。将反应混合物用氮气脱气，回流2小时，冷却至室温，并吸附到硅胶上。用柱层析纯化(洗脱液EtOAc至20％MeOH的EtOAc溶液)，得到69，为黄色固体(2.5克，83％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.65(m，1H)，8.48(dd，J＝2.74和10.56Hz，1H)，8.22(m，1H)，7.85(s，1H)，7.75(m，1H)，6.98(d，J＝5.28Hz，1H)，3.59(s，2H)，2.26(s，6H)。
步骤2N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(68) 向69(1.0克，2.93mmol)的EtOH(15毫升)和水(3毫升)悬浮液中加入氯化铵(132毫克，0.84eq，2.46mmol)和Fe(1.48克，9eq，26.4mmol)，并。反应混合物加热至回流，保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后浓缩。将混合物在DCM/H2O之间分配，收集DCM，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到胺70，其可以直接在下一步中使用(900毫克，90％产率)。向胺70(900毫克，2.63mmol)溶液中加入酸27(1.10克，2eq，5.27mmol)、HOBt(533毫克，1.5eq，3.95mmol)和EDC(1.01克，2eq，5.27mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜。蒸发除去DMF，并将混合物在水和EtOAc之间分配。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，浓缩。用柱层析纯化(EtOAc至20％MeOH的EtOAc溶液)，得到所需要的产物68，为白色固体(734毫克，52％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，9.62(s，1H)，8.53(d，J＝5.48Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.37和8.90Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.35和12.91Hz，1H)，7.77(m，1H)，7.42(m，2H)，7.05(m，2H)，6.91(m，1H)，6.70(d，J＝5.48Hz，1H)，3.84(s，3H)，3.62(s，2H)，3.57(s，2H)，2.24(s，6H).MS(m/z)521.1(M+H)。
实施例30 N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(71) 从胺70(1.19克，3.49mmol)起始，按照68所描述的方法，但用酸29(1.37克，2eq，6.97mmol)替代酸27，获得标题化合物。用柱层析纯化(EtOAc至20％MeOH的EtOAc溶液)之后，获得标题化合物71，为白色固体(760毫克，42％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s，1H)，10.04(s，1H)，8.53(d，J＝5.28Hz，1H)，7.97(m，1H)，7.85(dd，J＝2.35和12.91Hz，1H)，7.78(m，1H)，，7.25(m，1H)，7.15(m，2H)，6.70(d，J＝5.28Hz，1H)，3.60(s，2H)，3.57(s，2H)，2.48(s，6H).MS(m/z)521.1(M+H)。
反应路线25
N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(dioxaborolane)-2-基)苄基)乙胺(75) 步骤12-((4-溴苄基)(甲基)氨基)乙醇(72) 向1-溴-4-(溴甲基)苯(5.0克，20.0mmol)的DME(30毫升)溶液中加入醇(3.76克，2.5eq，50.0mmol)，并将反应混合物加热至40℃，保持一小时。将反应混合物冷却至室温，浓缩。将粗产物溶于EtOAc中，用水洗涤，收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析纯化(EtOAc)，得到72，为黄色油(4.88克，100％产率)。MS(m/z)245/247(M+H)。
步骤2N-(4-溴苄基)-2-氯-N-甲基乙胺(73) 在室温下，向72(2.9克，11.9mmol)的甲苯(20毫升)溶液中加入SOCl2(2.83克，2eq，23.8mmol)，并将混合物加热至60℃，保持3小时。除去溶剂，将粗产物溶于EtOAc中，然后在水和饱和NaHCO3溶液之间分配。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。用柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)粗产物，得到73，为棕色油(2.9克，93％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)7.45(m，2H)，7.21(m，2H)，3.57(t，J＝6.85Hz，2H)，3.52(s，2H)，2.74(t，J＝6.85Hz，2H)，2.26(s，3H)。
步骤3N-(4-溴苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(74) 向73(3.5克，13.3mmol)的DME(20毫升)溶液中加入N-甲基哌嗪(3.33克，2.5eq，33.3mmol)和四丁基溴化铵(cat)。将反应混合物回流加热3小时，然后冷却至室温，浓缩。将粗产物溶于EtOAc中，用水充分地洗涤，收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤，然后浓缩。用柱层析纯化(20％MeOH的EtOAc溶液+1％TEA)，得到74，为无色油(3.0克，69％产率)。MS(m/z)326.0/328.0(M+H)。
步骤4N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)乙胺(75) 向74(600毫克，1.84mmol)的甲苯(20毫升)溶液中加入硼试剂(700毫克，1.5eq，2.76mmol)、Pd(PPh3)4(214毫克，0.1eq，0.184mmol)和KOAc(541毫克，3eq，5.52mmol)。将反应混合物用N2脱气，并在N2保护下加热到回流，保持3小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，然后收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物75，为黑色油，其在下一步中用作粗产物(686毫克，100％产率)。MS(m/z)374.2(M+H)。
表2 按照反应路线25制备的芳基硼酸酯76-77。

反应路线26
实施例31 N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(78) 步骤1N-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)-N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙胺(79) 向硝基化合物50(440毫克，1.19mmol)的DME(20毫升)混合物中加入悬浮在DME(30毫升)中的硼酸酯75(667毫克，1.5eq，1.79mmol)、CsF(542毫克，3eq，3.57mmol)和Pd(PPh3)4(139毫克，0.1eq，0.19mmol)，并加入溶于最低量水中的NaHCO3(100毫克，3eq，3.57mmol)。通过向溶液中鼓入10分钟N2，将混合物脱气，加热到回流，保持4小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc和水稀释，然后收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(20％MeOH的EtOAc溶液+1％TEA)残余物，得到标题化合物79，为棕色油(248毫克，39％产率)。MS(m/z)536.1(M+H)。
步骤2-3N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(78) 在0℃下，向79 (200毫克，0.37mmol)的MeOH(10毫升)溶液中加入NiCl2×6H2O(176毫克，2eq，0.74mmol)和NaBH4(55毫克，4eq，1.48mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将得到的固体溶于2M HCl中。然后用浓氨水溶液使此溶液呈碱性，并用DCM萃取。用无水硫酸钠干燥DCM萃取物，过滤，蒸发，得到胺80(188毫克，100％产率)，其不用表征和进一步纯化就可使用。
在0℃下，向酸1(165毫克，2eq，0.92mmol)的干燥DCM(～5毫升)溶液中加入BOPCl(234毫克，2eq，0.92mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后加入80(232毫克，0.46mmol)和iPr2NEt(356毫克，6eq，2.76mmol)的干燥DCM(～7毫升)溶液，并在室温下搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相两次，然后收集，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(1∶1 MeOH/EtOAc+1％TEA)粗产物，得到标题化合物78，为米色固体(36毫克，12％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.59(s，1H)，10.23(s，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.89(dd，J＝2.4和13.0Hz，1H)，7.85(d，J＝8.4Hz，2H)，7.61(dd，J＝1.1和8.7Hz，2H)，7.51(t，J＝8.9Hz，1H)，7.47-7.43(m，3H)，7.35-7.31(m，2H)，7.07(tt，J＝1.2和7.3Hz，1H)，6.64(dd，J＝1.0和5.5Hz，1H)，3.53(s，2H)，3.52(s，2H)，2.46-2.29(m，12H)，2.16(s，3H)，2.13(s，3H)。
实施例32 N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(81) 从胺80(232毫克，0.46mmol)起始，按照78所描述的方法(实施例31)，但用酸31(178毫克，2eq，0.92mmol)替代酸1，获得标题化合物。用柱层析纯化(40％ MeOH的EtOAc溶液+1％NH4OH溶液)之后，获得标题化合物81，为白色固体(26毫克，8％产率)。
按照反应路线26，分别从硼酸酯76和77开始，类似于化合物78来合成化合物82(实施例33)和83(实施例34)。
表3

反应路线27
实施例35 2-((4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)(甲基)氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物(84) 步骤12-((4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)(甲基)氨基)乙醇(85) 向52(1.2克，2.89mmol)的DME(30毫升)悬浮液中加入2-(甲基氨基)乙醇(2.17克，10eq，28.9mmol)，并在室温搅拌反应混合物2小时。将反应混合物浓缩，然后在EtOAc/H2O之间分配，收集EtOAc，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将粗产物混合物用柱层析(8∶2 EtOAc∶MeOH)纯化，获得标题化合物85(813毫克，45％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.57(d，J＝5.48Hz，1H)，8.48(m，1H)，8.21(m，1H)，8.08(s，1H)，7.83(d，J＝8.02Hz，1H)，7.71(t，J＝8.61Hz，2H)，7.43(d，J＝8.22Hz，2H)，6.91(d，J＝5.48Hz，1H)，4.41(t，J＝5.48Hz，1H)，3.53(m，4H)，2.42(t，J＝6.46Hz，2H)，2.15(s，3H)。
步骤22-氯-N-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)-N-甲基乙胺(86) 向89(500毫克，1.1mmol)的甲苯/二氯甲烷(1∶1，30毫升)溶液中加入SOCl2(262毫克，2eq，2.29mmol)。将反应混合物加热至70℃，保持2小时，然后浓缩至干，标题化合物86，不用额外纯化就可以直接在下一步中使用(519毫克，100％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.57(d，J＝5.48Hz，1H)，8.47(m，1H)，8.21(m，1H)，8.06(s，1H)，7.84(d，J＝8.22Hz，1H)，7.71(m，1H)，7.43(d，J＝8.02Hz，2H)，6.91(d，J＝5.48Hz，1H)，3.70(t，J＝6.65Hz，2H)，3.58(s，1H)，2.69(m，2H)，2.19(s，3H)。
步骤3-4N1-(4-(2-(4-(((2-氯乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺(88) 向86(375毫克，0.79mmol)的MeOH(15毫升)溶液中加入SnCl2×2H2O(891毫克，5，eq，3.95mmol)，并将反应混合物加热至回流，保持3小时。然后将混合物冷却至室温，并倒在冰/水上，然后碱化至pH值9。过滤混合物，并将水溶液用EtOAc萃取，用盐水溶液洗涤EtOAc。收集有机相，用Na2SO4干燥，过滤并浓缩，4-(2-(4-(((2-氯乙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(87)(348毫克，100％产率)，不用额外纯化就可以在下一步中立即使用。
在0℃下，向酸1(142毫克，2eq，1.58mmol)的干燥DCM(10毫升)溶液中加入BOPCl(502毫克，2eq，0.826mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。然后加入胺87(348毫克，0.79mmol)和iPr2Net(610毫克，6eq，4.72mmol)的干燥DCM(7毫升)溶液，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，用饱和NaHCO3溶液洗涤有机相两次，然后收集，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(EtOAc)粗产物，得到所需要的产物88，为灰白色固体(102毫克，21％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，10.22(s，1H)，8.48(d，J＝5.28Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.85(m，3H)，7.59(m，2H)，7.43(m，4H)，7.32(m，2H)，7.05(t，J＝7.43Hz，1H)，6.61(m，1H)，3.70(t，J＝6.65Hz，2H)，3.59(s，2H)，3.50(s，2H)，2.69(m，2H)，2.20(s，3H)。
步骤52-((4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)(甲基)氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物(84) 向88(80毫克，0.133mmol)的DME(1毫升)溶液中加入NMe3(15.7毫克，2eq，0.27mmol)，并在密封管中将反应混合物加热至100℃，保持一小时。将混合物冷却至室温，浓缩。纯化(Gilson，45分钟，40％至80％MeOH的水溶液)，得到标题化合物84(20毫克，9％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.85(s，1H)，10.41(s，1H)，8.47(m，2H)，8.05(s，1H)，7.85(m，3H)，7.59(m，2H)，7.42(m，5H)，7.32(m，2H)，7.05(t，J＝7.43Hz，1H)，6.63(d，J＝5.67，1H)，3.60(s，2H)，3.51(m，2H)，3.1(s，9H)，2.81(m，2H)，2.20(s，3H).MS(m/z)626.1(M+H)。
反应路线28
实施例35a N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(91) 和 实施例36 N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(89) 步骤1N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(91) 向3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(90)(WO2006010264)(135毫克，0.35mmol)的干燥DMF(7毫升)溶液中加入酸(192毫克，4.5eq，1.56mmol)、HOBt(72毫克，1.5eq，0.63mmol)和EDC(306毫克，4.5eq，1.56mmol)，并在室温下搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(EtOAc至15％MeOH的EtOAc溶液)粗产物，得到标题化合物91(150毫克，58％产率)。MS(m/z)546.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(89) 在-78℃，向91(85毫克，0.156mmol)的干燥DCM(2毫升)溶液中加入BBr3(0.6毫升，4eq，0.62mmol，1M的DCM溶液)，并将反应混合物慢慢地温热至0℃，在0℃下搅拌30分钟。将反应混合物用MeOH猝灭，减压除去溶剂。用柱层析纯化(Gilson，25％至75％MeOH的水溶液)，得到标题化合物89(26毫克，27％产率)。MS(m/z)532.1(M+H)。
反应路线29
实施例37 N1-(3-氟-4-(2-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(92) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(94) 在0℃下，向7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(93)(WO 2006010264)(300毫克，0.84mmol)的干燥DMF(3毫升)溶液中加入NaH(40毫克，60％油中的分散体，1.0mmol)。用0.5小时使混合物升温至室温，然后再冷却至0℃。加入MOMCl(74毫克，1.1eq，0.92mmol)，用20小时将混合物升温至室温，浓缩，并在EtOAc和水之间分配。用无水硫酸钠干燥EtOAc相，过滤，浓缩，用柱层析纯化(100％己烷至100％丙酮)，得到标题化合物94(126毫克，36％产率)。MS(m/z)401.0(M+H)。
步骤23-氟-4-(2-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(95) 向94(132毫克，0.33mmol)的EtOH(7毫升)和水(3毫升)悬浮液中加入氯化铵(16毫克，0.9eq，0.3mmol)和Fe(157毫克，8.5eq，0.28mmol)，并将反应混合物加热至回流，保持2小时。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后浓缩。将反应混合物在DCM/水之间分配，收集DCM，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗产物95直接在下一步中使用(122毫克，100％产率)。MS(m/z)371.1(M+H)。
步骤3N1-(3-氟-4-(2-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(92) 向95(136毫克，0.37mmol)的干燥DMF(7毫升)溶液中加入酸27(300毫克，3.0eq，1.1mmol)、HOBt(74毫克，1.5eq，0.55mmol)和EDC(210毫克，3.0eq，1.1mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用Et2O研磨粗产物，得到标题化合物92(150毫克，72％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s，1H)，9.62(s，1H)，8.43(d，J＝5.48Hz，1H)，8.06(m，2H)，7.93(m，1H)，7.85(m，1H)，7.76(s，1H)，7.45(m，2H)，7.05(m，2H)，6.90(m，1H)，6.58(m，1H)，5.35(s，2H)，3.84(m，3H)，3.63(s，2H)，3.25(s，3H).MS(m/z)562.1(M+H)。
反应路线30
实施例38 N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(96) 步骤12-羟基乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(97)(J.Med.Chem.，1999，42，11，2008) 在室温，向2-(甲基氨基)乙醇(5.0克，67mmol)的THF(50毫升)溶液中加入Boc2O(15.7克，72mmol)，并在室温搅拌反应混合物4小时。将反应混合物浓缩至干，标题化合物97，不用额外纯化就可以直接在下一步中使用(11.74毫克，100％产率)。MS(m/z)176.2(M+H)。
步骤22-碘乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(98)(J.Med.Chem.，1999，42，11，2008) 向97(520毫克，3.0mmol)的THF(50毫升)溶液中加入PPh3(1.25克，1.6eq，4.75mmol)、咪唑(306毫克，1.5eq，4.5mmol)和碘(571毫克，1.5eq，4.5mmol)。将反应混合物在室温搅拌一小时，除去溶剂。将粗产物溶于EtOAc中，用饱和的NaHCO3溶液洗涤，收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤。用柱层析纯化(己烷至20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物98(500毫克，39％产率)。MS(m/z)308.1(M+Na)。
步骤32-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(99) 在0℃下，向7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(93)(WO 2006010264)(150毫克，0.42mmol)的干燥DMF(2毫升)溶液中加入NaH(34毫克，60％油中的分散体，2eq，0.84mmol)。用0.5小时使混合物升温至室温，然后再冷却至0℃。加入化合物98(132毫克，1.1eq，0.46mmol)，在室温搅拌混合物过夜，然后浓缩，在EtOAc和水之间分配。用无水硫酸钠干燥EtOAc相，过滤，浓缩，用柱层析纯化(100％己烷至100％丙酮)，得到标题化合物99(30毫克，14％产率)。MS(m/z)514.0(M+H)。
步骤42-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(100) 向99(30毫克，0.058mmol)的EtOH(1.6毫升)和水(0.6毫升)悬浮液中加入氯化铵(3毫克，0.9eq，0.053mmol)和Fe(28毫克，8.5eq，0.49mmol)，并将反应混合物加热至回流，保持45分钟。将反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，然后浓缩，得到标题化合物100(30毫克，100％产率)。MS(m/z)484.1(M+H)。
步骤52-(4-(7-(2-氟-4-(3-(2-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙基(甲基)氨基甲酸叔丁基酯(101) 向100(145毫克，0.30mmol)的干燥DMF(7毫升)溶液中加入酸(125毫克，2.0eq，0.6mmol)、HOBt(45毫克，1.5eq，0.33mmol)和EDC(115毫克，2.0eq，0.6mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。将反应混合物浓缩至干，并在EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配，收集有机相，用硫酸钠干燥，过滤。减压除去溶剂，用柱层析纯化(70％丙酮/己烷)粗产物，得到标题化合物101(48毫克，24％产率)。MS(m/z)675.1(M+H)。
步骤6N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(96) 向101(31毫克，0.046mmol)的甲苯(1毫升)溶液中加入TFA(过量)，并在室温搅拌反应混合物一小时。除去溶剂，将得到的固体研磨之后，获得标题化合物96(47毫克，100％产率)。MS(m/z)575.1(M+H)。
反应路线31
实施例39 N1-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(102) 步骤1-2N1-(3-氟-4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(105) 在0℃下，向7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(103)(WO2006010264)(400毫克，0.82mmol)的MeOH(10毫升)溶液中加入NiCl2×6H2O(650毫克，2.5eq，2.73mmol)和NaBH4(165毫克，4eq，4.4mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将得到的固体溶于2M HCl中。然后用浓氨水溶液使此溶液呈碱性，并用DCM萃取。用无水硫酸钠干燥DCM萃取物，过滤并蒸发，得到3-氟-4-(2-(1-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(104)(350毫克，100％产率)。
向酸27(59毫克，2eq，0.28mmol)和HOBt(19毫克，1eq，0.14mmol)的DMF(3毫升)溶液中加入胺104(64毫克，0.14mmol)，并搅拌反应混合物10分钟。加入EDC(54毫克，2eq，0.28mmol)，并在室温搅拌反应混合物过夜。将溶剂除去，并将残余物在EtOAc和水之间分配。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用柱层析纯化(20％丙酮/己烷至100％丙酮)，得到标题化合物105(53毫克，58％产率)。MS(m/z)648.2(M+H)。
步骤3N1-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(102) 将105(42毫克，0.0648mmol)的甲苯(1毫升)溶液在室温搅拌30分钟。蒸发除去TFA，然后加入4N HCl的二

烷溶液(0.5毫升)，并将混合物浓缩至干。将残余固体用乙醚研磨，得到标题化合物102(38毫克，100％产率)。MS(m/z)518.1(M+H)。
反应路线32
实施例40 N1-(4-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(106) 步骤17-氯-2-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(107) 在-78℃下，将正丁基锂加入到7-氯-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(13，反应路线4)的四氢呋喃溶液中，并搅拌大约15分钟。慢慢地加入碘甲烷，在-78℃搅拌反应混合物，直到反应完毕为止。将混合物用水淬灭，然后升温至室温。将水溶液用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机萃取物用水和盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。通过快速层析纯化(洗脱液100％DCM至2％MeOH/98％DCM)粗产物，得到标题化合物107(含有大约15％起始原料13的混合物)，为黄色固体(190毫克，80％产率)。MS(m/z)278.0(M+H)。
步骤22-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(108) 从107和2-氟-4-硝基苯酚开始，按照上述合成化合物14(反应路线4)的相同方法，获得标题化合物108，31％产率。MS(m/z)399.0(M+H)。
步骤34-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(109) 从硝基化合物108开始，按照上述合成化合物23(反应路线6)的相同方法，获得标题化合物109，16％产率，MS(m/z)369.0(M+H)。
步骤4N1-(4-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(106) 从胺109和酸27开始，按照上述合成化合物5d(反应路线4)的相同方法，获得标题化合物106，9％产率。1H NMR(DMSO-d6)Δ(ppm)10.60(s，1H)，9.64(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.2和8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.3和13.1Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.62(s，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.09-7.05(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，6.57(d，J＝5.1Hz，1H)，3.96(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，2.35(s，3H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)560.0(M+H)。
反应路线33
实施例41 N1-(4-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(110) 步骤14-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-乙基-1H-咪唑-2-甲醛(111) 在-78℃下，向7-氯-2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(13，反应路线4)(1.50克，5.69mmol)的四氢呋喃(1.3毫升)溶液中加入正丁基锂(3.4毫升，8.53mmol)，并搅拌反应混合物大约15分钟。慢慢地加入二甲基甲酰胺(0.66毫升，8.53mmol)，在-78℃下搅拌反应混合物，直到反应完毕为止。将混合物温热至室温，并用水淬灭。过滤除去沉淀，用水洗涤，充分地干燥。通过用二氯甲烷研磨来纯化粗产物，过滤，用额外的二氯甲烷洗涤，干燥，得到标题化合物111，为黄色固体(682毫克，41％产率)。MS(m/z)291.9(M+H)。
步骤21-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-乙基-1H-咪唑-2-基)-N，N-二甲基甲胺(112) 在室温，将醛111(344毫克，1.18mmol)和二甲胺(0.7毫升，1.41mmol)的混合物在甲醇(24毫升)和乙酸(几滴)中搅拌过夜。慢慢地加入氰基硼氢化钠(237毫克，3.77mmol)，在室温下搅拌反应混合物，直到反应完毕为止。蒸发溶剂，并将水加入到残余物中，用乙酸乙酯萃取混合物。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。用快速层析纯化(洗脱液2.5％MeOH/97.5％DCM至10％MeOH/90％DCM)粗产物，得到标题化合物112，为黄色固体(129毫克，34％产率)。MS(m/z)321.1(M+H)。
步骤31-(1-乙基-4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-2-基)-N，N-二甲基甲胺(113) 从氯化物112和2-氟-4-硝基苯酚开始，按照上述合成化合物14(反应路线4)的相同方法，获得标题化合物113，为黄色固体，48％产率。MS(m/z)442.1(M+H)。
步骤44-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(114) 从硝基化合物113开始，按照上述合成化合物23(反应路线6)的相同方法，获得标题化合物114，为黑黄色固体，78％产率。MS(m/z)412.2(M+H)。
步骤5N1-(4-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(110) 从胺114和酸27开始，按照上述合成化合物5d(反应路线4)的相同方法，获得标题化合物110，为白色固体，22％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.59(s，1H)，9.64(s，1H)，8.43(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.4和7.4Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.87(dd，J＝2.2和12.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.50-7.41(m，2H)，7.11-7.05(m，2H)，6.94-6.90(m 1H)，6.57(d，J＝4.7Hz，1H)，4.08(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，3.50(s，2H)，2.17(s，6H)，1.38(t，3H).MS(m/z)603.2(M+H)。
反应路线34
实施例42 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-羟基苯基)丙二酰胺(115) 在-40℃下，向化合物28c(实施例10，反应路线8)(115毫克，0.21mmol)的DCM(10毫升)溶液中加入BBr3(1.0M，0.86毫升，0.86mmol)。搅拌反应混合物1小时，然后用MeOH(2毫升)和水(1毫升)稀释，浓缩。通过制备HPLC纯化残余物(Thermo C-18柱，梯度MeOH/水，从95∶5至60∶40)，得到标题化合物115(30毫克，27％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6).δ(ppm)10.57(s，1H)，9.88(s，1H)，9.59(s，1H)，8.49(d，J＝5.4Hz，1H)，7.92(dd，J＝8.0Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.86(dd，J＝12.7Hz，J＝2.1Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.76(s，1H)，7.48(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝9.0Hz，J＝1.7Hz，1H)，7.40(s，1H)，6.93-6.84(m，2H)，6.75(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝5.5Hz，1H)，3.88(s，3H)，3.61(s，2H).MS(m/z)518.1(M+H)。
实施例43 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-羟基苯基)丙二酰胺(116) 从化合物28c(实施例10，反应路线8)开始，按照上述合成化合物115的相同方法，获得标题化合物116，为淡米色固体，23％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.59(s，1H)，9.90(s，1H)，9.62(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.94(dd，J＝1.6和8.0Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.0和12.8Hz，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.45-7.40(m，1H)，7.96-7.90(m，1H)，6.87(dd，J＝1.2和8.0Hz，1H)，6.80-6.75(m，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.63(s，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)532.1(M+H)。
反应路线35
实施例44 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(117) 步骤17-氯-2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(118) 在-78℃，向氯化物2(反应路线1)(4.77克，28.12mmol)的THF(120毫升)溶液中慢慢地加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，14.06毫升，35.15mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物一小时，而后缓慢加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，70.3毫升，35.15mmol)。几分钟之后，将反应混合物升温至室温，并搅拌一小时。
向1-乙基-5-碘-1H-咪唑(2.04克，8.65mmol)(Tet.Lett.2004，45，5529)的THF(5毫升)溶液中加入Pd(PPh3)4(0.81克，0.70mmol)，并将反应混合物回流加热1.5小时，冷却至室温，然后用氨水稀释。将溶液用EtOAc萃取，并将萃取物用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM，然后DCM-MeOH，97∶3，95∶5，9∶1)纯化残余物，得到标题化合物118(4克，54％产率)，为黄色固体。MS(m/z)264.1(M+H)。
步骤22-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(119) 向118(4克，15.16mmol)的Ph2O(60毫升)溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(4.76克，30.33mmol)和碳酸钾(8.38克，60.66mmol)。将反应混合物加热至195℃，保持18小时，冷却至室温。用柱层析纯化(洗脱液EtOAc/己烷(9/1至5/5)然后MeOH/CH2Cl2(98/2))残余物，得到标题化合物119(3.05克，52％产率)，为黄色固体。MS(m/z)385.0(M+H)。
步骤34-(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(120) 向硝基化合物119(3.05克，7.93mmol)的MeOH/THF(50毫升/50毫升)溶液中加入NiCl2×6H2O(3.77克，15.86mmol)和NaBH4(1.18克，31.73mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将得到的固体溶于2M HCl中。然后用氨水溶液使酸性溶液呈碱性，并用EtOAc萃取。将有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM-MeOH，98∶2，95∶5，9∶1)纯化残余物，得到标题化合物120(2.00克，71％产率)，为黄色固体。MS(m/z)355.1(M+H)。
步骤4N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(117) 向氨基化合物120(400毫克，1.08mmol)的DMF(10毫升)、3-(2-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(444毫克，2.25mmol)、EDC(519毫克，2.70mmol)溶液中加入HOBt(364毫克，2.70mmol)。搅拌反应混合物1小时。将溶液用EtOAc萃取，并将萃取物用水、氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM-MeOH，98∶2，95∶5)纯化残余物，得到标题化合物117(348毫克，58％产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6).δ ppm10.58(s，1H)，10.06(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10-7.76(m，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4和13.2Hz，1H)，7.74(s，1H))，7.51(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6和8.8Hz，1H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.21-7.14(m，2H)，6.66(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.62(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)534.1(M+H)。
实施例45 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(121) 从胺120开始，用酸27替代酸29，以类似于化合物117(实施例44，反应路线35)的方法获得标题化合物121(反应路线35)。1H NMR(DMSO-d6).

10.59(s，1H)，9.63(s，1H)，8.52(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(d，J＝7.6Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.4和13.2Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.51(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6和8.8Hz，1H)，7.40(d，J＝1.2Hz，1H)，7.12-7.4(m，2H)，6.96-6.88(m，1H)，6.66(d，J＝5.6Hz，1H)，4.29(q，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H)。
反应路线36
实施例46 N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(122) 步骤17-氯-2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(123) 在-78℃下，向氯化物2(反应路线1)(2.93克，17.31mmol)的THF(120毫升)溶液中慢慢地加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，8.66毫升，21.64mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物一小时，而后缓慢加入ZnCl2(1M，在THF中，21.6毫升，21.64mmol)。几分钟之后，将反应混合物升温至室温，并搅拌一小时。
向4-碘-1-异丙基-1H-咪唑(2.04克，8.65mmol)[Tet.Lett.2004，45，5529]的THF(5毫升)溶液中加入Pd(PP3)4(0.500克，0.43mmol)，并将反应混合物回流加热5小时，然后冷却至室温，用氨水稀释。将溶液用EtOAc萃取，并将萃取物用水和盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM，然后DCM-MeOH，97∶3，95∶5，9∶1)纯化残余物，得到标题化合物123(1.16克，24％产率)，为黄色固体。MS(m/z)278.0(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(124) 向123(1.16克，4.18mmol)的Ph2O(20毫升)溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(1.31克，8.37mmol)和碳酸钾(2.31克，16.72mmol)。然后将反应混合物加热至195℃，保持18小时，冷却至室温。用柱层析纯化残余物，洗脱液EtOAc/Hex(9/1至5/5)，然后MeOH/CH2Cl2(98/2)，得到标题化合物124(1.47克，88％产率)，为黄色固体。MS(m/z)399.0(M+H)。
步骤33-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(125) 向硝基化合物124(1.47克，3.68mmol)的MeOH/THF(50毫升/50毫升)溶液中加入NiCl2×6H2O(1.75克，7.37mmol)和NaBH4(550毫克，14.75mmol)。将反应混合物搅拌1小时，然后浓缩至干，并将得到的固体溶于2MHCl中。然后用氨水溶液使酸性溶液呈碱性，并用EtOAc萃取。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并蒸发。通过快速层析纯化(洗脱液DCM-MeOH，98∶2，95∶5，9∶1)残余物，得到标题化合物125(3.31克，88％产率)，为粉红色固体。MS(m/z)368.1(M+H)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-2-氟苯基)丙二酰胺(122) 向氨基化合物125(400毫克，1.08mmol)的DMF(20毫升)、3-(2-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(427毫克，2.17mmol)、EDC(352毫克，2.60mmol)溶液中加入HOBt(499毫克，2.60mmol)。搅拌反应混合物1小时。将溶液用EtOAc萃取，并将萃取物用水、氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM-MeOH，98∶2，95∶5)纯化残余物，得到标题化合物122(384毫克，65％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6).δppm10.57(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.04(dd，J＝1.6和7.2Hz，1H)，8.04-7.96(m，1H)，7.87(dd，J＝2.4和12.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝1.6和8.8Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.22-7.13(m，2H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.48(五重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.63(s，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H)，3.62(s，2H)，1.34(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)548.1(M+1)。
实施例47 N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(126) 从胺125开始，用酸27替代酸29，以类似于获得化合物122(实施例45，反应路线36)的方法获得标题化合物126(反应路线36)。1H NMR(DMSO-d6).δ(ppm)10.58(s，1H)，9.64(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.6和7.2Hz，1H)，8.05(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.4和12.8Hz，1H)，7.84(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝1.6和8.8Hz，1H)，7.12-7.04(m，2H)，6.92(ddd，J＝2.4，7.2和8.8Hz，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.48(五重峰，J＝6.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，1.46(d，J＝6.8Hz，6H).MS(m/z)559.2(M+H)。
反应路线37
实施例48 N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(噻唑-2-基)丙二酰胺(127) 步骤13-氧代-3-(噻唑-2-基氨基)丙酸(129) 在0℃下，向2-氨基噻唑(2.0克，19.97mmol)的干燥DCM(30毫升)溶液中加入TEA(4.03克，2eq，39.94mmol)和3-氯-3-氧代丙酸甲酯(3.0克，1.1eq，21.97mmol)。在室温下搅拌反应混合物1小时。将反应混合物浓缩至干，溶于EtOAc中，用水充分地洗涤。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩。将得到的固体用Et2O研磨，并不用额外纯化就可以在下一步中直接使用(1.1克，30％产率)。向酯128(500毫克，2.49mmol)的THF/水(1∶1，20毫升)溶液中加入LiOH×H2O(209毫克，2eq，4.98mmol)，并在室温下搅拌混合物2小时。将混合物用1HCl溶液中和，并吸附到硅胶上。用柱层析纯化(60％EtOAc/己烷)，得到酸129，为白色固体(320毫克，69％产率)。MS(m/z)187.2(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(噻唑-2-基)丙二酰胺(127) 从胺125(100毫克，0.27mmol)起始，按照55所描述的方法(实施例23，反应路线19)，但用酸129(101毫克，2eq，5.3mmol)替代酸1，获得标题化合物。用柱层析纯化(10％MeOH的EtOAc溶液)之后，获得标题化合物127，为白色固体(7毫克，5％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)12.32(s，1H)，10.60(s，1H)，8.41(d，J＝5.48Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.82(m，2H)，7.65(s，1H)，7.44(m，3H)，7.22(d，J＝3.52Hz，1H)，6.55(d，J＝5.48Hz，1H)，4.46(m，1H)，3.63(s，2H)，1.45(d，J＝6.65Hz，6H).MS(m/z)536.9(M+H)。
反应路线38
实施例49 N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(130) 步骤17-氯-2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(131) 在-78℃下，向氯化物2(反应路线1)(4.38克，25.84mmol)的THF(120毫升)溶液中慢慢地加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，12.9毫升，32.31mmol)。在-78℃下搅拌反应混合物一小时，而后缓慢加入ZnCl2(0.5M，在THF中，64.6毫升，32.31mmol)。几分钟之后，将反应混合物升温至室温，并搅拌一小时。
向4-碘-1-丙基-1H-咪唑(3.05克，12.92mmol)[Tet.Lett.2004，45，5529]的THF(5毫升)溶液中加入Pd(PP3)4(0.74克，0.64mmol)，并将反应混合物回流加热2.5小时，然后冷却至室温，用氨水稀释。用EtOAc萃取溶液，用水和盐水洗涤萃取物，然后用无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM，然后DCM-MeOH，97∶3，95∶5)纯化残余物，得到标题化合物131(3.37克，47％产率)，为黄色固体。MS(m/z)278.0(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(132) 向131(3.37克，12.13mmol)的Ph2O(40毫升)溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(3.81克，24.26mmol)和碳酸钾(6.70克，48.52mmol)。然后将反应混合物加热至195℃，保持20小时，冷却至室温。用柱层析纯化残余物，洗脱液EtOAc/己烷(9/1至5/5)，然后MeOH/DCM(98/2)，得到标题化合物132(4.13克，85％产率)，为黄色固体。MS(m/z)399.0(M+H)。
步骤33-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(133) 向硝基化合物132(4.13克，10.36mmol)的MeOH/THF(100毫升/100毫升)溶液中加入NiCl2×6H2O(4.92克，20.73mmol)和NaBH4(1.54毫克，41.44mmol)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩至干，并将得到的固体溶于2M HCl中。然后用氨水溶液使酸性溶液呈碱性，并用EtOAc萃取。用无水硫酸钠干燥有机萃取物，过滤并蒸发。通过快速层析纯化(洗脱液DCM-MeOH，98∶2，95∶5)残余物，得到标题化合物133(3.31克，86％产率)粉红色固体。MS(m/z)368.1(M+H)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(130) 向氨基化合物133(400毫克，1.08mmol)的DMF(20毫升)、3-(2-氟苯基氨基)-3-氧代丙酸(29)(427毫克，2.17mmol)、EDC(352毫克，2.60mmol)溶液中加入HOBt(499毫克，2.60mmol)。搅拌反应混合物1小时。将溶液用EtOAc萃取，并将萃取物用水、氯化铵水溶液和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸发。通过快速层析(洗脱液DCM-MeOH，98∶2，95∶5)纯化残余物，得到标题化合物130(215毫克，36％产率)，为黄色固体。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.56(s，1H)，10.06(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.10-7.96(m，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6和12.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.42(dd，J＝2.0和8.8Hz，1H)，7.32-7.25(m，1H)，7.22-7.14(m，2H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，3.62(s，2H)，1.78(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)548.1(M+H)。
实施例50 N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(134) 从胺133开始，用酸27替代酸29，以类似于获得化合物130(实施例49，反应路线38)的方法获得标题化合物134(反应路线38)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，9.64(s，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.07(dd，J＝1.2和8.8Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.6和12.8Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43(dd，J＝2.0和8.8Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.92(ddd，J＝2.4，6.4和8.0Hz，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，1.78(六重峰，J＝7.2Hz，2H)，0.87(t，J＝7.2Hz，3H).MS(m/z)559.2(M+H)。
反应路线39
实施例51 N1-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(135) 从(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(吡咯烷-1-基)甲酮(23，反应路线6)和酸27开始，按照上述合成化合物130的相同方法(反应路线38，实施例49)，获得标题化合物135，为白色固体，51％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.65(s，1H)，10.25(s，1H)，8.61(d，J＝5.6Hz，1H)，8.03(s，1H)，7.92-7.86(m，J＝13.2Hz，1H)，7.60(d，J＝8.4Hz，2H)，7.50(t，J＝8.4Hz，1H)，7.47-7.20(m，1H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.04(t，J＝7.2Hz，1H)，6.83(d，J＝5.6Hz，1H)，3.54(t，J＝6.4Hz，2H)，3.53(s，2H)，1.97(五重峰，J＝6.4Hz，2H)，1.89(五重峰，J＝6.4Hz，2H).MS(m/z)549.2(M+H)。
反应路线40
实施例52 N1-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺(136) 步骤14-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2-甲氧基苯酚(137) 从硝基化合物50和2-甲氧基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)酚开始，按照合成化合物63(反应路线22)所描述的相同方法，获得标题化合物137，为淡褐色固体，72％产率。MS(m/z)413.1(M+H)。
步骤24-(2-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-2-甲氧基苯氧基)乙基)吗啉(138) 将DEAD(0.96毫升，6.07mmol)加入到化合物137(1.78克，4.33mmol)、2-吗啉代乙醇(0.74毫升，6.07mmol)和三苯基膦(1.59克，6.07mmol)的THF(43毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。用饱和氯化铵水溶液淬灭混合物，然后用乙酸乙酯萃取三次，用二氯甲烷(含有一点甲醇)萃取三次。将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。用乙醚研磨残余物，过滤，真空干燥，得到标题化合物138，为黄棕色固体(1.80克，79％产率)。MS(m/z)526.2(M+H)。
步骤33-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(139) 从硝基化合物138开始，按照合成胺23(反应路线6)所描述的相同方法，获得标题化合物139，为黄色固体，99％产率(粗产物)。MS(m/z)496.3(M+H)。
步骤42-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(140) 将氯氧代乙酸乙酯(chlorooxo ehyl cetate)(0.11毫升，0.95mmol)加入到胺139(313毫克，0.63mmol)和三乙胺(0.18毫升，1.26mmol)的二氯甲烷(16毫升)溶液中。将反应混合物在室温下搅拌，直到反应完成为止。将混合物用饱和氯化铵水溶液淬灭，并用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。用快速层析纯化(洗脱液5％MeOH/95％DCM至7％MeOH/93％DCM)粗产物，得到标题化合物140，为黄色固体(178毫克，47％产率)。MS(m/z)596.1(M+H)。
步骤5N1-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺(136) 将氨基酯140(80毫克，0.13mmol)和2-(2-甲氧基苯基)乙胺(0.2毫升，1.34mmol)混合在一起，并在室温下搅拌，直到反应完毕为止。将混合物用饱和氯化铵水溶液猝灭，并用二氯甲烷萃取三次。将合并的有机层用盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发。将粗产物用快速层析(洗脱液3％MeOH/97％DCM至5％MeOH/95％DCM)纯化。然后用乙酸乙酯研磨固体产物，得到纯标题化合物136，为白色固体(52毫克，57％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.03(s，1H)，9.04(t，J＝5.9Hz，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，8.05-8.01(m，2H)，7.82(d，J＝9.0Hz，1H)，7.53(t，J＝9.1Hz，1H)，7.47(d，J＝2.2Hz，1H)，7.38(dd，J＝2.2和8.2Hz，1H)，7.21(td，J＝1.8和7.8Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.8和7.4Hz，1H)，7.11(d，J＝8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝7.4Hz，1H)，6.88(td，J＝1.0和7.3Hz，1H)，6.60(d，J＝5.5Hz，1H)，4.14(t，J＝6.0Hz，2H)，3.89(s，3H)，3.80(s，3H)，3.59-3.57(m，4H)，3.46-3.41(m，2H)，2.83(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73-2.70(m，2H)，一个峰(4H)不显示，可能在H2O或DMSO峰下面。MS(m/z)701.1(M+H)。
反应路线41
实施例53 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺(141) 步骤12-(3-氟-4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(142) 从胺15(反应路线4)开始，按照合成化合物140(反应路线40)中所描述的相同方法，获得标题化合物142，为白色固体，14％产率。MS(m/z)455.1(M+H)。
步骤2N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺(141) 从氨基酯142开始，按照合成化合物136(实施例52，反应路线40)中所描述的相同方法，获得标题化合物141，为白色固体，90％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.04(s，1H)，9.06(t，J＝6.4Hz，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.4和12.8Hz，1H)，7.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.52(t，J＝5.2Hz，1H)，7.20(td，J＝1.6和8.0Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.6和7.2Hz，1H)，6.96(d，J＝8.0Hz，1H)，6.87(t，J＝7.2Hz，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.79(s，3H)，3.42(q，J＝7.2Hz，2H)，2.82(t，J＝7.2Hz，2H)，1.40(7.2Hz，3H).MS(m/z)560.2(M+H)。
实施例54 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯乙基)草酰胺(143) 按照反应路线41，以类似于获得化合物141(实施例53)的方法获得标题化合物143。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.04(s，1H)，9.16(t，J＝6.0Hz，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.4和12.8Hz，1H)，7.96(d，J＝1.2Hz，1H)，7.84-7.79(m，1H)，7.79(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68(s，1H)，7.52(t，J＝8.8Hz，1H)，7.34-7.24(m，2H)，7.19-7.11(m，2H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，4.06(q，J＝7.2Hz，2H)，3.46(q，J＝7.2Hz，2H)，2.88(t，J＝7.2Hz，2H)，1.40(t，J＝7.2Hz，3H)。
反应路线42
实施例55 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺(144) 步骤12-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-2-氧代乙酸乙酯(145) 从胺12(反应路线3)开始，按照合成化合物140(反应路线40)中所描述的相同方法，获得标题化合物145，为白色固体，14％产率。MS(m/z)441.1(M+H)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺(144) 从氨基酯145开始，按照合成化合物136(实施例52，反应路线40)中所描述的相同方法，获得标题化合物144，为白色固体，33％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)11.03(s，1H)，9.04(t，J＝5.6Hz，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.02(dd，J＝2.4和12.8Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.84-7.78(m，1H)，7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，7.51(t，J＝8.8Hz，1H)，7.20(td，J＝1.6和7.6Hz，1H)，7.14(dd，J＝1.6和7.6Hz，1H)，6.96(d，J＝7.6Hz，1H)，6.87(t，J＝7.6Hz，1H)，6.58(d，J＝5.6Hz，1H)，3.799s，3H)，3.72(s，3H)，3.43(q，J＝6.8Hz，2H)，2.82(t，J＝6.8Hz，2H).MS(m/z)546.2(M+H)。
反应路线43
实施例56 N1-(4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(146) 步骤1(3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)甲醇(147) 从硝基化合物50和3-(羟基甲基)苯基硼酸开始，按照合成化合物63(反应路线22)中所描述的相同方法，获得标题化合物147，为米褐色固体，71％产率。MS(m/z)397.0(M+H)。
步骤22-(3-(氯甲基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(148) 将羟基-化合物147(685毫克，1.73mmol)悬浮在亚硫酰氯(8.6毫升)中，并将反应混合物回流大约一个小时。将混合物冷却到室温，然后倒入冰/水混合物中。将得到的固体过滤收集，用水洗涤，充分地干燥，得到标题化合物148，为黄色固体(730毫克，93％产率)。MS(m/z)415.0(M+H)。
步骤31-(3-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯基)-N，N-二甲基甲胺(149) 向氯化物148(3.8克，8.42mmol)的二甲基甲酰胺(42毫升)悬浮液中加入二甲胺(8.4毫升，16.84mmol)，并将反应混合物加热至60℃。几小时之后，反应完成，蒸发二甲基甲酰胺。用乙酸乙酯研磨残余物，过滤收集，用乙酸乙酯洗涤，干燥，得到标题化合物149，为黄色固体(1.71克，48％产率)。MS(m/z)424.0(M+H)。
步骤44-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(150) 从化合物149开始，按照上述合成化合物23(反应路线6)的相同方法，获得标题化合物150，44％产率，MS(m/z)394.0(M+H)。
步骤5N1-(4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(146) 向胺150(334毫克，0.85mmol)、3-(2-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸(27)(355毫克，1.70mmol)、1-羟基苯并三唑(275毫克，2.04mmol)的二甲基甲酰胺(8.5毫升)溶液中加入N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳酰亚胺盐酸盐(391毫克，2.04mmol)，并在室温下搅拌反应混合物，直到反应完毕为止。蒸发二甲基甲酰胺，并将残余物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭。将水层用乙酸乙酯萃取三次。用水和盐水洗涤合并的有机层，用无水MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到标题化合物146，为白色固体(180毫克，36％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.59(s，1H)，9.64(s，1H)，8.52-8.50(m，1H)，8.08-8.06(m，2H)，7.88(d，J＝12.9Hz，1H)，7.78(m，2H)，7.51-7.38(m，4H)，7.07(s，2H)，6.92(m，1H)，6.65(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(s，2H)，3.48(s，2H)，2.18(s，6H).MS(m/z)585.2(M+H)。
按照反应路线43制备化合物151(实施例57)、152(实施例58)、153(实施例59)、154(实施例60)和155(实施例61)。
表4

反应路线44
实施例62 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺(156) 步骤13-(4-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸(157) 从4-甲氧基苯胺开始，按照上述合成化合物27(实施例8，反应路线8)中的方法，获得标题化合物157，56％产率。MS(m/z)210.0(M+H)。
步骤2N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺(156) 从胺15(反应路线4)开始，按照如上所述合成化合物28a(实施例8，步骤2，反应路线8)中的方法，获得标题化合物156，42％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.54(s，1H)，10.07(s，1H)，8.40(d.J＝5.3Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.64(dd，J＝2.4和13.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.51-7.49(m，2H)，7.46(d，J＝8.8Hz，1H)，7.41(dd，J＝1.0和9.0Hz，1H)，6.89-6.87(m，2H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.05(q，2H)，3.70(s，3H)，3.45(s，2H)，1.42(t，3H).MS(m/z)546.0(M+H)。
反应路线45
实施例63 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(158) 步骤11-(苯氨基甲酰)环丙烷羧酸(161) 在氮气氛围中，向二-酸159(2.5克，19.2mmol)的THF(500毫升)溶液中逐滴加入Et3N(1.40毫升，19.2mmol)，在0℃下搅拌混合物30分钟，而后加入亚硫酰氯(2.68毫升，19.2mmol)。在0℃下，将反应混合物额外搅拌30分钟[原位产生酰氯160]，而后加入苯胺(2.22毫升，21.2mmol)的THF(25毫升)溶液。在0℃下搅拌反应混合物4小时，然后用EtOAc稀释，并用2NNaOH溶液萃取三次。用2N HCl溶液滴定水相至pH值～1-2，然后用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥有机相，真空浓缩，得到标题化合物(161)(2.86克，72％产率)，为白色固体。MS(m/z)206.0(M+H)。
步骤2N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(158) 从胺15和酸161开始，按照如上所述合成化合物28a(实施例8，步骤2，反应路线8)的方法，获得标题化合物158，65％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.35(s，1H)，9.99(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.88(dd，J＝2.1和14.1Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.61(dd，J＝2.2和8.8Hz，2H)，7.49(dd，J＝1.9和8.8Hz，2H)，7.45(t，1H，J＝8.8Hz)，7.31-7.26(m，2H)，7.05(t，1H，J＝6.1Hz)，6.52(d，J＝5.4Hz，1H)，4.04(q，2H)，1.40(s，4H)，1.38(t，3H).MS(m/z)542.1(M+H)。
反应路线46
实施列64 N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(162) 步骤11-(2-碘乙基)吡咯烷xHI(164) 将三苯基膦(4.46克，17.7mmol)、咪唑(1.2克，17.7mmol)和碘(4.50克，17.7mmol)的THF(90毫升)悬浮液搅拌5分钟，而后逐滴加入2-(吡咯烷-1-基)乙醇(163)(2毫升，17.7mmol)。搅拌反应混合物4小时。过滤收集得到的沉淀，用EtOAc洗涤几次，干燥过夜，产生标题化合物164(4.85克，76％)，为白色固体。MS(m/z)226.0(M+H)。
步骤22，4，5-三碘-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑(166) 在0℃下，用30分钟向2，4，5-三碘-1H-咪唑(165)(4.08克，9.1mmol)的DMF(28毫升)溶液中分批加入NaH(1.46克，36.4mmol)。然后在0℃下加入1-(2-碘乙基)吡咯烷xHI 164(4.85克，13.65mmol)，并在4小时期间内将反应混合物升温至室温。加入EtOAc(50毫升)，用NaHCO3水溶液洗涤混合物。分离有机相，用柠檬酸液(3％)萃取，将酸性含水萃取物用2N NaOH溶液碱化至pH值～10，过滤收集得到的固体，得到标题化合物166(1.75克，35％)，为浅棕色固体。MS(m/z)543.5(M+H)。
步骤34-碘-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑(167) 在-78℃下，在一个小时期间内向2，4，5-三碘-1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑(166)(1.75克，3.22mmol)的THF(32毫升)溶液中逐滴加入tBuLi(7.57毫升，12.88mmol)。将反应混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，分离有机萃取物，用Na2SO4干燥，真空浓缩，得到标题化合物167(0.9克，96％产率)暗黄色稠浆液。1H NMR(DMSO-d6)

7.59(s，1H)，7.36(s，1H)，4.02(m，2H)，2.78(m，2H)，2.42(m，4H)，1.63(m，4H).MS(m/z)292.1(M+H)。
步骤47-氯-2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(168) 按照如上所述合成化合物123(反应路线36)的方法，但用化合物167替代4-碘-1-异丙基-1H-咪唑，获得标题化合物168，为黄色固体，47％产率。MS(m/z)333.0(M+H)。
步骤57-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(169) 从化合物168开始，按照上述合成化合物124(反应路线36)的方法，获得标题化合物169，为黄色固体，61％产率。MS(m/z)454.0(M+H)。
步骤63-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(170) 在100℃(水浴)，向硝基化合物169(400毫克，0.88mmol)的EtOH/H2O(8毫升/4毫升)溶液中加入铁粉(420毫克，7.48mmol)和NH4Cl(41毫克，0.76mmol)，并在回流温度下剧烈搅拌反应混合物一小时。将混合物冷却到室温，通过硅藻土垫过滤。收集滤液，浓缩，得到标题化合物170(4.20毫克，88％纯度)，为黄色固体。MS(m/z)424.0(M+H)。
步骤7N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(162) 按照上面化合物28a所描述的方法(实施例8，步骤2)，但用胺170替代胺9，获得标题化合物162，47％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.77(m，2H)，7.66(s，1H)，7.46(m，3H)，7.39(m，3H)，7.30(m，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.11(t，2H)，3.19(m，4H)，3.14(s，3H)，2.77(t，2H)，1.65(s，4H).MS(m/z)599.0(M+H)。
反应路线47
实施例65 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(171) 步骤11-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(172) 按照如上所述合成化合物161的方法(反应路线45)，但用2-甲氧基苯胺替代苯胺，获得标题化合物172，44％产率。M/S(m/z)236.0(M+H)。
步骤2N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(171) 从胺15开始，按照如上所述合成化合物28a(实施例8，步骤2，反应路线8)的方法，但用酸172替代酸27，获得标题化合物171，33％产率。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.29(s，1H)，10.11(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.04(d，1H，J＝7.2Hz)，7.94(s，1H)，7.82(d，J＝12.5Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.50(m，2H)，7.05(m，2H)，6.90(t，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(q，2H)，3.81(s，3H)，1.59(s，2H)，1.55(s，2H)，1.38(t，3H).MS(m/z)572.0(M+H)。
实施例66 N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(173) 按照如上所述化合物28a的方法(实施例8，步骤2，反应路线8)，但用胺65替代胺9、酸172替代酸27，获得标题化合物173，11％产率。1HNMR(DMSO-d6)

10.29(s，1H)，10.12(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.12(s，1H)，8.02(d，J＝7.6Hz，1H)，7.92(s，1H)，7.82(d，J＝13.7Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.66(s，1H)，7.50(m，2H)，7.05(m，2H)，6.90(m，1H)，6.56(d，J＝5.5Hz，1H)，4.13(t，2H)，3.81(s，3H)，2.84(s，2H)，2.53(s，2H)，2.47(s，2H)，1.67(m，4H)，1.59(m，2H)，1.55(m，2H).MS(m/z)641.0(M+H)。
反应路线48
实施例67 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(174) 步骤11-(2-甲氧基苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(175) 按照如上所述合成化合物161的方法(反应路线45)，但用4-甲氧基苯胺替代苯胺，获得标题化合物175，68％产率。M/S(m/z)236.0(M+H)。
步骤2N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(174) 按照如上所述化合物5c的方法(反应路线3)，但用酸175替代胺酸1，获得标题化合物174，44％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.44(s，1H)，9.78(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝1.2和7.4Hz，1H)，7.84(s，1H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.49(m，3H)，7.42(t，J＝9.0Hz，1H)，6.87(m，2H)，6.53(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.44(t，3H).MS(m/z)558.0(M+H)。
反应路线49
实施例68 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(176) 步骤11-(2-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(68) 按照如上所述化合物161的方法(反应路线45)，但用2-氟苯胺替代苯胺，获得标题化合物177，57％产率。M/S(m/z)224.0(M+H)。
步骤2N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(176) 从胺12开始，按照如上所述合成化合物5c的方法(反应路线3)，但用酸177替代酸1，获得标题化合物176，30％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，10.26(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.86-7.82(m，3H)，7.70(s，1H)，7.66(s，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.18-7.15(m，2H)，6.55(d，J＝5.5Hz，1H)，3.71(s，3H)，1.60-1.53(m，4H).MS(m/z)546.1(M+H)。
实施例69 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(178) 从胺15开始，按照如上所述合成化合物5d的方法(反应路线4)，但用酸177替代酸1，获得标题化合物178，13％产率。1H NMR(DMSO-d6)

10.34(s，1H)，10.26(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.95(s，1H)，7.86-7.83(m，2H)，7.77(d，1H，J＝1.2Hz)，7.66(s，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.28-7.23(m，1H)，7.17-7.15(m，2H)，6.54(d，J＝5.5Hz，1H)，4.04(q，2H)，1.60-1.53(m，4H)，1.38(t，3H).MS(m/z)560.2(M+H)。
实施例70 N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(179) 从胺170开始(反应路线46)，按照如上所述化合物28a的方法(实施例8，步骤2)，但用酸177替代酸27，获得标题化合物179，11％产率。1H NMR(DMSO-d6).(ppm)10.28(s，1H)，10.26(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.92(d，J＝1.1Hz，1H)，7.86(d，J＝1.9Hz，1H)，7.83-7.79(m，1H)，7.76(d，1H，J＝1.4Hz)，7.66(s，1H)，7.49(dd，J＝2.1和9.0Hz，1H)，7.45(t，J＝8.6Hz，1H)，7.28-7.23(m，1H)，7.17-7.14(m，2H)，6.54(d，1H，J＝5.5Hz)，4.12(q，2H)，2.76(t，2H)，2.45(m，2H)，1.67-1.64(m，4H)，1.60-1.53(m，4H).MS(m/z)629.1(M+H)。
反应路线50
实施例71 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(180) 步骤11-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(181) 按照如上所述化合物161的方法(反应路线45)，但用4-氟苯胺替代苯胺，获得标题化合物181，57％产率。MS(m/z)224.0(M+H)。
步骤2N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(180) 从胺12开始(反应路线3)，按照如上所述化合物5c的方法(实施例3，反应路线3)，但用酸181替代酸1，获得标题化合物180，24％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.39(s，1H)，10.01(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(dd，J＝14.2和2.4Hz，1H)，7.85(d，1H，J＝1.2Hz)，7.70(d，1H，J＝1.1Hz)，7.66(s，1H)，7.64-7.61(m，2H)，7.50(dd，J＝2.0和8.8Hz，1H)，7.43(t，1H，J＝8.8Hz)，7.16-7.11(m，2H)，6.55(d，1H，J＝5.5Hz)，3.71(s，3H)，1.44(m，4H).MS(m/z)546.0(M+H)。
反应路线51
实施例72 N-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(182) 向胺化合物80(189毫克，0.374mmol)(反应路线26)的DMF(～7毫升)溶液中加入酸181(125毫克，1.5eq，5.61mmol)、iPr2Net(16毫克，3.5eq，1.31mmol)和HATU(426毫克，3eq，1.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时。将反应混合物浓缩至干，并在饱和NaHCO3溶液和EtOAc之间分配。用饱和NaHCO3溶液洗涤EtOAc两次，而后用无水Na2SO4干燥，过滤。减压除去溶剂，最初用柱层析(25％MeOH的EtOAc溶液+1％NH4OH溶液)纯化粗产物混合物，然后使用Gilson(30％至80％MeOH的H2O溶液，45分钟)纯化，得到标题化合物182，为白色固体(64毫克，24％产率)。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.48(d，J＝5.48Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.90(dd，J＝1.77和12.91Hz，1H)，7.82(d，J＝8.22Hz，2H)，7.62(m，2H)，7.42(m，4H)，7.13(t，J＝8.99Hz，2H)，6.58(d，J＝5.48Hz，1H)，3.51(s，1H)，2.40(m，12H)，2.14(s，3H)，2.10(s，3H)，1.44(m，4H).MS(m/z)711.1(M+H).(甲酸盐)。
反应路线52
实施例73 N1-(4-(2-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(183) 步骤1N，N-二乙基-2-碘乙胺(184) 按照如上所述合成化合物164的方法(反应路线46)，获得标题化合物184，42％产率。MS(m/z)228.0(M+H)。
步骤2N，N-二乙基-2-(2，4，5-三碘-1H-咪唑-1-基)乙胺(185) 按照如上所述合成化合物166的方法(反应路线46)，获得标题化合物185，62％产率。MS(m/z)546.0(M+H)。
步骤3N，N-二乙基-2-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙胺(186) 按照如上所述合成化合物167的方法(反应路线46)，获得标题化合物186，97％产率。MS(m/z)294.0(M+H)。
步骤42-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二乙基乙胺(187) 按照如上所述合成化合物168的方法(反应路线46)，获得标题化合物187，78％产率。MS(m/z)335.0(M+H)。
步骤5N，N-二乙基-2-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙胺(188) 按照如上所述合成化合物169的方法(反应路线46)，获得标题化合物188，10％产率。MS(m/z)456.0(M+H)。
步骤64-(2-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(189) 按照如上所述合成化合物170的方法(反应路线46)，获得标题化合物189，83％产率。MS(m/z)426.0(M+H)。
步骤7N1-(4-(2-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(183) 按照如上所述合成化合物163的方法(反应路线46)，获得标题化合物183，38％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.34(s，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，2H)，7.91(s，1H)，7.79(m，2H)，7.63(s，1H)，7.46-7.28(m，7H)，6.54(d，J＝5.5Hz，1H)，4.03(t，2H)，3.20-3.19(m，5H)，2.70(t，2H)，2.44(q，4H)，0.89(t，6H)，MS(m/z)601.0(M+H)。
反应路线53
实施例74 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-(三氟甲基)苯基)丙二酰胺(190) 步骤13-氧代-3-(2-(三氟甲基)苯基氨基)丙酸(191) 按照如上所述合成化合物27的方法(反应路线8)，但用2-(三氟甲基)苯胺替代2-甲氧基苯胺，获得标题化合物191，6％产率。MS(m/z)248.0(M+H)。
步骤2N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺(190) 从胺15开始，含有如上所述合成化合物28a的方法(实施例8，步骤2，反应路线8)，但用酸191替代酸27，获得标题化合物190，27％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s，1H)，10.56(s，1H)，8.40(d，J＝5.3Hz，1H)，8.10(s，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.2和13.0Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.76(d，J＝8.6Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.56(t，J＝7.8Hz，1H)，7.44(t，1H，J＝8.6Hz)，7.41-7.40(m，2H)，6.56(d，1H)，4.03(q，2H)，3.54(s，1H)，1.33(t，3H).MS(m/z)583.1.0(M+H)。
反应路线54
实施例75 N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(191) 步骤12-碘-N，N-二甲基乙胺(192) 按照如上所述合成化合物164的方法(反应路线46)，获得标题化合物192，61％产率。MS(m/z)200.0(M+H)。
步骤2N，N-二甲基-2-(2，4，5-三碘-1H-咪唑-1-基)乙胺(193) 按照如上所述合成化合物166的方法(反应路线46)，获得标题化合物193，27％产率。MS(m/z)518.0(M+H)。
步骤32-(4-碘-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(194) 按照如上所述合成化合物167的方法(反应路线46)，获得标题化合物194，97％产率。MS(m/z)266.0(M+H)。
步骤42-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(195) 按照如上所述合成化合物168的方法(反应路线46)，获得标题化合物195，41％产率。MS(m/z)307.0(M+H)。
步骤52-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)-N，N-二甲基乙胺(196) 按照如上所述合成化合物168的方法(反应路线46)，获得标题化合物196，36％产率。MS(m/z)428.0(M+H)。
步骤64-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(197) 按照如上所述合成化合物170的方法(反应路线46)，获得标题化合物197，93％产率。MS(m/z)398.0(M+H)。
步骤7N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺(191) 按照如上所述合成化合物163的方法(反应路线46)，获得标题化合物191，55％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.61(s，1H)，10.07(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，8.38(s，1H)，7.99-7.93(m，1H)，7.90(d，J＝1.0Hz，1H)，7.85(dd，J＝2.1和13.1Hz，1H)，7.75(d，J＝1.0Hz，1H)，7.64(s，1H)，7.47(t，1H，J＝8.8Hz)，7.40(dd，J＝2.1和8.8Hz，1H)，7.29-7.23(m，1H)，7.18-7.12(m，2H)，6.55(d，J＝5.5Hz，1H)，4.09(t，J＝6.2Hz，2H)，3.61(s，2H)，2.59(t，J＝6.2Hz，2H)，2.17(s，6H).MS(m/z)577.1(M+H)。
反应路线55
实施例76 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1，1-二甲酰胺(198) 步骤11-((4-氟苯基)(甲基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(199) 按照如上所述合成化合物161的方法(反应路线45)，但用4-氟-N-甲基苯胺替代苯胺，获得标题化合物199，66％产率。M/S(m/z)238.0(M+H)。
步骤2N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1，1-二甲酰胺(198) 按照如上所述合成化合物5d的方法(实施例4，反应路线4)，获得标题化合物198，15％产率。1HNMR(CD3OD)δ(ppm)8.40(d，J＝8.6Hz，1H)，7.79(dd，2H)，7.65(s，1H)，7.46-7.38(m，1H)，7.31-7.27(m，3H)，7.20-7.16(m，1H)，7.06(t，J＝8.6Hz，1H)，6.55(d，J＝5.7Hz，1H)，4.12(q，2H)，3.32(s，3H，N-Me)，1.50(m，5H)，1.33(s，2H)．MS(m/z)574.1(M+H)。
反应路线56
实施例77 N1-乙基-N3-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N1-苯基丙二酰胺(200) 步骤13-(乙基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸(201) 按照如上所述化合物31的方法(反应路线10)，获得标题化合物201，81％产率。MS(m/z)208.0(M+H)。
步骤2N1-乙基-N3-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N1-苯基丙二酰胺(200) 按照如上所述化合物5d的方法(实施例4，反应路线4)，获得标题化合物200，49％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.24(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.76(dd，J＝2.3和2.9Hz，1H)，7.65(s，1H)，7.49-7.27(m，8H)，6.54(d，J＝5.3Hz，1H)，4.04(q，2H)，3.67(q，2H)，3.14(s，2H)，1.38(t，3H)，1.01(t，3H).MS(m/z)544.1(M+H)。
反应路线57
实施例78 N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-异丙基-N3-苯基丙二酰胺(202) 步骤13-(异丙基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸(203) 按照如上所述化合物31的方法(反应路线10)，获得标题化合物203，49％产率。MS(m/z)222.0(M+H)。
步骤2N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-异丙基-N3-苯基丙二酰胺(202) 按照如上所述化合物5d的方法(实施例4，反应路线4)，获得标题化合物202，28％产率。1HNMR(DMSO-d6) (ppm)10.19(s，1H)，8.40(d，J＝5.5Hz，1H)，7.94(d，J＝1.3Hz，1H)，7.77-7.73(m，2H)，7.65(s，1H)，7.49-7.39(m，4H)，7.28-7.24(m，3H)，6.54(dd，J＝0.6和5.3Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.04(q，1H)，3.02(s，2H)，1.38(t，3H)，0.99(s，3H)，0.98(s，3H).MS(m/z)558.0(M+H)。
反应路线58
实施例79 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺(204) 按照如上所述合成化合物5d的方法(反应路线4)，但用酸205替代酸1，获得标题化合物204，40％产率。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.72(s，1H)，8.49(d，J＝5.7Hz，1H)，8.06(d，J＝1.0Hz，1H)，7.96-7.90(m，2H)，7.72(s，1H)，7.67-7.65(m，2H)，7.53-7.49(m，2H)，7.41-7.37(m，2H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，6.70(d，J＝5.5Hz，1H)，4.06(q，2H)，3.93(m，2H)，3.77(t，J＝8.2Hz，1H)，4.42(m，2H)，1.40(t，3H).MS(m/z)542.0(M+H)。
实施例80 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酰胺(206) 步骤13-(二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酸(207) 按照如上所述化合物31的方法(反应路线10)，获得标题化合物207，75％产率。MS(m/z)206.0(M+H)。
步骤2N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酰胺(206) 按照如上所述化合物5d的方法(反应路线4)，获得标题化合物206，40％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.56(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(d，J＝8.0Hz，1H)，7.95(s，J＝1.2Hz，1H)，7.87(dd，J＝2.2和13.1Hz，1H)，7.78(d，J＝1.2Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.47(t，J＝8.8Hz，1H)，7.40(dd，J＝1.5和8.0Hz，1H)，7.25(d，J＝7.7Hz，1H)，7.16(t，J＝7.5Hz，1H)，7.02(t，J＝7.3Hz，1H)，6.57(d，J＝5.3Hz，1H)，4.16(s，2H)，4.06(q，2H)，3.69(s，2H)，3.32-3.15(m，2H)，1.39(t，3H).MS(m/z)542.1(M+H)。
实施例81 3-(2H-苯并[b][1，4]

嗪-4(3H)-基)-N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(208) 步骤13-(2H-)苯并[b][1，4]

嗪-4(3H)-基)-3-氧代丙酸(209) 按照如上所述化合物31的方法(反应路线10)，获得标题化合物209，75％产率。MS(m/z)222.0(M+H)。
步骤23-(2H-苯并[b][1，4]

嗪-4(3H)-基)-N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代丙酰胺(208) 按照如上所述化合物5d的方法(反应路线4)，获得标题化合物208，40％产率。1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，8.44(d，J＝5.5Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.83(s，1H)，7.82(bs，1H)，7.68(s，1H)，7.46(t，1H)，7.38(bs，1H)，7.06(bs，1H)，6.89(m，2H)，6.60(d，J＝5.5Hz，1H)，4.32(t，2H)，4.05(q，2H)，3.91(t，2H)，3.81(s，2H)，1.39(t，3H).MS(m/z)558.1(M+H)。
反应路线59
实施例82 N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺(210) 向1-苯基咪唑烷-2-酮(211)(100毫克，0.62mmol)[P.Mayer，P.Brunel，C.Chaplain，C.Piedecoq，F.Calmel，P.Schambel，P.Chopin，T.Wurch，P.J.Pauwels，M.Marien，J.-L.Nidaluc，T.Imbe室温J.Med.Chem.2000，43，3653-3664；W.Su，Y.Zhang J.Chem.Res.Synop.2000，9，440-441]的THF(6毫升)溶液中加入三光气(189毫克，0.62mmol)，并在60℃下搅拌溶液3小时。将反应混合物冷却至室温，而后加入苯胺15(229毫克，0.65mmol)和DIPEA(648微升，3.72mmol)，并继续搅拌一小时。将反应混合物浓缩，并在EtOAc和水之间分配。形成沉淀，将其过滤收集。分离有机层，干燥并浓缩。将残余物与收集的沉淀合并，干燥，装载到柱中，用EtOAc/MeOH(9∶1)洗脱，产生标题化合物210(150毫克，43％产率)，为灰白色固体。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s，1H)，8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.95(d，J＝1.1Hz，1H)，7.83(dd，J＝2.5和13.3Hz，2H)，7.77(d，J＝1.2Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.61(dd，J＝1.0和8.8Hz，1H)，7.49-7.41(m，4H)，7.16(t，J＝7.2Hz，1H)，6.57(d，J＝5.5Hz，1H)，4.03(q，2H)，4.04-3.92(m，4H)，1.38(t，3H).MS(m/z)543.0(M+H)。
表5 按照反应路线59制备化合物211-219(实施例83-91)


从胺15(反应路线4)开始合成化合物211-214，从胺197(反应路线54)开始制备化合物215-216，从胺80(反应路线26)开始获得化合物217，而化合物218-219是从胺9(反应路线2)开始得到的。
反应路线60
实施例92 N-(3-氟-4-(2-(4-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(220) 步骤14-(7-(2-氟-4-(3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基(2-甲氧基乙基)氨基甲酸叔丁基酯(223) 从胺221[按照反应路线26制备，使用芳基硼酸酯76作为中间体(表2)]和3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-碳酰氯(222)开始，按照如上所述合成化合物210的方法(实施例82，反应路线59)，获得标题化合物223，40％产率。MS(m/z)730.3(M+H)。
步骤2N-(3-氟-4-(2-(4-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(220) 将223(60毫克，0.082mmol)和TFA(1毫升)的甲苯(2毫升)溶液在室温下搅拌30分钟。减压浓缩反应混合物。将残余物用乙醚研磨，收集固体，干燥，得到标题化合物220(70毫克，99.5％)，为灰白色固体。
1HNMR(DMSO-d6)

10.55(s，1H)，8.95(s，宽峰，2H)，8.52(d，J＝5.5Hz，1H)，8.13(s，1H)，7.97(d，J＝8.4Hz，2H)，7.84(dd，J＝2.5和13.1Hz，1H)，7.65-7.61(m，4H)，7.49(t，J＝8.8Hz，1H)，7.44(dd，J＝2.4和8.8Hz，1H)，7.30-7.25(m，2H)，6.65(d，J＝5.5Hz，1H)，4.21(t，1H)，3.93(m，4H)，3.57(t，2H)，3.30(s，3H)，3.11(m，2H).MS(m/z)630.3(M+H)。
反应路线61
实施例93 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(224) 步骤14-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(225) 在100℃下，向化合物50(1.0克，2.96mmol)和NH4Cl(46毫克，0.86mmol)的EtOH(29毫升)/水(15毫升)的混合物中加入一份Fe(1.4克，25.15mmol)，并将混合物回流40分钟，同时强烈搅拌。然后将混合物通过Celite

过滤，用EtOH洗涤Celite

，并将合并的滤液减压浓缩。将残余物悬浮在EtOAc中，用水洗涤；用无水Na2SO4干燥有机相，蒸发，得到标题化合物225(916.15毫克，91％产率)。MS(m/z)338.9(96％)，340.9(100％)。
步骤24-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯(226) 将苯胺225(300毫克，0.887mmol)和BocON(194毫克，0.887mmol)的MeCN(1.8毫升)溶液在室温下搅拌过夜。减压浓缩粗产物混合物，得到标题化合物226(380毫克，98％产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)439.1(96％)，441.1(100％)。
步骤33-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(229)(两步法) 向5-溴-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶227(Drinkuth，S；Gruetsch，S；Peter，K；Christl，M.Eur.J.Org.Chem；14；2001；2665-2670)(1.0克，5.71mmol)、联硼酸嚬哪醇酯(bis(pinacolato)diboron)(8.66mmol，2.18克)和AcOK(1.7克，17.3mmol)的甲苯(11.4毫升)混合物中加入一份Pd(PPh3)4(0.171mmol，198毫克)，并在N2保护下将混合物回流加热2小时。减压浓缩悬浮液，得到粗产物228，将其再溶于DME(29毫升)中，并保持在氮气氛围中。将4-(2-溴噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基氨基甲酸叔丁基酯226(380毫克，0.87mmol)、CsF(2.64mmol，401毫克)、NaHCO3(2.64mmol，222毫克)和水(1毫升)加入到等份的228(4毫升，1.22mmol)的DME溶液中，并在氮气氛围中将混合物回流过夜。用EtOAc稀释粗产物，并用1N HCl萃取。用DCM萃取水相，通过加入1N NaOH溶液碱化至pH值～11，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥萃取物，减压浓缩，得到粗产物229(105毫克，26％产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)456.1(100％)。
步骤43-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(230) 将TFA(1毫升)加入到3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基甲酸叔丁基酯(229)(105毫克，0.23mmol)中，并在室温下搅拌混合物1小时。减压浓缩溶液，将残余物与MeCN共同蒸馏，再溶解在MeOH中，通过制备HPLC纯化(梯度40％至95％的MeOH水溶液，45分钟)，得到230(50毫克，0.1mmol，48％产率)，为白色固体。MS(m/z)(M+1)356.1(100％)。
步骤5N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(224) 将3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(230)(50毫克，0.110mmol)、3-(2-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸27(34毫克，0.165mmol)(反应路线8)、EDC(25毫克，0.165mmol)和HOBt(22毫克，0.165mmol)的DMF(1.1毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的27(34毫克，0.165mmol)和EDC(25毫克，0.165mmol)，并进一步搅拌混合物6小时。用EtOAc稀释混合物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物再溶于MeOH中，通过制备HPLC纯化(MeOH/CHCl3/NH4Cl1∶9∶0.1)，得到标题化合物224(19毫克，0,056mmol，51％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.61(s，1H)，9.64(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(dd，J＝8.8Hz，J＝1.4Hz，1H)，7.86(dd，J＝2.3Hz，J＝13.1Hz，1H)，7.49-7.41(m，3H)，7.11-7.05(m，2H)，6.92(m，1H)，6.61(dd，J＝0.8Hz，J＝5.5Hz，1H)，6.43(m，1H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，3.33(m，2H)，2.52-2.50(m，2H)，2.49(m，2H)，2.36-2.33(m，5H).MS(m/z)547.42(100％产率)。
反应路线62
实施例94 (Z)-N1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(231) 步骤17-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(232) 在-78℃下，向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶(2)(2克，11.83mmol)的THF(40毫升)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，5.7毫升，14.2mmol)，并将反应混合物搅拌1小时。加入DMF(2.7毫升，35.5mmol)，并继续搅拌1小时以上。将反应混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥合并的有机物，减压浓缩。将残余物用醚研磨，过滤，得到标题化合物232(2克，10.12mmol，86％产率)。MS(m/z)197.9(36％)，(M+MeOH+1)230.0(100％)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛(233) 在170℃下，将醛232(500毫克，2.53mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(595毫克，3.79mmol)、K2CO3(700毫克，5.06mmol)和Ph2O(3.4毫升)的混合物在密封管中搅拌12小时。将混合物悬浮在水/EtOAc混合物中，超声处理几分钟，过滤，将固体残余物依次用水、EtOAc和醚洗涤，得到粗产物233(500毫克，1.17mmol，46％产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)(M+1)319.0(14％)，(M+MeOH+1)351.0(100％)。
步骤34-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基丁-3-烯-1-胺(234) 在0℃下，向(2-(二甲基氨基)乙基)三苯基鏻溴化物(680毫克，1.54mmol)的THF(7.7毫升)溶液中逐滴加入n-BuLi(2.5M的己烷溶液，0.65毫升，1.62mmol)，并将得到的混合物温热至室温，搅拌30分钟。加入一份7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-甲醛233(500毫克，1.17mmol)，并搅拌混合物2小时。将混合物倾倒入水中，用EtOAc萃取；用3％的柠檬酸萃取有机相，通过加入1N NaOH将合并的水相碱化至pH值～11。然后用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到标题化合物234(360毫克，0.929mmol，78％产率)粗产物混合物，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)(M+1)388.1(100％)。
步骤4(Z)-4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(235) 在100℃下，向4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-N，N-二甲基丁-3-烯-1-胺(234)(171毫克，0.44mmol)和NH4Cl(20毫克，0.37mmol)的EtOH(4.4毫升)/水(2.2毫升)的混合物中加入一份Fe(209毫克，3.75mmol)，并将混合物回流加热40分钟，同时强烈搅拌。然后将混合物通过Celite

过滤，用EtOH洗涤Celite

，并将合并的有机溶液减压浓缩。将残余物溶于MeOH中，通过制备HPLC纯化(梯度40％至95％的MeOH水溶液，45分钟)，得到标题化合物235，为黄色固体(122.8毫克，0.3mmol，69％产率)。MS(m/z)(M+1)358.1(100％)。
步骤5(Z)-N1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(231) 将(Z)-4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(235)(69.1毫克，0.193mmol)、3-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸31(46毫克，0.26mmol)(反应路线10)，和EDC(45毫克，0.24mmol)的DMF(2.8毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的31(45毫克，0.26mmol)和EDC(45毫克，0.24mmol)，并搅拌混合物6小时以上。用EtOAc稀释混合物，用水洗涤，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，通过制备HPLC纯化(梯度40％至95％的MeOH水溶液，45分钟)两次，得到标题化合物231(35毫克，0.066mmol，34％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s，1H)，8.48(d，J＝5.5Hz，1H)，7.80(d，J＝12.7Hz，1H)，7.54(s，1H)，7.5-7.3(m，7H)，6.78(d，J＝12.2Hz，1H)，6.62(d，J＝5.5Hz，1H)，5.92(tt，J＝7.2Hz，J＝4.5Hz，11.7Hz，1H)，3.21(s，5H)，2.59(m，2H)，2.42(dd，6.8Hz，7.4Hz，2H)，2.16(s，6H).MS(m/z)(M+1)533.1(100％)。
反应路线63
实施例95 N1-(4-(2-(2，2-二甲基肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(236) 步骤17-氯-N′，N′-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(237) 向7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰氯20(1克，4.33mmol)(反应路线6)的DCM(22毫升)悬浮液中加入一份1，1-二甲基肼(0.33毫升，4.33mmol)，并搅拌混合物5小时。加入更多的1，1-二甲基肼(0.33毫升，4.33mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用EtOAc稀释粗产物，用1N HCl萃取，通过加入1NNaOH将水溶液碱化至pH值～11，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，得到237(798毫克，3.13mmol，72％)粗产物混合物，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)(M+1)255.9(100％)，257.9(39％)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N′，N’-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(238) 将7-氯-N′，N′-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(237)(798毫克，3.13mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(740毫克，4.70mmol)、K2CO3(830毫克，6.26mmol)和Ph2O(4.2毫升)的混合物在170℃下、在密封管中搅拌12小时。用DCM稀释混合物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥有机相，浓缩。通过快速色谱(EtOAc/己烷1∶1)纯化残余物，得到238(772.5毫克，2.05mmol，66％产率)褐色泡沫体。MS(m/z)(M+1)377.0(100％)。
步骤37-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N′，N′-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(239) 在100℃下，向7-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N′，N′-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼238(772毫克，2，05mmol)和NH4Cl(93毫克，1.74mmol)的EtOH(20.5毫升)/水(10.3毫升)的混合物中加入一份Fe(973毫克，17.73mmol)，并将混合物回流加热40分钟，同时强烈搅拌。然后将混合物通过Celite

过滤，用EtOH洗涤Celite

，并将合并的有机溶液减压浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(MeOH/DCM 1∶9)，得到239(605毫克，1.75mmol，85％)。MS(m/z)(M+1)347.0(100％)。
步骤4N1-(4-(2-(2，2-二甲基肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(236) 将7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N′，N′-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼239(200毫克，0.578mmol)、3-(2-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸27(195毫克，0.693mmol)和EDC(230毫克，0.693mmol)的DMF(8.3毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的27(195毫克，0.693mmol)和EDC(230毫克，0.693mmol)，并搅拌混合物6小时以上。用EtOAc稀释粗产物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物再溶解于MeOH中，通过快速层析纯化(DCM/MeOH 9∶1)两次，得到236(207毫克，0.385mmol，67％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.60(s，1H)，9.94(s，0.5H)，9.63(s，1H)，9.49(s，0.5H)，8.57(dd，J＝5.5Hz，J＝7.2Hz，1H)，8.26(m，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.88(d，J＝12.9Hz，1H)，7.54-7.43(m，2H)，7.07(m，2H)，6.91(m，1H)，6.73(m，1H)，3.86(s，3H)，3.65(s，2H)，2.63(s，3H)，2.61(s，3H).MS(m/z)(M+1)538.0(100％)。
实施例96 N1-(4-(2-(2，2-二甲基肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(240) 按照如上所述化合物236的方法(实施例95，反应路线63)，但用3-(甲基(苯基)氨基)-3-氧代丙酸(31)替代酸27，获得标题化合物240，44％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s，1H)，10.08(br，0.3H)，9.52(s，0.7H)，8.58(dd，J＝5.5Hz，J＝8.4Hz，1H)，8.20(m，1H)，7.79(m，1H)，7.49-7.30(m，7H)，6.75(d，J＝5.5Hz，1H)，3.21(s，2H)，3.2(s，3H)，2.64(s，3H)，2.59(s，3H).MS(m/z)(M+1)522.1(100％)。
反应路线64
实施例97 N1-(3-氟-4-(2-(1，2，2-三甲肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(241) 步骤17-氯-N，N′，N′-三甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(242) 在0℃下，向7-氯-N′，N′-二甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼237(反应路线63)(357.9毫克，1.4mmol)的THF(14毫升)/DMF(9毫升)溶液中加入一份NaH(60％，在矿物油中，112毫克，2.8mmol)，并搅拌混合物1小时。加入MeI(0.118毫升，2.8mmol)，将混合物温热至室温，搅拌1小时。将悬浮液倾倒在水中，并用EtOAc萃取。用0.1N HCl萃取有机相，通过加入1N NaOH将水相碱化至pH值～11，用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，得到242(111.2毫克，0.41mmol，29％)，为黄色固体。MS(m/z)(M+1)269.9(100％)，271.0(38％)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N，N′，N′-三甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(243) 按照如上所述化合物238的方法(步骤2，实施例95，反应路线63)，但用化合物242替代氯化物237，获得标题化合物243，66％产率。MS(m/z)(M+1)391.1(100％)。
步骤37-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N，N′，N′-三甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(244) 按照如上所述化合物239的方法(步骤3，实施例95，反应路线63)，但用化合物243替代238，获得标题化合物244，33％产率。MS(m/z)(M+1)361.1(100％)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(1，2，2-三甲肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(241) 按照如上所述化合物236的方法(步骤4，实施例95，反应路线63)，但用7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N，N′，N′-三甲基噻吩并[3，2-b]吡啶-2-碳酰肼(244)替代胺239，获得标题化合物241，43％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.45(s，1H)，8.45(d，J＝5.4Hz，1H)，7.79(d，J＝13.3Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.62-7.31(m，7H)，6.62(d，J＝5.4Hz，1H)，3.40(s，9H)，3.23(s，2H)，3.21(s，3H).MS(m/z)(M+1)536.2(100％)。
反应路线65
3-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸(245) 向3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1.75毫升，15.99mmol)的干燥DCM(32毫升)溶液中加入2-氟-N-甲基苯胺(2克，15.99mmol)，并在0℃下搅拌反应混合物1小时，蒸发，然后再溶解在EtOAc中，用稀NaHCO3和盐水洗涤。用硫酸钠干燥有机相，减压浓缩，得到3-((2-氟苯基)(甲基)氨基)-3-氧代丙酸甲酯，为黄色油，其不用进一步纯化就可以使用(3.3克，16mmol，97％，粗产物)。向该物质(3.3克，16mmol)的THF(16毫升)和水(16毫升)溶液中加入LiOH.H2O(1.35g，31.5mmol)，并将反应混合物搅拌过夜，蒸发(除去THF)，然后用EtOAc萃取。通过加入1N HCl将水相酸化至pH值～1，并用EtOAc萃取。用Na2SO4干燥溶液，过滤并减压浓缩，得到标题化合物245，为褐色固体，其不用进一步纯化就可以使用(2.75克，13.03mmol，81％产率)。MS(m/z)(M+1)218.0(88％)，(2M+Li)429.0(100％)。
1-(甲基(苯基)氨基甲酰基)环丙烷羧酸(246) 在搅拌条件下，向环丙烷-1，1-二羧酸(1.5克，11.53mmol)的THF(24毫升)溶液中逐滴加入TEA(1.6毫升，11.53mmol)，并在搅拌条件下加入亚硫酰氯(0.83毫升，11.53mmol)，在室温下搅拌混合物30分钟。在0℃下，逐滴加入N-甲基苯胺(1.3毫升，11.53mmol)的THF(14毫升)溶液，并搅拌混合物2小时。用EtOAc稀释混合物，用2N NaOH萃取，通过加入2N HCl酸化至pH值～2，用EtOAc萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到246(1.24克，5.66mmol，49％)，为白色固体。MS(m/z)(M+1)220.0(100％)。
表6 按照反应路线3，从胺12和酸27、29、161、31、245和246开始，制备化合物247-252(实施例98-103)。



表7 按照反应路线4和54，从胺15和197(反应路线54)和酸31和27开始，制备化合物253-255(实施例104-106)。


反应路线66
实施例107 N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(256) 步骤11-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯(257) 在-78℃下，将LDA(1.5N的THF溶液，8.1毫升，12.17mmol)加入到1-甲基哌啶-4-酮(1.4毫升，12.17mmol)的THF(16毫升)中，并将混合物升温至室温，搅拌30分钟。将溶液再次冷却至-78℃，加入一份PhNTf2(5克，18.12mmol)，将溶液温热至室温，搅拌3小时。将反应混合物倾倒入水中，用醚萃取，用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩。利用快速色谱纯化(EtOAc/己烷1∶5)残余物，得到257(2.38克，9.7mmol，80％)，为橙色油。MS(m/z)(M+1)245.9(100％产率)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(259) 向1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基三氟甲磺酸酯257(450毫克，1.84mmol)、联硼酸嚬哪醇酯(477毫克，2.02mmol)和K2CO3(541毫克，5.52mmol)的DME(3.7毫克)的混合物中加入一份Pd(PPh3)4(106毫克，0.092mmol)，并在N2保护下将体系回流加热2小时。冷却反应混合物，并过滤。向含有该中间体258的滤液中加入溴化物50(435毫克，1.84mmol)、CsF(838毫克，5.52mmol)、NaHCO3(463毫克，5.52mmol)和水(0.8毫升)，并回流加热混合物2小时以上。将反应混合物用水稀释，用DCM萃取；用1N HCl萃取有机相，通过加入2N NaOH水溶液将水相碱化至pH值～11，用DCM萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到259(279毫克，0.72mmol，39％产率)，为褐色固体。MS(m/z)(M+1)385.9(100％)。
步骤33-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(260) 在100℃下，向4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶259(279毫克，0.72mmol)和NH4Cl(33毫克，0.612mmol)的EtOH(7.2毫升)/水(3.6毫升)的混合物中加入一份Fe(342毫克，6.2mmol)，并回流加热混合物40分钟，同时剧烈搅拌。然后将混合物通过Celite

过滤，用EtOH洗涤Celite

，并将合并的有机溶液减压浓缩。将残余物溶解溶于MeOH中，通过快速层析纯化(DCM/MeOH 5∶1)，得到260(171.3毫克，0.48mmol，67％产率)，为黄色固体。MS(m/z)(M+1)356.0(100％)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺(256) 按照如上所述化合物5c的方法(反应路线3)，但用酸31替代酸1、胺260替代胺12，获得标题化合物256，44％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.31(s，1H)，8.44(d，J＝5.48Hz，1H)，7.79(d，12.72Hz，1H)，7.5-7.3(m，8H)，6.59(d，J＝5.48Hz，1H)，6.38(t，J＝3.52Hz，1H)，3.22(s，2H)，3.21(s，3H)，3.08(m，2H)，2.61(m，4H)，2.30(s，3H).MS(m/z)(M+1)53 1.0(100％)。
表8 按照反应路线45、57和59，从胺260(反应路线66)和酸161、203和212开始，制备化合物261-263(实施例108-110)。

反应路线67
实施例111 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(264) 步骤14-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(265) 在-78℃下，将LDA(1.5N的THF溶液，7.2毫升，10.68mmol)加入到4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁基酯(1.94毫升，9.74mmol)的THF(13毫升)溶液中，并将混合物温热至室温，搅拌30分钟。将溶液冷却至-78℃，加入一份1，1，1-三氟-N-(吡啶-2-基)-N-(三氟甲基磺酰基)甲磺酰胺(4.0克，11.2mmol)，将溶液温热至室温，搅拌1小时。将混合物用EtOAc稀释，用1N HCl、水、盐水洗涤，减压浓缩至最小体积，过滤。收集滤液，进一步浓缩，减压蒸馏残余物，得到265(2.80克，8.17mmol，86％产率)，为褐色液体。MS(m/z)(M-Boc+1)232.1(26％)。
步骤24-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(267) 按照如上所述化合物259的方法(反应路线66)，但用4-(三氟甲基磺酰基氧基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯(265)替代化合物257，获得标题化合物267，56％产率。MS(m/z)(M+1)472.5(25％)。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(268) 向4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-羧酸叔丁基酯267(1克，2.13mmol)的DCM(4.3毫升)溶液中加入TFA(4.3毫升)，并在室温下搅拌反应混合物2小时。减压除去溶剂，将残余物悬浮在碳酸氢钠水溶液中，用DCM、EtOAc和DCM萃取混合物；将合并的有机相过滤，并将回收的固体干燥。用无水Na2SO4干燥有机相，减压浓缩，将残余物与先前获得的固体物质混合，提供268(806毫克，2.12mmol，100％产率)，为黄色固体。MS(m/z)(M+1)372.1(100％)。
步骤41-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(269) 在室温下，向4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)苯并[b]噻吩-2-基)-1，2，3，6-四氢吡啶268(400毫克，1.08mmol)和DIPEA(0.207毫升，1.19mmol)的DCM悬浮液中加入乙酰氯(0.15毫升，2.16mmol)，并搅拌混合物(不久以后变均匀)1小时。减压浓缩粗产物混合物，通过快速层析纯化(5％至10％MeOH的DCM溶液)残余物，得到269(358.2毫克，0.87mmol，80％产率)，为白色固体。MS(m/z)(M+1)414.4(100％)。
步骤51-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(270) 在100℃下，向1-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮(269)(358.2毫克，0.87mmol)和NH4Cl(39.4毫克，0.74mmol)的EtOH(8.7毫升)/水(4.3毫升)的混合物中加入一份Fe(411.3毫克，7.36mmol)，并将混合物回流加热40分钟，同时剧烈搅拌。然后将混合物通过Celite

过滤，用EtOH洗涤Celite

，并将合并的有机溶液减压浓缩。将残余物溶于DCM中，用水萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到270(256.5毫克，0.67mmol，77％产率)，为白色固体。MS(m/z)(M+1)384.2(100％)。
步骤6N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(264) 将三光气(209.2，0.47mmol)加入到1-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮(209.2毫克，0.71mmol)的THF(4.7毫升)溶液中，并回流加热混合物6小时。加入1-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-5，6-二氢吡啶-1(2H)-基)乙酮270(120.0毫克，0.31mmol)和DIPEA(0.1毫升，0.5mmol)，并在室温下搅拌混合物1小时。将反应混合物转入硅胶快速色谱柱中，用3％MeOH的DCM溶液洗脱，得到264(97.6毫克，0.16mmol，52％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)，8.47(d，5.5Hz，1H)，7.84(dd，J＝2.4Hz，13.1Hz，1H)，7.71-7.63(m，2H)，7.54(m，1H)，7.48-7.42(m，2H)，7.31-7.27(m，2H)，6.63(m，1H)，6.42(m，1H)，4.21(br，1H)，4.15(br，1H)，3.96-3.93(m，4H)，3.71-3.65(m，2H)，2.70(br，1H)，2.59(br，1H)，2.09(s，1.5H)，2.05(s，1.5H).MS(m/z)(M+1)590.2(100％)。
反应路线68
实施例112 N1-(3-氟-4-(2-(3-羟基吖丁啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(271) 步骤1(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮(273) 在170℃下，将(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮272(749.7毫克，1.96mmol)(WO 2006/010264)、2-氟-4-硝基苯酚(461毫克，2.94mmol)、K2CO3(518毫克，3.92mmol)和Ph2O(2.6毫升)的混合物在密封管中搅拌1.5小时。用DCM稀释混合物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥有机相，浓缩。将残余物通过快速色谱纯化(依次用EtOAc/己烷1∶1、EtOAc、EtOAc/MeOH 4∶1洗脱)，得到273(336毫克，0.67mmol，34％产率)。MS(m/z)(M+1)504.1(100％)。
步骤2(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮(274) 在0℃下，向(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环丁烷-1-基)(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)甲酮273(336毫克，0.67mmol)和NiCl2.6H2O(318克，1.34mmol)的MeOH/THF(4.7ml/4.7毫升)溶液中加入NaBH4(101克，2.68mmol)，并搅拌混合物1小时。将反应混合物加入到EDTA.4Na(1.1克/100毫升)溶液中，用EtOAc萃取。过滤水层，再次用EtOAc萃取。用无水Na2SO4干燥合并的有机相，减压浓缩。通过快速层析(纯EtOAc)纯化残余物，得到274，为奶油色泡沫体(145.2毫克，46％产率)。MS(m/z)(M+1)474.1(100％)。
步骤3N1-(4-(2-(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吖丁啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(275) 在室温下，将(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)氮杂环丁烷-1-基)甲酮274(145.2毫克，0.31mmol)、27(77毫克，0.367mmol)和EDC(70.3毫克，0.367mmol)的混合物在DMF(4.4毫升)中搅拌过夜。用EtOAc稀释粗产物混合物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩，得到粗产物275(178.4毫克，0.269mmol，87％产率)，其不用进一步纯化就可以在下一步中使用。MS(m/z)(M+1)665.1(100％)。
步骤4N1-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺xHCl(271) 向N1-(4-(2-(3-(叔丁基二甲基硅基氧基)吖丁啶-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺275(179毫克，0.268mmol)的MeOH(18毫升)悬浮液中逐滴加入HCl(1N的二

烷溶液，0.54毫升，0.54mmol)，并在室温下搅拌混合物15分钟。减压除去溶剂，将MeOH加入到残余物中，浓缩，将残余物悬浮在水中，冻干，得到271(104.6毫克，0.18mmol，67％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.68(s，1H)，9.64(s，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝1.9Hz，J＝9Hz，1H)，7.94(s，1H)，7.89(dd，J＝12.9Hz，J＝2.4Hz，1H)，7.51(t，J＝8.8Hz，1H)，7.46(dd，J＝1.6Hz，J＝8.8Hz，1H)，7.11-7.04(m，2H)，6.92(m，1H)，6.84(dd，J＝5.5Hz，J＝1HZ，1H)，6.90(m，1H)，4.59(m，1H)，4.36-4.31(m，2H)，3.88-3.84(m，4H)，3.67(s，2H).MS(m/z)(M+1)551.0(100％)。
反应路线69
实施例113 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-(哌啶-1-基)咪唑烷-1-甲酰胺(276) 步骤11-(哌啶-1-基)咪唑烷-2-酮(278) 在0℃下，向哌啶-1-胺(5毫升，46.32mmol)的THF(46毫升)溶液中逐滴加入1-氯-2-异氰酰乙烷(4.35毫升，50.95mmol)，加入完成之后，在0℃下搅拌混合物1小时。用水淬灭反应，用DCM萃取混合物，减压浓缩有机相，产生氯化物277(没有分离)。在0℃下，将该物质溶于THF(93毫升)中，加入NaH(60％，在矿物油中，3.7克，93mmol)，搅拌混合物过夜。用水淬灭溶液，用DCM萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。将残余物用己烷研磨，过滤，得到278(7.2克，43mmol，92％产率)，为白色固体。MS(m/z)(M+1)191.9(100％)。
步骤2N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-(哌啶-1-基)咪唑烷-1-甲酰胺(276) 将三光气(107毫克，0.36mmol)加入到1-(哌啶-1-基)咪唑烷-2-酮(278)(120毫克，0.71mmol)的THF(7.1毫升)溶液中，并将混合物回流6小时，将溶液冷却。在室温下，加入3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(12)(150.0毫克，0.44mmol)和DIPEA(0.186毫升，1.07mmol)，搅拌混合物1小时。过滤反应混合物，将溶液转入快速色谱柱中，用2％至5％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物276 (176.4毫克，0.33mmol，75％产率)，为奶油色的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.57(s，1H)，8.4(d，J＝5.4Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.79(dd，J＝2Hz，J＝12.9Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，7.46(t，J＝8.9Hz，1H)，7.36(m，1H)，6.58(d，5.4Hz，1H)，3.76(dd，J＝7.7Hz，J＝8.2Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.54(dd，J＝8.2Hz，J＝7.7Hz，2H)，2.9-2.87(m，4H)，1.59(m，4H)，1.35(m，2H).MS(m/z)(M+1)536.2(100％)。
实施例114 3-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(279) 步骤11-(哌啶-1-基)咪唑烷-2-酮(281) 按照如上所述化合物278的方法(反应路线69)，但用环己胺替代哌啶-1-胺，获得标题化合物281，23％产率(通过中间体280)。MS(m/z)(M+1)169.2(56％)，(2M+23)359.3(100％)。
步骤23-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(279) 按照如上所述化合物276的方法(实施例113)，但用1-环己基咪唑烷-2-酮(281)替代1-(哌啶-1-基)咪唑烷-2-酮(278)，获得标题化合物279，68％产率。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.69(s，1H)，8.44(dd，J＝5.5Hz，1H)，7.86(s，1H)，7.79(dd，J＝2.5Hz，J＝13Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.68(s，1H)，7.46(t，J＝8.9Hz，1H)，7.35(d，J＝5.5Hz，1H)，6.58(d，J＝5.5Hz，1H)，3.8(dd，J＝7.6Hz，J＝8.0Hz，2H)，3.73(s，3H)，3.7-3.6(m，1H)，3.44(dd，J＝7.2Hz，J＝8.0Hz，2H)，1.79-1.60(m，5H)，1.47-1.41(m，2H)，1.36-1.29(m，2H)，1.7(m，1H).MS(m/z)(M+1)535.2。
反应路线70
实施例115 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-硫代甲酰胺(carbothioamide)(282) 将硫光气(0.052毫升，0.68mmol)加入到1-苯基咪唑烷-2-酮(100毫克，0.62mmol)的THF(6.2毫升)溶液中，并在50℃加热混合物过夜。在室温下，加入胺12(150.0毫克，0.44mmol)和DIPEA(0.115毫升，0.66mmol)，并搅拌混合物1小时。用DCM稀释混合物，用3％柠檬酸液萃取溶液，干燥(Na2SO4)，减压浓缩。通过快速色谱(MeOH/DCM)纯化残余物，得到282(143毫克，0.269mmol，61％产率)，为褐色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.37(s，1H)，8.47(d，J＝5.4Hz，1H)，8.06(dd，J＝2Hz，J＝11.3Hz，1H)，7.87(d，J＝1Hz，1H)，7.71(m，2H)，7.63(m，2H)，7.54(m，2H)，7.45(m，2H)，7.21(dd，J＝7.2Hz，J＝7.4Hz，1H)，6.61(d，5.4Hz，1H)，4.24(dd，J＝7.9Hz，J＝6.5Hz，2H)，3.98(dd，J＝7.9Hz，J＝6.5Hz，2H)，3.72(s，3H).MS(m/z)(M+1)545.1(100％)。
实施例116 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺(283)
按照反应路线69，从1-(4-氟苯基)咪唑烷-2-酮和胺9(反应路线2)开始，以类似于获得化合物282(实施例115)的方法获得标题化合物283。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.34(s，1H)，8.55(d，J＝5.48Hz，1H)，8.05(d，J＝13.1Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.64(m，2H)，7.54(m，2H)，7.42(s，1H)，7.30(t，J＝8.80Hz，2H)，7.05(s，1H)，6.71(d，J＝5.28Hz，1H)，4.23(t，J＝7.43Hz，2H)，3.98(m，5H).MS(m/z)563.2(M+H)。
反应路线71
实施例117 N1-(3-氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(284) 步骤11-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡咯烷-2-酮(285) 在氮气氛围中，在70℃下，将胺225(200毫克，0.59mmol)(反应路线61)、反式-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(17毫克，0.118mmol)、吡咯烷-2-酮(0.054毫升，0.71mmol)、CuI(22毫克，0.118 mmol)和K3PO4(250毫克，1.18mmol)的混合物在二

烷(0.6毫升)中搅拌过夜。通过快速层析纯化(MeOH/DCM 1∶19)粗产物混合物，得到标题化合物285(83.7毫克，0.243mmol，41％产率)，为橙色固体。MS(m/z)(M+1)344.0(100％)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(284) 将氨基内酰胺285(80.7毫克，0.243mmol)、3-(2-甲氧基苯基氨基)-3-氧代丙酸27(76.1毫克，0.365mmol)、EDC(70毫克，0.365mmol)和HOBt(56毫克，0.365mmol)的DMF(2.4毫升)溶液在室温下搅拌过夜。加入更多的27(76.1毫克，0.365mmol)和EDC(70毫克，0.365mmol)，搅拌混合物6小时以上。用EtOAc稀释混合物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。用MeCN将残余物结晶，得到标题化合物284(24毫克，0.044mmol，18％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，9.63(s，1H)，8.64(d，J＝6.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝10Hz，J＝1.5Hz，1H)，7.92(dd，J＝13.1Hz，J＝2.3Hz，1H)，7.59-7.48(m，2H)，7.12-7.05(m，3H)，6.94-6.90(m，2H)，4.07(dd，J＝7.0Hz，J＝7.4Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.67(s，2H)，2.69(dd，J＝7.8Hz，J＝8.2Hz，2H)，2.24(m，2H).MS(m/z)(M+1)535.1(100％)。
反应路线72
实施例118 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基-2-硫代咪唑烷-1-甲酰胺(286) 在室温下，向12(150毫克，0.44mmol)和DIPEA(0.084毫升，0.48mmol)的THF(4.5毫升)的混合物中加入4-硝基苯基氨基甲酸酯(97毫克，0.48mmol)，并搅拌混合物30分钟。而后加入N1-苯乙烷-1，2-二胺(0.086毫升，0.66mmol)，搅拌混合物1小时以上，形成中间体287(不用分离)。加入硫光气(0.05毫升，0.66mmol)和DIPEA(0.232毫升，1.38mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。加入更多的硫光气(0.05毫升，0.66mmol)，并将混合物回流加热3小时以上。用DCM稀释混合物，用水萃取，用无水Na2SO4干燥，减压浓缩。通过快速层析纯化(5％MeOH的DCM溶液)残余物，而后将得到的固体用MeOH研磨，得到标题化合物286(61毫克，0.11mmol，25％)，为米色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)12.56(s，1H)，8.45(d，J＝5.5Hz，1H)，7.87(d，J＝1.2Hz，1H)，7.82(dd，J＝2.5Hz，J＝12.7Hz，1H)，7.73(d，J＝0.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.52-7.48(m，5H)，7.42-7.35(m，2H)，6.31(dd，J＝5.5Hz，J＝0.8Hz，1H)，4.27-4.22(m，2H)，4.13-4.09(m，2H)，3.73(s，3H).MS(m/z)(M+1)545.2(100％)。
表9 从胺197(反应路线54)和酸1、161和177开始，制备化合物288-290(实施例119-121)。

反应路线73
4-碘-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑(293) 步骤11-(3-氯丙基)-4-碘代-1H-咪唑(292) 在0℃下，在氮气氛围中，向4-碘代-1H-咪唑(291，2克，10.3mmol)[a)Y.He等人，Tet. Lett. 45，2004，5529-5532. b)Panosyan，F.B.，Still，I.W.J.，Can.J Chem.79，2001，1110-1114]的干燥四氢呋喃(40毫升)搅拌溶液中加入氢化钠(60％，在油中，0.91克，22.7mmol)。在0℃下，搅拌混合物20分钟，加入1-溴-3-氯丙烷(1.2毫升，12.4mmol)，并在室温下继续搅拌24小时。加入水，并将水溶液用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液乙酸乙酯-二氯甲烷，4∶96)残余物，得到292(1.35克，5.0mmol，49％产率)，为浅黄色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.63(d，J＝1.2Hz，1H)，7.42(d，J＝1.2Hz，1H)，4.08(t，J＝6.8Hz，2H)，3.55(d，J＝6.8Hz，2H)，2.16(q，J＝6.8Hz，2H).MS(m/z)271.0(M+H，100％)，273.0(M+H，32％)。
步骤24-碘-1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑(293) 在60℃下，在氮气氛围中，将氯化物292(1.2克，4.44mmol)和吡咯烷(1.1毫升，13.3mmol)的干燥DMSO(2毫升)溶液加热3小时。将反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取水相两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液甲醇-二氯甲烷，5∶95向20∶80)残余物，得到293(1.06克，3.47mmol，78％产率)，为无色油。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm7.59(d，J＝1.2Hz，1H)，7.39(d，J＝1.2Hz，1H)，3.98(t，J＝7.2Hz，2H)，2.45-2.33(m，4H)，2.29(t，J＝7.2Hz，2H)，1.84(q，J＝7.2Hz，2H)，1.72-1.62(m，4H).MS(m/z)305.9(M+H)。
咪唑293用于化合物294-299的合成(实施例122-127)，表10。
表10 按照反应路线46、58和59，制备化合物294-299(实施例122-127)。



表11 按照反应路线46、58和59，制备化合物300-309(实施例128-137)。




反应路线74
1-(4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙烷羧酸(311) 在0℃下，在氮气氛围中，向环丙烷-1，1-二羧酸(1克，7.69mmol)的干燥四氢呋喃(20毫升)溶液中加入三乙胺(1.07毫升，7.69mmol)，并搅拌混合物30分钟。加入亚硫酰氯(0.56毫升，7.69mmol)，在0℃下继续搅拌30分钟，加入1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(310)(1.2克，8.46mmol)[Smith R.F.等人，J.Org.Chem.，24，1959，205]，并将反应混合物升温至室温。搅拌1小时之后，加入乙酸乙酯，并将得到的混合物用1N NaOH溶液萃取两次。通过加入3N HCl溶液将合并的水层酸化至pH值4-5，并用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过Biotage纯化(Si12M，梯度MeOH/二氯甲烷0％至10％)残余物，得到标题化合物311(638毫克，32％产率)。MS(m/z)259.0(M-H)。
3-(4-甲基-3，4--二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氧代丙酸(312) 在0℃下，在氮气氛围中，向3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1克，7.32mmol)和1-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉(310)(1.09克，7.32mmol)[Smith R.F.等人，J.Org.Chem.，24，1959，205]的干燥二氯甲烷(40毫升)溶液中慢慢地加入N，N-二异丙基乙胺(2.55毫升，14.6mmol)。将反应混合物慢慢地温热至室温(用45分钟)。加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取水溶液。将有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶乙酸乙酯-己烷1∶1)残余物，得到灰白色固体(1.82克)。将该固体溶于四氢呋喃(40毫升)和水(20毫升)中，加入氢氧化锂一水合物(615毫克，14.7mmol)，在室温下搅拌反应混合物16小时用1H HCl溶液将溶液酸化至pH值4，并用乙酸乙酯萃取4次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。通过Biotage纯化(Si 25M，梯度MeOH/二氯甲烷0％至10％)残余物，在乙醚-己烷的混合物中研磨，得到标题化合物312(1.27克，74％)，为白色固体。MS(m/z)235.1(M+H)。
3-甲基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-羧酸(313) 在-78℃下，向1-苯基-2-氧代-3-吡咯烷羧酸(205)(200毫克，0.975mmol)的干燥四氢呋喃(5毫升)搅拌溶液中加入LDA(1.5M的环己烷溶液，1.63毫升，2.44mmol)，搅拌混合物40分钟。加入碘甲烷(152μL，2.44mmol)，并使反应混合物升至室温，继续搅拌16小时。加入水和乙酸乙酯。收集水层，用1N HCl溶液酸化至pH值4，用乙酸乙酯萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液∶甲醇-二氯甲烷2∶98)残余物，得到标题化合物313(170毫克，80％产率)，为黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.67(dd，J＝8.8，1.2Hz，2H)，7.39(dd，J＝8.8，7.2Hz，2H)，7.16(tt，J＝7.2，1.2Hz，1H)，3.92-3.80(m，2H)，2.54-2.46(m，1H)，2.08-1.98(m，1H)，1.34(s，3H)。
表12 按照反应路线3，从胺12和酸311-313开始，制备化合物314-316(实施例138-140)。


反应路线75
实施例141 4，4，4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-苯基丁酰胺(317) 步骤1N-(1-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)-3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(318) 将12(反应路线3)(500毫克，1.47mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(0.35毫升，2.94mmol)和4-甲苯磺酸一水合物(280毫克，1.47mmol)的混合物在乙醇(25毫升)中回流加热48小时。浓缩反应混合物，用硅胶柱层析纯化(洗脱液甲醇-二氯甲烷5∶95至8∶92)残余物，得到标题化合物318(470毫克，1.01mmol，68％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.42(d，J＝5.5Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.67(s，1H)，7.29(t，J＝9.2Hz，1H)，7.08-7.02(m，2H)，3.86(dd，J＝9.2，2.0Hz，1H)，6.52(d，J＝5.5Hz，1H)，5.68(qd，J＝10.4，5.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，3.76-3.59(m，2H)，1.15(t，J＝7.0Hz，3H).LRMS(M+1)467.0(100％)。
步骤22-(2，2，2-三氟-1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)乙基)丙二酸二乙酯(319) 在氮气氛围中，向318(470毫克，1.01mmol)和丙二酸二乙酯(0.17毫升，1.11mmol)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液中加入氢化钠(60％，在油中，89毫克，2.22mmol)。回流加热混合物2小时，冷却，用EtOAc和水稀释，使用1N HCl溶液酸化至pH值3。分离有机层，将水层用EtOAc萃取两次。将萃取物合并，用硫酸钠干燥，并将溶剂减压除去。用硅胶柱层析纯化(洗脱液MeOH-二氯甲烷，梯度0∶100至20∶80)残余物，得到319(490毫克，0.84mmol，84％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm8.42(d，J＝5.2Hz，1H)，7.85(s，1H)，7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.24(t，J＝9.2Hz，1H)，6.98(dd，J＝13.6，2.8Hz，1H)，6.72(dd，J＝9.2，2.8Hz，1H)，6.62(d，J＝10.0Hz，1H)，6.46(d，J＝5.2Hz，1H)，5.05-4.95(m，1H)，4.23-4.07(m，4H)，3.91(d，J＝9.2Hz，1H)，3.72(s，3H)，1.18(t，J＝7.0Hz，3H)，1.11(t，J＝7.0Hz，3H).LRMS(M+1)581.0(100％)。
步骤34，4，4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)丁酸(320) 将319(490毫克，0.84mmol)和氢氧化钠(338毫克，8.44mmol)的水(0.7毫升)和乙醇(3.4毫升)溶液在室温下搅拌48小时。减压除去溶剂，并将残余物溶于水(20毫升)中。用3N HCl溶液将溶液中和至pH值4，滤出由此形成的固体，用水冲洗，干燥。将固体悬浮在干燥甲苯(20毫升)中，在连续搅拌条件下回流加热1小时，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液MeOH-二氯甲烷，梯度10∶90至50∶50)残余物，并将得到的固体在二氯甲烷、乙酸乙酯和己烷的混合物中研磨，过滤分离，高真空干燥，得到标题化合物320(150毫克，0.31mmol，37％产率)。LRMS(M+1)480.9(100％)。
步骤44，4，4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-苯基丁酰胺(317) 在室温下，向320(150毫克，0.31mmol)、苯胺(43μL，0.47mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.19毫升，1.09mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(4毫升)搅拌溶液中加入HATU试剂(356毫克，0.94mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，用EtOAc萃取水溶液两次，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液MeOH-二氯甲烷，梯度3∶97至8∶92)残余物，得到标题化合物317(111毫克，0.20mmol，64％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.11(s，1H)，8.39(d，J＝5.6Hz，1H)，7.85(d，J＝1.2Hz，1H)，7.72(d，J＝0.8Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.56(d，J＝7.2Hz，2H)，7.30(t，J＝8.0Hz，2H)，7.21(t，J＝8.8Hz，1H)，7.05(t，J＝7.2Hz，1H)，6.86(dd，J＝13.6，2.4Hz，1H)，6.67(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)，6.57(d，J＝8.8Hz，1H)，6.44(d，J＝5.6Hz，1H)，4.86-4.53(m，1H)，3.72(s，3H)，2.92(dd，J＝15.6，3.2Hz，1H)，2.76(dd，J＝15.6，9.6Hz，1H).LRMS(M+1)556.0(100％)。
表13 按照反应路线75制备化合物321-323(实施例142-144)。


反应路线76
实施例145 4，4，4-三氟-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(苯基氨基)丁酰胺(324) 步骤1N-(1-乙氧基-2，2，2-三氟乙基)苯胺(325) 将苯胺(2毫升，21.9mmol)、三氟乙醛乙基半缩醛(2.6毫升，21.9mmol)和对甲苯磺酸一水合物(220毫克，1.16mmol)的乙醇(25毫升)溶液在连续搅拌条件下回流加热3小时。将反应混合物冷却，减压除去溶剂，并将残余物溶于EtOAc中。用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物325(4.16克，粗产物)，为黄色油，其可以直接用于下一步。
步骤22-(2，2，2-三氟-1-(苯基氨基)乙基)丙二酸二乙酯(326) 在0℃下，用20分钟，将丙二酸二乙酯(1.98毫升，13.0mmol)的无水四氢呋喃(10毫升)溶液逐滴加入到氢化钠(60％，在油中，0.52克，13.0mmol)的干燥四氢呋喃(30毫升)分散体中，而后加入化合物325(2.6克，11.9mmol)，并在回流条件下剧烈搅拌混合物16小时。将反应混合物冷却，使用1N HCl溶液酸化至pH值3。用EtOAc萃取水层两次。将萃取物合并，用硫酸钠干燥，并将溶剂减压除去。用硅胶柱层析纯化(洗脱液二氯甲烷-己烷，0∶100至60∶40)残余物，得到标题化合物326(2.16克，6.48mmol，54％产率)，为无色油。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.21-7.16(m，2H)，6.81-6.76(m，1H)，6.75-6.71(m，2H)，5.06(d，J＝10.4Hz，1H)，4.83-4.73(m，1H)，4.25(q，J＝7.2Hz，2H)，4.18-4.05(m，2H)，3.85(d，J＝4.4Hz，1H)，1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，1.13(t，J＝7.2Hz，3H).LRMS(M+1)334.1(100％)。
步骤34，4，4-三氟-3-(苯基氨基)丁酸(327) 将化合物326(2.16克，6.48mmol)和氢氧化钠(2.60克，64.8mmol)的水(5.2毫升)和乙醇(26毫升)溶液在室温下搅拌24小时。减压除去溶剂，剩下白色固体，将其在醚中研磨，过滤分离，用醚冲洗，高真空干燥。将白色固体溶于水(12毫升)中，并用3N HCl溶液将溶液中和至pH值4，用EtOAc萃取两次，用硫酸钠干燥合并的有机层，减压除去溶剂。将固体溶于干燥甲苯(20毫升)中，在连续搅拌条件下回流加热1小时，减压除去溶剂。用硅胶柱层析纯化(洗脱液EtOAc-己烷，梯度0∶100至40∶60)残余物，得到标题化合物327(204毫克，0.87mmol，13％产率)，为米色固体。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm7.24-7.18(m，2H)，6.82(tt，J＝7.2，1.0Hz，1H)，6.75-6.71(m，2H)，4.55-4.45(m，1H)，2.89(dd，J＝16.0，4.4Hz，1H)，2.67(dd，J＝16.0，8.8Hz，1H).LRMS(M-1)231.9(100％)。
步骤44，4，4-三氟-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(苯基氨基)丁酰胺(324) 在0℃下，向化合物12(反应路线3)(100毫克，0.29mmol)、化合物327(103毫克，0.44mmol)和N，N二异丙基乙胺(0.18毫升，1.03mmol)的干燥N，N-二甲基甲酰胺(3毫升)搅拌溶液中加入HATU试剂(335毫克，0.88mmol)。在室温下搅拌混合物16小时。加入碳酸氢钠饱和水溶液，用EtOAc萃取水溶液两次，用无水硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物用硅胶柱层析(洗脱液MeOH-二氯甲烷，梯度0∶100至15∶85)纯化。将得到的固体在甲醇中研磨，滤出，减压干燥，得到标题化合物324(81毫克，0.15mmol，50％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm10.50(s，1H)，8.41(d，J＝5.6Hz，1H)，7.86(d，J＝1.2Hz，1H)，7.81(dd，J＝13.2，2.0Hz，1H)，7.72(s，1H)，7.67(s，1H)，7.45(t，J＝8.8Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.10(dd，J＝8.4，7.2Hz，2H)，6.75(d，J＝8.0Hz，2H)，6.61(t，J＝7.2Hz，1H)，6.55(d，J＝5.6Hz，1H)，6.13(d，J＝9.2Hz，1H)，4.75-4.65(m，1H)，3.72(s，3H)，2.94(dd，J＝15.6，3.6Hz，1H)，2.78(dd，J＝15.9，9.6Hz，1H).LRMS(M+1)556.0(100％)。
表14 按照反应路线76制备化合物328-329(实施例146-147)。

反应路线77
实施例148 N1-(4-(2-(3，4-二(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(330) 步骤12-(3，4-二甲氧基苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(331) 向50(400毫克，1.08mmol)的DME(20毫升)搅拌溶液中加入3，4-二甲氧基苯基硼酸(394毫克，2.17mmol)、NaHCO3(273毫克，3.25mmol)、CsF(494毫克，3.25mmol)、Pd(PPh3)4(125毫克，0.11mmol)和水(10毫升)。用氮气液流将反应混合物脱气15分钟，并在氮气氛围中回流加热2.5小时。冷却至室温之后，用AcOEt稀释反应混合物，依次用水、饱和NH4Cl、盐水洗涤，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩。用硅胶快速柱层析纯化(洗脱液AcOEt/CH2Cl25/95至30/70)粗产物，在AcOEt/己烷中研磨，得到标题化合物331(273毫克，59％产率)，为黄色固体。MS(m/z)427.1(M+H)+。
步骤24-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苯-1，2-二醇(332) 在-78℃下，向331(172毫克，0.40mmol)的无水二氯甲烷(20毫升)搅拌溶液中慢慢地加入BBr3(～4毫升，1.0M，在CH2Cl2中)。用1.5小时将温度升温至室温，搅拌反应混合物过夜。冷却至0℃之后，分别加入MeOH和1N NaOH(几毫升)。将反应混合物搅拌1小时，浓缩，用MeOH和水稀释，摇动30分钟，过滤分离，用MeOH冲洗。浓缩母液，溶于最少量的MeOH中，并用少量的水稀释。用1N NaOH将溶液的pH值调节至4，得到淡褐色悬浮液。摇动15分钟之后，滤出悬浮液，用水冲洗，空气干燥，高真空干燥，得到标题化合物332(154毫克，96％产率)，为黄绿色固体。MS(m/z)399.0(M+H)+。
步骤32-(3，4-二(3-氯丙氧基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(333) 向332(140毫克，0.35mmol)的无水DMF(5毫升)搅拌溶液中分别加入1-溴-3-氯丙烷(553毫克，3.51mmol)和碳酸铯(573毫克，1.76mmol)。在室温下搅拌反应混合物2小时，用AcOEt稀释，依次用水、饱和氯化铵、水洗涤，浓缩。在硅胶上吸附粗产物，并通过快速柱层析纯化(洗脱液AcOEt/CH2Cl210/90至20/80)，得到标题化合物333(120毫克，62％产率)，为黄色固体。MS(m/z)551.0和553.0(M+H)+。
步骤44-(2-(3，4-二(3-氯丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(334) 向硝基化合物333(32毫克，0.57mmol)在MeOH(2毫升)和水(1毫升)的混合物中的搅拌悬浮液中加入铁粉(16毫克，0.29mmol)和NH4Cl(2.8毫克，0.05mmol)。将反应混合物回流加热2.5小时，冷却至室温，用乙酸乙酯稀释，过滤，用AcOEt冲洗。用饱和氯化铵、饱和NaHCO3、水依次洗涤滤液，用无水MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到标题化合物334(25毫克，83％产率)浅，为黄色固体。MS(m/z)521.0和523.0(M+H)+。
步骤5N1-(4-(2-(3，4-二(3-氯丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(335) 按照与实施例22步骤7(反应路线18)的相同方法，由334获得标题化合物335，为灰白色固体。
步骤6N1-(4-(2-(3，4-二(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(330) 将335(粗产物)和大大过量的二甲胺(2.3毫升，2M，在THF中)的无水DMSO(2毫升)搅拌溶液在60℃搅拌5小时。将混合物冷却至室温，然后浓缩，通过制备HPLC(Thermo，Aquasil C18，250×21.2毫米，5微米；洗脱液MeOH/H2O[两者含有0.05％HCO2H]，线性梯度40/60→80/20，30分钟)直接纯化两次，得到标题化合物330(14.4毫克，41％产率，2步)，为浅黄色粘稠膜。1H NMR(400MHz，MeOH-d4)δ(ppm)9.00-8.20(m，2H)，8.11(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.87(dd，J＝12.5，2.3Hz，1H)，7.70(bs，1H)，7.45-7.38(m，3H)，7.35(t，J＝8.7Hz，1H)，7.15-7.06(m，2H)，7.03(dd，J＝8.2，1.2Hz，1H)，6.93(td，J＝7.7，1.2Hz，1H)，6.61(bd，J＝4.5Hz，1H)，4.23(t，J＝5.9Hz，2H)，4.18(t，J＝5.8Hz，2H)，3.91(s，3H)，3.32-3.20(m，4H)，2.86和2.85(2s，2×6H)，2.31-2.20(m，4H)，一个CH2未看到。MS(m/z)730.4(M+H)+。
反应路线78
实施例149 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(336) 步骤12-氟-4-硝基苯胺(337) 将3，4-二氟硝基苯(2.00克，12.57mmol)的氨水(20毫升，28％水中)搅拌溶液在150℃下、在密封烧瓶中加热3.5小时。将混合物冷却至室温，并将得到的悬浮液在水中稀释，摇动15分钟，过滤分离固体，用水冲洗，空气干燥，高真空干燥，得到标题化合物337(1.76克，90％产率)，为黄色结晶固体。MS(m/z)157.0(M+H)+和179.0(M+Na)+。
步骤2N-(2-氟-4-硝基苯基)-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺(338) 在室温下，将10(500毫克，2.00mmol)、337(406毫克，2.60mmol)、Pd2(dba)3(73毫克，0.08mmol)、(2-联苯)二环己基膦(56毫克，0.16mmol)和K3PO4(638毫克，3.00mmol)的甲苯(20毫升)搅拌悬浮液用氮气脱气15分钟，然后在110℃、在密封烧瓶中加热22小时(J.P.Wolfe，H.Tomori，J.P.Sadighi，J.Yin，S.L.Buchwald J.Org.Chem.2000，65，1158-1174)。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用甲苯冲洗，浓缩并吸附在硅胶上。通过快速柱层析(洗脱液MeOH/CH2Cl22/98至10/90)纯化粗产物，在AcOEt/己烷中沉淀，得到标题化合物338(370毫克，50％产率)，为黄色-橙色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)9.57(bs，1H)，8.45(d，J＝5.1Hz，1H)，8.22(dd，J＝11.3，2.5Hz，1H)，8.06(dd，J＝8.9，2.3Hz，1H)，7.83(d，J＝1.2Hz，1H)，7.70(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(s，1H)，7.24(t，J＝8.7Hz，1H)，6.94(bd，J＝4.7Hz，1H)，3.71(s，3H).MS(m/z)370.0(M+H)+。
步骤32-氟-N1-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)苯-1，4-二胺(339) 向硝基化合物338(370毫克，1.00mmol)在MeOH(20毫升)和水(10毫升)混合物中的搅拌悬浮液中加入铁粉(280毫克，5.01mmol)和NH4Cl(107毫克，2.00mmol)。将反应混合物回流加热2小时，冷却至室温，通过硅藻土过滤，用甲醇冲洗。浓缩滤液，用甲醇稍稍稀释，用AcOEt/己烷沉淀，得到标题化合物339(463毫克，定量产率，铵盐)，为黄色固体。MS(m/z)340.0(M+H)+。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺(336) 向339(80毫克，0.24mmol)和1-(4-氟苯基氨基甲酰基)环丙烷羧酸(181，111毫克，0.50mmol)的无水DMF搅拌溶液中加入DIPEA(123毫升，0.71mmol)和HATU试剂(256毫克，0.67mmol)。在室温下，在氮气氛围中，搅拌反应混合物过夜，用AcOEt稀释，依次用饱和NaHCO3、水、饱和NH4Cl、水和盐水洗涤，浓缩。将粗产物首先通过快速柱层析(洗脱液2％NH4OH-甲醇/CH2Cl210/90)纯化，在AcOEt(含有痕量丙酮)/己烷中沉淀，得到标题化合物336(75毫克，58％产率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.32(s，1H)，10.04(s，1H)，8.65(bs，1H)，8.18(d，J＝5.5Hz，1H)，7.78(dd，J＝12.9，2.2Hz，1H)，7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.68(d，J＝1.2Hz，1H)，7.68-7.60(m，2H)，7.50(s，1H)，7.44(dd，J＝8.4，1.8Hz，1H)，7.30(t，J＝8.9Hz，1H)，7.15(t，J＝9.0Hz，2H)，6.36(dd，J＝5.5，1.6Hz，1H)，3.70(s，3H)，1.47(s，4H).MS(m/z)545.0(M+H)+。
表15 按照反应路线78制备化合物340-342(实施例150-152)。


反应路线79
实施例153 N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(343) 步骤1N-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺(344) 将10(500毫克，2mmol)和甲胺盐酸盐(15克，222mmol)的异丙醇(50毫升)搅拌的悬浮液在130℃下、在密封烧瓶中加热四天，然后冷却至室温。将反应混合物倾倒在水中，并用1N NaOH将pH值调节至～10。用AcOEt萃取水相之后，将合并的有机层浓缩，通过快速柱层析(洗脱液2％NH4OH-甲醇/CH2Cl210/90至40/60)直接纯化，得到标题化合物344(487毫克，99％产率，水合式)，为米色固体。MS(m/z)245.0(M+H)+。
步骤2N-(2-氟-4-硝基苯基)-N-甲基-2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-胺(345) 将344(500毫克，～2mmol)、3，4-二氟硝基苯(795毫克，5mmol)和碳酸铯(1.63克，5mmol)的无水DMF(50毫升)搅拌悬浮液在85℃、在氮气氛围中加热7小时。将温度冷却至室温。将反应混合物倾倒在水中，并用二氯甲烷萃取。将合并的有机相浓缩，通过快速柱层析(洗脱液2％NH4OH-甲醇/CH2Cl25/95至10/90)直接纯化，得到标题化合物345(144毫克，19％产率)，为粘稠的黄色固体。MS(m/z)384.0(M+H)+。
步骤3N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺(343) 按照与实施例336步骤3和4(反应路线78)相同的方法，但在最后步骤中使用161代替181，由灰白色固体345分为两步获得标题化合物343(甲酸盐)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.36(s，1H)，10.02(s，1H)，8.44-8.14(m，2H)，7.78(dd，J＝13.2，2.1Hz，1H)，7.66(d，J＝1.2Hz，1H)，7.63(d，J＝7.6Hz，2H)，7.58(d，J＝0.8，1H)，7.47(dd，J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.35(t，J＝8.9Hz，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，2H)，7.07(t，J＝7.3Hz，1H)，6.77(bd，J＝5.3Hz，1H)，3.65(s，3H)，3.33(s，3H)，1.54-1.44(m，4H).MS(m/z)541.0(M+H)+。
表16 按照反应路线79制备化合物344-347(实施例154-155)
反应路线80
实施例156 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(348) 步骤11-(吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮(349) 在密封烧瓶中，将CuI(37毫克，～0.2mmol)和碳酸钾(2.70克，19.5mmol)的搅拌混合物脱气15分钟。分别加入N，N’-二甲基乙二胺(146毫升，～1.0mmol)、3-碘吡啶(2.00克，9.8mmol)、2-吡咯烷酮(～1克，11.7mmol)和1，4-二

烷(10毫升)(A.Klapars，J.C.Antilla，X.Huang，S.L.Buchwald J.Am.Chem.Soc.2001，123，7727-7729)。除去氮气流，然后在125℃加热反应混合物18小时。冷却至室温后，将反应混合物过滤，用乙酸乙酯冲洗，浓缩。通过快速柱层析(洗脱液MeOH/CH2Cl22/98至5/95)纯化粗产物，得到标题化合物349(1.49克，94％产率)，为黄色油状液体。MS(m/z)163.1(M+H)+。
步骤22-氧代-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(350) 在-78℃下，在氮气氛围中，向349(1.48克，9.1mmol)的无水THF(25毫升)搅拌溶液中慢慢地加入LDA溶液(单THF，13.4毫升，20.1mmol，1.5M的环己烷溶液)。45分钟之后，加入氯甲酸甲酯(776μL，10.0mmol)。将混合物用2小时温热至室温，然后搅拌过夜。然后，通过加入饱和氯化铵猝灭反应混合物，用AcOEt萃取。分离之后，将有机层依次用饱和NH4Cl、水和盐水洗涤。将水相用AcOEt萃取两次。将合并的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。通过快速柱层析(洗脱液MeOH/CH2Cl22/98至5/95)纯化粗产物，得到标题化合物350 (520毫克，26％产率)，为浅黄色粘稠的固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.86(d，J＝2.5Hz，1H)，8.38(dd，J＝4.7，1.4Hz，1H)，8.12-8.06(m，1H)，7.44(dd，J＝8.4，4.7Hz，1H)，3.99-3.84(m，2H)，3.81(t，J＝8.8Hz，1H)，3.70(s，3H)，2.48-2.29(m，2H).MS(m/z)221.0(M+H)+。
步骤32-氧代-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-羧酸(351) 在氮气氛围中，向350(514毫克，2.33mmol)的THF(20毫升)搅拌溶液中加入LiOH.H2O(147毫克，3.50mmol)的水(5毫升)溶液。搅拌反应混合物过夜，浓缩，用少量的水稀释，过滤，用1N HCl中和(pH值～5-6)，用二氯甲烷萃取两次。将水相浓缩，在甲醇(含有痕量丙酮)中研磨残余物。过滤后，浓缩母液，高真空干燥，得到标题化合物351(493毫克，定量产率，被盐污染)，为浅黄色粘稠的固体。MS(m/z)207.1(M+H)+。
步骤4N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺(348) 按照如上所述合成化合物336(实施例149，反应路线78)的相同方法，通过酸351和为米色固体的胺12偶合反应获得标题化合物348(实施例31)；使用Biotage系统(Si 12M，梯度MeOH/二氯甲烷0/100至20/80)纯化，而后用二氯甲烷研磨。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.73(s，1H)，8.91(d，J＝2.8Hz，1H)，8.43(d，J＝5.6Hz，1H)，8.39(dd，J＝4.4，1.6Hz，1H)，8.13(qd，J＝8.4，1.6Hz，1H)，7.94-7.88(m，1H)，7.87(d，J＝1.0Hz，1H)，7.72(d，J＝1.0Hz，1H)，7.69(s，1H)，7.53-7.43(m，3H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，4.04-3.92(m，2H)，3.82(t，J＝8.8Hz，1H)，3.73(s，3H)，2.55-2.36(m，2H).MS(m/z)529.0(M+H)+。
表17 化合物352-360(实施例157-165)


反应路线81
实施例166 N1-(3-氟-4-(2-(3-(3-胍基丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(361) 步骤12-(3-(3-氯丙氧基)苯基)-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷(363) 用30分钟向3-溴苯酚(2.23克，12.9mmol)的DMF(100毫升)溶液中以小份量加入氢化钠(60％分散体，0.54克，13mmol)。然后逐滴加入1-溴-3-氯丙烷(2.1克，13mmol)，并在室温搅拌混合物24小时。然后将其在醚和水之间分配，用水和盐水洗涤有机相，干燥(无水MgSO4)，浓缩，得到1-溴-3-(3-氯丙氧基)苯(362，2.95克，91％产率)(不用额外纯化就可直接使用)。
将醚362(2.95克，11.8mmol)、联硼酸嚬哪醇酯(4.00克，15.8mmol)、乙酸钾(1.20克，12.2mmol)和四(三苯基膦)钯(0.37克，0.32mmol)悬浮在甲苯(100毫升)中，回流加热10小时。然后冷却混合物，减压除去甲苯。在水和二氯甲烷之间分配残余物，干燥有机相(Na2SO4)，过滤，浓缩，通过快速层析纯化(洗脱液25％二氯甲烷/己烷)，得到标题化合物363(1.00克，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.29(t，J＝7.8，1H)；7.23(dt，J＝7.2，1.0，1H)；7.15(d，J＝2.5，1H)；7.06(ddd，J＝8.0，2.7，1.4，1H)；4.06(t，J＝6.1，2H)；3.78(t，J＝6.7，2H)，2.14(五重峰，J＝6.3，2H)；1.27(s，12H).LRMS(M+H)297.1。
步骤22-(3-(3-氯丙氧基)苯基)-7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶(364) 将溴噻吩并吡啶50(0.88克，2.38mmol)、硼酸酯363(1.00克，3.40mmol)和四(三苯基膦)钯(0.10克，0.086mmol)溶于干燥DME(100毫升)中。将氟化铯(1.26克，8.3mmol)和碳酸氢钠(0.70克，8.3mmol)溶于水(各自5毫升)中，并加入到反应混合物中，然后将其回流加热4小时，冷却，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤并浓缩。将残余物用快速层析纯化(洗脱液75％二氯甲烷/己烷)，得到364(0.85克，78％产率)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ(ppm)8.60(d，J＝6.3，1H)；8.27-8.24(m，2H)；8.18(s，1H)；7.58-7.54(m，1H)；7.45-7.36(m，2H)；7.31(t，J＝2.0，1H)；7.07-7.04(m，1H)；6.78(d，J＝6.1，1H)；4.21(t，J＝5.9，2H)；3.79(t，J＝6.3，2H)；2.29(五重峰，J＝6.1，2H).LRMS(M+H)459.1。
步骤34-(2-(3-(3-氯丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(365) 向硝基化合物364(0.84克，1.8mmol)和氯化镍六水合物(0.87克，3.7mmol)的9∶1 MeOH/THF溶液中以小份量加入硼氢化钠(0.30克，7.9mmol)。在室温将得到的混合物搅拌1小时，而后通过硅藻土过滤，浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，收集有机相，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用快速层析纯化(洗脱液90％乙酸乙酯/己烷)，得到365(0.43克，54％产率)。LRMS(M+H)429.1。
步骤4N1-(4-(2-(3-(3-氯丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(366) 向苯胺365(0.42克，0.98mmol)的DMF(20毫升)溶液中加入酸103(0.42克，2.0mmol)、HOBt(0.050克，0.38mmol)和EDC×HCl(0.54克，2.8mmol)，并在室温搅拌混合物24小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用水、NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物用醚研磨，得到366(0.60克，98％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)；9.62(s，1H)；8.50(d，J＝5.3，1H)；8.11(s，1H)；8.06(d，J＝8.8，1H)；7.86(dd，J＝12.9，2.4，1H)；7.49-7.39(m，5H)，7.09-7.03(m，3H)；6.92-6.88(m，1H)；6.63(d，J＝5.3，1H)；4.20(t，J＝6.1，2H)；3.85(s，3H)；3.82(t，J＝6.7，2H)；2.20(五重峰，J＝6.3，2H).LRMS(M+H)620.1。
步骤5N1-(4-(2-(3-(3-氨基丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(367) 向366(0.19克，0.31mmol)的DMF(5毫升)溶液中加入叠氮化钠(0.050克，0.77mmol)，并将反应混合物加热至100℃，保持1小时。然后冷却混合物，在乙酸乙酯和水之间分配，收集有机相，用水、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。将残余物通过短的硅胶填料过滤，用乙酸乙酯洗脱，浓缩洗脱液。将残余物溶于1∶1乙酸乙酯/甲醇(30毫升)混合物中；向此溶液中加入钯(10％，负载在碳上)，并在氢气氛围中搅拌悬浮液3小时。然后将其通过硅藻土过滤，浓缩。通过快速层析纯化(洗脱液95∶3∶2氯仿/甲醇/NH4OH)残余物，得到367(0.097克，52％产率)LRMS(M+H)601.2。
步骤6N1-(3-氟-4-(2-(3-(3-胍基丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(361) 在室温，将胺367(0.095克，0.16mmol)、吡唑-1-甲脒(60毫克，0.41mmol)和Hunigs碱(0.07克，0.5mmol)在干燥DMF(10毫升)中搅拌48小时。然后将混合物在乙酸乙酯和水之间分配。收集水相，用盐水处理；形成沉淀，将其通过抽滤分离。将得到的固体再溶于1∶1二氯甲烷/甲醇中，过滤，浓缩滤液，得到361固体(90毫克，87％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.71(br s，1H)；9.63(br s，1H)；8.49(d，J＝5.5，1H)；8.10(s，1H)；8.05(d，J＝8.4，1H)；7.93-7.70(m，2H)；7.51-7.40(m，5H)；7.08-7.02(m，3H)；6.92-6.88(m，1H)；6.63(d，J＝5.5，1H)；4.13(t，J＝5.9，2H)；3.84(s，3H)；3.64(s，2H)；1.95(五重峰，J＝6.3，2H).[[相当于3H的三重峰被残余的DMSO波峰所遮掩]。LRMS(M+H)643.0。
反应路线82
实施例167 N1-(4-(2-(3-(3-(乙基亚磺酰基)丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(368) 向氯化物366(0.048克，0.077mmol)的干燥DMF(10毫升)溶液中加入乙硫醇钠(100毫克，1.19mmol)，并将混合物加热至50℃，保持18小时。将其冷却，在乙酸乙酯和水之间分配，用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，流过短的硅胶填料，浓缩。将残余物悬浮在1∶1乙酸乙酯/甲醇(50毫升)中，加入高碘酸钠(0.060克，0.28mmol)水(5毫升)溶液。将反应混合物搅拌6小时，浓缩，并将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。对残余物利用反相HPLC(Aquasil C-18柱，60-95％的MeOH水溶液+HCO2H，30分钟，线性梯度洗脱)纯化，而后冷冻干燥，得到368(0.015克，29％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.71(s，1H)；9.66(s，1H)；8.51(d，J＝5.5，1H)；8.12(s，1H)；8.07(d，J＝8.8，1H)；7.89(dd，J＝12.9，2.2，1H)；7.53-7.41(m，5H)；7.09-7.03(m，3H)；6.94-6.90(m，1H)；6.64(dd，J＝5.5，0.5，1H)；4.22(t，J＝6.3，2H)；3.86(s，3H)；3.65(s，2H)；2.93-2.65(m，4H)；2.13(五重峰，J＝8.0，2H)；1.29(t，J＝7.4，3H).LCMS(M+H)662.0。
反应路线83
实施例169 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯硫基)乙酰胺 向苯胺9(0.10克，0.30mmol)的干燥DMF(20毫升)溶液中加入(对-氟苯硫基)乙酸(0.11克，0.56mmol)和EDC×HCl(0.13克，0.68mmol)，并在室温搅拌混合物24小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用水、NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。利用硅胶色谱(洗脱液乙酸乙酯-＞5％甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，提供369(0.070克，46％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.55(s，1H)；8.50(d，J＝5.5，1H)；7.88(s，1H)；7.80(dd，J＝13.1，2.5，1H)；7.50-7.45(m，3H)；7.41-7.38(m，2H)；7.22-7.17(m，2H)；7.03(d，J＝1.2，1H)；6.67(d，J＝4.7，1H)；3.98(s，3H)；3.84(s，2H).LCMS(M+H)508.9。
实施例170 N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯基磺酰基)乙酰胺(370) 在0℃下，向酰胺369(0.067克，0.13mmol)的二氯甲烷(50毫升)溶液中加入m-CPBA(0.040克，0.24mmol)，并将混合物在-10℃下放置24小时。然后用水、NaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。利用硅胶色谱(洗脱液5％甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，提供370(0.012克，18％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.52(d，J＝5.7，1H)；8.04-8.00(m，2H)；7.86(s，1H)；7.77(dd，J＝12.5，2.4，1H)；7.42-7.32(m，5H)；7.20(d，J＝1.4，1H)；6.70(dd，J＝5.7，1.2，1H)；4.35(s，2H)；4.04(s，3H).LCMS(M+H)541.1。
反应路线84
实施例171 2-(4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(371) 步骤12-(4-碘-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(372) 在0℃下，向4-碘咪唑(1.93克，9.95mmol)的干燥THF(50毫升)溶液中加入氢化钠(60％分散体，0.43克，10.8mmol)，并搅拌混合物20分钟。通过注射器加入溴乙酸乙酯(1.1毫升，1.7克，10mmol)，并将浑浊的混合物搅拌15分钟。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。通过硅胶色谱(50％-＞75％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，提供372(1.88克，67％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)7.57(d，J＝1.4，1H)；7.32(d，J＝1.4，1H)；4.93(s，2H)；4.13(q，J＝8.0，2H)；1.20(t，J＝7.2，3H).LRMS(M+H)281.0。
步骤22-(4-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(373) 在-78℃下，在N2保护下，向7-氯噻吩并吡啶(2.23克，13.1mmol)的干燥THF(50毫升)溶液中逐滴加入正丁基锂(2.5M的己烷溶液，5.6毫升，14mmol)，同时搅拌。在-78℃下，将得到的悬浮液搅拌30分钟，然后加入ZnCl2(0.5M的THF溶液，30毫升，15mmol)，并将混合物升温至0℃。然后将咪唑372(3.20克，11.4mmol)和四(三苯基膦)钯(0.40克，0.35mmol)的THF(50毫升)溶液加入到芳基锂悬浮液中，将混合物回流加热2小时，然后冷却，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，过滤，干燥(无水MgSO4)，再次过滤，浓缩。将得到的固体研磨(1∶1乙酸乙酯/己烷)，得到373(1.62克，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)8.55(d，J＝5.1，1H)；7.91(d，J＝1.2，1H)；7.78(d，J＝1.2，1H)；7.77(s，1H)；7.45(d，J＝5.2，1H)；5.05(s，2H)；4.17(q，J＝7.2，2H)；1.23(t，J＝7.0，3H).LRMS(M+H)322.0。
步骤32-(4-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(374) 将373(1.05克，3.26mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(1.10克，7.00mmol)和K2CO3(2.0克，15mmol)的二苯醚(10毫升)悬浮液加热至185℃，保持3小时，同时搅拌。冷却混合物，用二氯甲烷稀释，过滤，浓缩滤液。通过硅胶色谱(75％乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，提供374(0.98克，68％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.52(d，J＝5.3，1H)；8.46(dd，J＝10.4，2.5，1H)；8.20-8.17(m，1H)；7.89(d，J＝1.2，1H)，7.77-7.74(m，1H)；7.75(s，1H)；7.69(t，J＝8.2，1H)；6.86(d，J＝5.3，1H)；5.04(s，2H)；4.17(q，J＝7.2，2H)；1.22(t，J＝7.2，3H).LRMS(M+H)442.9。
步骤42-(4-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸乙酯(375) 向噻吩并吡啶374(0.25克，0.56mmol)和氯化镍六水合物(0.26克，1.1mmol)的绝对EtOH(50毫升)溶液中以小份量加入硼氢化钠(0.085克，2.2mmol)。在室温下搅拌得到的混合物1小时，然后通过硅藻土过滤，通过短的硅胶填料，用1∶1乙酸乙酯/乙醇洗脱，浓缩，得到标题化合物375(0.21克，91％产率)。LRMS(M+H)413.1。
步骤5-62-(4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸(371) 向酸1(0.080克，0.44mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液中加入BOP-Cl(0.10克，0.39克)的二氯甲烷(10毫升)溶液，并在室温搅拌混合物30分钟。然后加入苯胺375(0.11克，0.27mmol)和DIPEA(0.20毫升，0.15克，1.1mmol)的二氯甲烷(10毫升)溶液，并在室温搅拌混合物72小时。然后用水、1MNaHCO3(水溶液)、盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。利用硅胶色谱(5％甲醇/乙酸乙酯)纯化残余物，得到标题化合物376(0.065克，43％)，被一些起始原料苯胺375污染。向不纯的酰胺376(0.050克，0.87mmol)的40％含水甲醇(25毫升)溶液中加入NaOH(3M水溶液，1毫升，3mmol)，并在室温搅拌混合物1小时。然后将其部分浓缩，通过反相HPLC(Aquasil C-18柱，40-95％的MeOH水溶液+HCO2H，30分钟，线性梯度洗脱)纯化残余物，冷冻干燥。将得到的固体研磨(乙酸乙酯)，得到酸371(0.021克，44％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)11.00(s，1H)；10.61(s，1H)；8.33-8.31(m，3H)；7.87(d，J＝14.5，1H)；7.78(d，J＝1.0，1H)；7.63-7.60(m，4H)；7.32-7.27(m，4H)；7.04(t，J＝7.2，1H)；6.40(d，J＝5.1，1H)；4.38(s，2H)；3.51(s，2H，重叠水峰).LRMS(M+H)545.9。
反应路线85
实施例172 N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-氧代-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺 向酸371(0.016克，0.029mmol)的干燥DMF(5毫升)溶液中加入HATU(0.040克，0.11mmol)，并在室温搅拌混合物10分钟。加入1-(3-氨基丙基)吡咯烷(0.2毫升，0.2克，2mmol)，并将得到的混合物在室温搅拌72小时，通过反相HPLC(Aquasil C-18柱，45-90％的MeOH水溶液+HCO2H，30分钟，线性梯度洗脱)纯化，冷冻干燥。将得到的固体用乙醚研磨，得到标题化合物372(0.006克，32％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.40(d，J＝5.7，1H)；7.87(dd，J＝12.5，2.4，1H)；7.80(s，1H)；7.75(s，1H)；7.67(s，1H)；7.60-7.56(m，2H)；7.43-7.30(m，4H)；7.14-7.09(m，1H)；6.59(d，J＝5.5，1H)；4.85(s，2H)；3.59(s，0.5H[与D？交换])，3.35-3.30(m，2H)；3.08(br s，4H)；2.97(t，J＝8.0，2H)；1.98(br s，4H)；1.89(五重峰，J＝7.8，2H).LRMS(M+H)656.0。
反应路线86
实施例173 N1-(4-(2-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(378) 步骤13-(5-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2-基氧基)-N，N-二甲基丙-1-胺(379) 将溴噻吩并吡啶50(1.22克，3.30mmol)、N，N-二甲基-3-(5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)吡啶-2-基氧基)丙-1-胺(1.15克，3.76mmol)和四(三苯基膦)钯(0.14克，0.12mmol)溶于干燥DME(100毫升)中。将氟化铯(1.51克，10.0mmol)和碳酸氢钠(0.81克，9.6mmol)溶于水(各自5毫升)中，并加入到反应混合物中，将其用N2流脱气，然后将其回流加热4小时，冷却，浓缩。将残余物在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用盐水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。将得到的，为橙色固体用醚研磨，提供379(1.12克，75％产率)。LRMS(M+H)469.2。
步骤24-(2-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(380) 向噻吩并吡啶379(1.11克，2.37mmol)和氯化镍六水合物(1.11克，4.68mmol)的9∶1 MeOH/THF(50毫升)溶液中以小份量加入硼氢化钠(0.45克，11.9mmol)。在室温将得到的混合物搅拌1小时，而后通过硅藻土过滤，浓缩。将残余物在水和二氯甲烷之间分配，用盐水洗涤有机相，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。利用快速色谱(90∶9∶1氯仿/甲醇/NH4OH)，得到380(0.32克，31％产率)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ(ppm)8.43(d，J＝2.5，1H)；8.33(d，J＝5.7，1H)；7.93(dd，J＝8.8，2.5，1H)；7.59(s，1H)；7.00(t，J＝8.8，1H)；6.77(d，J＝8.6，1H)；6.57(dd，J＝12.5，2.6，1H)；6.53-6.49(m，2H)；4.29(t，J＝6.3，2H)；2.48-2.43(m，2H)；2.24(s，6H)；1.95-1.90(m，2H).LRMS(M+H)439.1。
步骤3N1-(4-(2-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(378) 向苯胺380 (0.31克，0.71mmol)和DIPEA(0.7毫升，0.4克，3mmol)的干燥DMF(5毫升)溶液中加入酸27(0.30克，1.4mmol)、HOBt(0.040克，0.30mmol)和EDC×HCl(0.40克，2.1mmol)，并在室温搅拌混合物18小时。加入额外的EDC×HCl(0.050克，0.26mmol)，并进一步搅拌混合物6小时。然后将其在乙酸乙酯和水之间分配。收集有机相，用水洗涤，干燥(无水MgSO4)，过滤，浓缩。利用快速色谱(氯仿/NH4OH)纯化残余物，而后再结晶(90％乙酸乙酯/甲醇)，提供378(0.15克，32％产率)，为无色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.58(br s，1H)；9.63(br s，1H)；8.68(dd，J＝2.7，0.8，1H)；8.48(d，J＝5.5，1H)；8.20(dd，J＝8.6，2.7，1H)；8.05(d，J＝7.6，1H)；8.03(s，1H)；7.86(dd，J＝13.1，2.3，1H)；7.49(t，J＝8.8，1H)；7.42(dd，J＝8.8，1.4，1H)；7.09-7.03(m，2H)；6.94(dd，J＝8.8，0.7，1H)；6.92-6.88(m，1H)；6.61(dd，J＝5.5，1.0，1H)；4.33(t，J＝6.7，2H)；3.85(s，3H)；3.63(s，2H)；2.33(t，J＝7.2，2H)；2.13(s，6H)；1.84(五重峰，J＝7.2，2H).LRMS(M+H)630.2。
表18 化合物381-395 (实施例174-188)




反应路线87
3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(396) 和 4-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(397) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶(399) 将氯化物398(Ragan J.A.等人，Organic Process Research andDevelopment 2003，7，676-683)(7.0克，23.7mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(11.15克，3eq，71.1mmol)、K2CO3(13.08克，4eq，94.8mmol)的混合物在Ph2O(30毫升)中加热至200℃，保持3小时。将反应混合物冷却至室温，用DCM稀释，过滤并浓缩。将得到的固体用乙醚研磨，得到399(7.3克，74％产率)，其不用额外纯化就可以直接在下一步中使用。MS(m/z)417.0(M+H)。
步骤26-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)烟碱醛(400) 将399(1克，2.40mmol)和6-溴烟碱醛(450毫克，2.40mmol)的1，4-二

烷(10毫升)溶液用联三甲基锡(bis-trimethyltin)(500μL，787毫克，2.40mmol)和Pd(PPh3)4(270毫克，0.24mmol)依次处理。然后将反应混合物在氮气氛围中回流加热过夜，冷却，浓缩。通过快速色谱纯化粗产物，使用梯度5％-10％MeOH的DCM溶液，随后用MeOH研磨，提供纯的400(494毫克，52％产率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)10.11(s，1H)，9.10(m，1H)，8.65(d，1H，J＝5.2Hz)，8.62(s，1H)，8.51(d，1H，J＝8.8Hz)，8.48(dd，1H，J＝2.8Hz，J＝10.4Hz)，8.38(dd，1H，J＝2.1Hz，J＝8.2Hz)，8.20(m，1H)，7.73(t，1H，J＝9.0Hz)，7.01(d，1H，J＝5.5Hz).MS(m/z)(M+1)395.9。
步骤37-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(401) 在室温下，将400(451毫克，1.14mmol)和1-甲基哌嗪(152μL，137毫克，1.37mmol)的混合物在DCM(7毫升)中搅拌10分钟。然后将其用NaBH(OAc)3(340毫克，1.60mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(20毫升)稀释，用饱和NaHCO3溶液(20毫升)洗涤。收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化残余物，使用梯度30-50％MeOH(含有2％Et3N)/EtOAc，得到401(308毫克，52％产率)。MS(m/z)(M+1)480.0(100％)。
步骤33-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺(396) 向401(306毫克，0.64mmol)和NH4Cl(30毫克，0.54mmol)的2∶1 EtOH/水(10.5毫升)溶液中加入铁粉(304毫克，5.43mmol)，并将悬浮液回流加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，提供标题化合物396，其不用进一步纯化就可以使用(343毫克，100％产率)。MS(m/z)(M+1)450.0(100％)。
步骤41-(6-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-3-基)-N，N-二甲基甲胺(402) 在室温下，将400(360毫克，0.91mmol)和二甲胺(2M的THF溶液，550L，1.09mmol)的混合物在DCM(10毫升)中搅拌10分钟。然后将其用NaBH(OAc)3(270毫克，1.27mmol)处理，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用DCM(30毫升)稀释，用饱和NaHCO3溶液(30毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。通过快速层析纯化残余物，使用梯度10-30％MeOH的DCM溶液作为洗脱液，提供标题化合物402(321毫克，83％产率)。MS(m/z)(M+1)425.1(100％)。
步骤54-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺(397) 向402(308毫克，0.72mmol)和NH4Cl(33毫克，061mmol)的2∶1 EtOH/水(9毫升)溶液中加入铁粉(345毫克，6.17mmol)，并将悬浮液回流加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，提供标题化合物397(350毫克，定量产率)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(m/z)(M+1)395.1(100％)。
反应路线88
7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-胺(404) 步骤17-(2-氟-4-硝基苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-胺(403) 将399(反应路线87)(700毫克，1.68mmol)、Cs2CO3(1.12克，3.43mmol)、3-甲氧基苯胺(190μL，206毫克，1.68mmol)、Pd(OAc)2(70毫克，0.17mmol)和呫吨(Xantphos)(1.43克，2.52mmol)(J.Org.Chem.，1999，64，6019-6022)的二

烷(15毫升)溶液回流加热5小时。冷却反应混合物，浓缩，通过快速色谱纯化残余物，使用80％EtOAc/己烷作为洗脱液，得到403(408毫克，59％产率)。MS(m/z)(M+1)412.0(100％)。
步骤27-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-胺(404) 向403(408毫克，0.99mmol)和NH4Cl(45毫克，084mmol)的2∶1 EtOH/水(15毫升)溶液中加入铁粉(472毫克，8.43mmol)，并将悬浮液回流加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，提供404(278毫克，74％产率)，其不用进一步纯化就可以使用。MS(m/z)(M+1)382.0(100％)。
表19 由胺396、397和404制备化合物405-410(实施例189-192)。


反应路线89
实施例193 2-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物(409) 步骤13-氟-4-(2-碘噻吩并[3，2-b]-吡啶-7-基氧基)苯胺(410) 向399(2克，4.8lmmol)和NH4Cl(220毫克，4.08mmol)的2∶1 EtOH/水(75毫升)溶液中加入铁粉(2.28克，40.8mmol)，并将悬浮液回流加热1小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，得到410(1.85克，100％产率)，其不用进一步纯化就可以使用。MS.(m/z)(M+1)386.8(100％)。
步骤2N1-(3-氟-4-(2-碘噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺(411) 在0℃下，将酸1(465毫克，2.59mmol)和BOPCl(666毫克，2.59mmol)溶液在DCM(5毫升)中混合，并在相同温度下搅拌15分钟。然后在0℃下用410(500毫克，1.29mmol)和iPr2Net(1.3毫升，1克，7.79mmol)的DCM(5毫升)溶液处理，并在室温下搅拌过夜。将混合物在DCM(30毫升)中稀释，用饱和NaHCO3溶液(30毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速层析纯化残余物，使用梯度75-100％EtOAc/己烷作为洗脱液，提供411(382毫克，54％产率)。1H

(400MHz，CD3OD)8.33(d，5.7Hz)，7.79(dd，1H，J＝2.4Hz，J＝12.3Hz)，7.54(m，5H)，7.2-7.4(m，4H)，7.09(t，1H，J＝7.2Hz)，6.50(d，1H，J＝5.5Hz)，3.51(s，2H)，7.75(s，1H).MS(m/z)(M+1)547.9(100％)。
步骤32-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物(409) 将411(45毫克，0.08mmol)、4-溴吡啶N-氧化物(250毫克，1.43mmol)、联三甲基锡(26毫升，40毫克，0.12mmol)和Pd(PPh3)4(10毫克，0.01mmol)的二

烷(1毫升)溶液回流加热4小时。冷却反应混合物，浓缩，通过快速色谱纯化残余物，使用梯度5-10％MeOH的DCM溶液作为洗脱液，得到409(11毫克，27％产率)。1H

δ(400MHz，CD3OD)8.71(d，1H，J＝5.4Hz)，8.6(m，3H)，8.04(dd，1H，J＝2.5Hz，J＝12.3Hz)，7.85(t，1H，J＝8.4Hz)，7.78(m，2H)，7.65(m，1H)，7.62(m，1H)，7.53(m，3H)，7.32(t，1H，J＝7.4Hz)，6.8l(d，1H，J＝5.5Hz)，3.75(s，2H).MS(m/z)(M+1)515.0(100％)。
反应路线90
实施例194 N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(412) 步骤15-溴-1-(2-吗啉代乙基)嘧啶-2(1H)-酮(413) 向5-溴-2-羟基嘧啶(1.00克，5.75mmol)的DMF(19毫升)溶液中加入碘化钠(1.29克，8.6mmol)、碳酸铯(4.68克，14.4mmol)、4-(2-氯乙基)吗啉盐酸化物(1.18克，6.32mmol)，并在60℃搅拌反应混合物2.5小时。过滤溶液，浓缩滤液。通过快速色谱纯化残余物，用甲醇(5-15％)/二氯甲烷的梯度洗脱，得到标题化合物413(1.29克，78％产率)。MS(m/z)288.1(50％)(M+H)，290.0(50％)(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)8.61(d，J＝3.3Hz，1H)，8.46(d，J＝3.3Hz，1H)，3.93(t，J＝5.9Hz，2H)，3.51(t，J＝4.5Hz，4H)，2.57(t，J＝6.1Hz，2H)，2.45-2.39(m，4H)。
步骤25-(7-氯噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(2-吗啉代乙基)嘧啶-2(1H)-酮(414) 向三丁基锡衍生物6(1.88克，4.1mmol)(反应路线2)的甲苯(39毫升)溶液中加入5-溴-1-(2-吗啉代乙基)嘧啶-2(1H)-酮(413，1.29克，4.5mmol)和Pd(PPh3)4(474毫克，0.41mmol)。将反应混合物在100℃搅拌16小时。过滤混合物，蒸发溶剂。在己烷中研磨残余物，然后在EtOAc中研磨，产生标题化合物414(236毫克，15％产率)。MS(m/z)377.0(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.18(d，J＝3.5Hz，1H)，8.76(d，J＝3.3Hz，1H)，8.64(d，J＝5.1Hz，1H)，8.05(s，1H)，7.57(d，J＝5.1Hz，1H)，4.06(t，J＝5.9Hz，2H)，3.54(t，J＝4.5Hz，4H)，2.64(t，J＝5.9Hz，2H)，2.49-2.43(m，4H)。
步骤35-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(2-吗啉代乙基)嘧啶-2(1H)-酮(415) 向吡啶酮414(236毫克，0.63mmol)的Ph2O(1.3毫升)溶液中加入2-氟-4-硝基苯酚(197毫克，1.26mmol)和K2CO3(173毫克，1.26mmol)。在100℃搅拌混合物1小时，然后在180℃搅拌2小时，冷却，减压蒸发。快速色谱纯化残余物，用甲醇(2-10％)/二氯甲烷的梯度，得到标题化合物415(81毫克，26％产率)。MS(m/z)498.0(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)9.16(d，J＝3.3Hz，1H)，8.66(d，J＝3.3Hz，1H)，8.60(d，J＝5.3Hz，1H)，8.47(dd，J＝10，2.5Hz，1H)，8.19(d，J＝8.8Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.69(t，J＝8.6Hz，1H)，6.98(d，J＝5.3Hz，1H)，4.02(t，J＝5.5Hz，2H)，3.58-3.43(m，4H)，2.59(t，J＝5.5Hz，2H)，2.50-2.41(m，4H)。
步骤45-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(2-吗啉代乙基)嘧啶-2(1H)-酮(416) 向化合物415(81毫克，0.16mmol)的乙醇(1毫升)和水(0.5毫升)溶液中加入NH4Cl(9毫克，0.16mmol)和铁粉(73毫克，1.30mmol)。在80℃搅拌混合物45分钟，通过硅藻土过滤，蒸发溶剂，得到标题化合物(416)。MS(m/z)468.1(M+H)。
步骤5N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(412) 向胺416(0.16mmol)的DMF(1毫升)溶液中加入酸27(38毫克，0.18mmol)、HOBt(24毫克，0.18mmol)和EDC×HCl(46毫克，0.24mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时。蒸发溶剂，然后通过快速色谱纯化残余物，用甲醇(0-5％)/二氯甲烷的梯度，而后通过制备HPLC纯化，用(20-100％)的MeOH水溶液的梯度，得到标题化合物412(14毫克，13％产率)。MS(m/z)659.1(M+H).1H NMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.59(s，1H)，9.64(s，1H)，9.16(d，J＝3.3Hz，1H)，8.69(d，J＝3.3Hz，1H)，8.51(d，J＝5.5Hz，1H)，8.07(d，J＝7.4Hz，1H)，7.98(s，1H)，7.88(dd，J＝13，2.3Hz，1H)，7.51(t，J＝9.0Hz，1H)，7.43(dd，J＝8.8，1.6Hz，1H)，7.11-7.05(m，2H)，6.94-6.90(m，1H)，6.67(d，J＝4.7Hz，1H)，4.05(t，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，3.64(s，2H)，3.55-3.50(m，4H)，2.63(t，J＝5.5Hz，2H)，2.46-2.42(m，4H)。
反应路线91
实施例195 N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(417) 步骤1.7-氯-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(418) 向三丁基锡衍生物6(2.00克，4.36mmol)(反应路线91)的甲苯(10毫升)溶液中加入Ph(PPh3)4(0.503克，0.436mmol)，而后加入5-溴-2-甲氧基吡啶(0.62毫升，4.8mmol)。将氮气直接鼓入反应混合物中，鼓入30分钟，而后将其回流加热16小时。然后将反应混合物冷却至室温，过滤收集黄色沉淀，用己烷洗涤。然后通过快速色谱进一步纯化(洗脱液20至50％乙酸乙酯/己烷)该物质，得到标题化合物418，为松散的白色固体(0.752克，62％产率)。MS(m/z)277.0(M+H)。
步骤27-(2-氟-4-硝基苯氧基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶(419) 在压力管中，将418(0.638克，2.31mmol)、2-氟-4-硝基苯酚(0.725克，4.61mmol)和碳酸钾(0.638克，4.61mmol)的二苯醚(6毫升)悬浮液加热至170℃，保持8小时。将得到的黑色溶液冷却至室温，用CH2Cl2稀释，然后过滤。浓缩滤液，通过快速色谱纯化(洗脱液100％己烷至50/50乙酸乙酯/己烷)残余物，产生标题化合物419，为黄色固体(0.395克，43％产率)。MS(m/z)398.0(M+H)。
步骤35-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(420) 向含有419(0.299克，0.753mmol)的乙腈(8毫升)悬浮液的烧瓶中加入三甲基氯硅烷(0.095毫升，0.748mmol)，而后加入碘化钠(0.112克，0.748mmol)。然后用24小时将混合物加热到70至100℃之间。加入额外的四部分三甲基氯硅烷(每个份额0.095毫升)和碘化钠(每个份额0.112克)。然后将反应混合物冷却至室温，过滤收集形成的沉淀，用NH4OH和水洗涤，干燥，提供标题化合物420，为褐色固体(0.283克，98％)。MS(m/z)284.0(M+H)，406.0(M+Na)。
步骤41-(2-(二甲基氨基)乙基)-5-(7-(2-氟-4-硝基苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶-2(1H)-酮(421) 在70℃下，将吡啶酮420(0.283克，0.739mmol)、2-氯-N，N-二甲基乙胺(0.128克，0.887mmol)、碳酸铯(0.547克，1.68mmol)和碘化钠(0.132克，0.88mmol)在DMF(10ml)中加热3天。加入额外部分的2-氯-N，N-二甲基乙胺(64毫克，0.44mmol)和碳酸铯(0.289克，0.887mmol)。将反应混合物额外加热8小时，冷却至室温，减压蒸发。将残余物在水(50毫升)和5％乙醇/二氯甲烷之间分配。收集有机相，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。然后通过硅胶色谱纯化残余物，使用25M Biotage柱和3至20％甲醇/二氯甲烷(含有1％乙酸)的梯度，提供标题化合物421固体物质(0.108克，32％产率)。MS(m/z)228.0([M+2H]/2)，455.0(M+H)，477.0(M+Na)。
步骤55-(7-(4-氨基-2-氟苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1-(2-(二甲基氨基)乙基)吡啶-2(1H)-酮(422) 在0℃下，向硝基化合物421(0.103克，0.227mmol)的甲醇(2毫升)和THF(2毫升)溶液中加入氯化镍六水合物(0.162克，0.681mmol)，而后加入硼氢化钠(28毫克，0.749mmol)。在0℃下搅拌一个小时之后，加入另一部分氯化镍六水合物(0.108克，0.458mmol)和硼氢化钠(19毫克，0.50mmol)。然后在室温下搅拌反应混合物5小时，而后将其浓缩，并用1N HCl(水溶液)和二氯甲烷处理。将混合物搅拌10分钟，然后通过加入NH4OH碱化至pH值10。然后用二氯甲烷萃取碱化的溶液。用无水Na2SO4干燥萃取物，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化(洗脱液10至100％甲醇/乙酸乙酯的梯度)残余物，得到标题化合物422，为黄色固体(26毫克，27％产率)。MS(m/z)425.0(M+H)。
步骤6N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺(417) 向化合物422(25毫克，0.059mmol)的DMF(0.5毫升)溶液中加入酸27(25毫克，0.12mmol)、羟基苯并三唑(11毫克，0.071mmol)，然后加入EDC(23毫克，0.12mmol)。将反应混合物在室温下搅拌6小时，而后加入饱和NaHCO3(8毫升)。然后用二氯甲烷萃取混合物；用无水Na2SO4干燥萃取物，过滤并浓缩。通过快速色谱纯化(洗脱液0至20％甲醇/二氯甲烷的梯度)残余物，得到标题化合物417，为白色固体(19毫克，53％产率)。1HNMR(DMSO-d6)δ(ppm)10.58(s，1H)，9.62(s，1H)，8.45(d，J＝5.6Hz，1H)，8.28(d，J＝2.8Hz，1H)，8.05(d，J＝8.4Hz，1H)，7.95(dd，J＝2.8，9.6Hz，1H)，7.88-7.84(m，2H)，7.45(t，J＝8.8Hz，1H)，7.43-7.40(m，1H)，7.07-7.03(m，2H)，6.92-6.88(m，1H)，6.60(d，J＝5.6Hz，1H)，6.5 1(d，J＝9.6Hz 1H)，4.05(t，J＝6.0Hz，2H)，3.84(s，3H)，3.62(s，2H)，2.53(t，J＝6.4Hz，2H)，2.47(s，6H).MS(m/z)308.5([M+2H]/2)，616.1(M+H)。
下列化合物及其它本文描述的化合物，和在下面试验实施例中描述的化合物，基本上按照本文列出的反应路线、表、实施例和制备例中列出的方法来制备。
表20 药物组合物 在第三方面，本发明提供药物组合物，其包括按照本发明的VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂和药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂。本发明的组合物可以通过本领域众所周知的任何方法配制，并且可以通过任何途径给药，包括但不限于肠胃外、口服、舌下、透皮、局部、鼻内、气管内或直肠内给药。在某些优选实施方案中，用医院装置静脉内给药本发明组合物。在某些其它优选实施方案中，可以优选口服途径给药。
载体的特征取决于给药途径。本文中使用的术语“药学上可接受的”是指和生物系统例如细胞、细胞培养物、组织或生物体相适合的无毒物质，而且不妨碍活性组分的有效生物活性。由此，按照本发明的组合物除了抑制剂之外还可以含有稀释剂、填充剂、盐、缓冲液、稳定剂、增溶剂及其它本领域众所周知的物质。药学上可接受的制剂的制备例描述在例如下列中Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十八版，A.Gennaro，Mack PublishingCo.，Easton，Pa.，1990。
本文中使用的术语药学上可接受的盐是指，保持上述确定化合物的所需要的生物活性、并且显示最小或没有不希望有的毒理学效果的盐。此类盐的例子包括但不局限于与无机酸(例如，盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，硝酸，等等)形成的盐，和与有机酸例如乙酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、鞣酸、棕榈酸、海藻酸、聚谷氨酸、萘磺酸、萘二磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和多聚半乳糖醛酸形成的盐。化合物还可以以本领域技术人员所了解的药学上可接受的季盐形式给药，其特别地包括式--NR+Z--的季铵盐，其中R是氢、烷基或苄基，Z是反离子，包括氯离子、溴离子、碘离子、--O-烷基、甲苯磺酸盐、甲基磺酸盐、磺酸盐、磷酸盐或羧酸盐(苯甲酸盐、琥珀酸盐、乙酸盐、羟乙酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、苯甲酸盐(benzoate)、肉桂酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸(benzyloate)和二苯基乙酸盐)。
活性化合物包括在药学上可接受的载体或稀释剂中，其数量应足以给药患者治疗有效量，而不能在所治疗的患者中导致严重的有毒影响。药学上可接受的衍生物的有效剂量范围可以基于所递送的母体化合物的重量来计算。如果衍生物本身显示活性，可以如上使用衍生物的重量来估算有效剂量，或用本领域技术人员了解的其它方式来估算。
VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制 在第四方面，本发明提供了抑制细胞中的VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，其包括将需要抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的细胞与按照本发明的VEGF受体信号和HGF受体信号抑制剂接触。因为本发明的化合物抑制VEGF受体信号和HGF受体信号，因此对于生物过程中的VEGF受体信号和HGF受体信号的作用的体外研究，它们是有效的研究工具。
优选地，按照本发明第四方面的方法可以导致所接触细胞的细胞增殖的抑制。短语“抑制细胞增殖”用于表示与没有接触抑制剂的细胞相比较，VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂可以延缓与抑制剂接触的细胞的生长的能力。细胞增殖的评价可以使用Coulter Cell Counter(Coulter，Miami，Fla.)或血球计数计、通过统计接触和无接触细胞的方式来进行。如果细胞是实体生长形式(例如实体瘤或器官)，细胞增殖的这种评价可以通过用卡钳测定生长、并比较接触细胞与无接触细胞的生长尺寸的方式来进行。
优选地，与无接触细胞的生长相比较，与抑制剂接触的细胞的生长可以被抑制至少50％。更优选，可以抑制100％细胞增殖(即，接触的细胞没有在数目上增加)。最优选地，短语“抑制细胞增殖”包括与无接触细胞相比较，接触细胞的数目或大小降低。由此，在所接触细胞中抑制细胞增殖的按照本发明的VEGF受体信号和HGF受体信号的抑制剂，可以导致所接触细胞的生长停滞、生长抑制、程序性细胞死亡(即，编程性细胞死亡)或坏死性细胞死亡。
在一些优选实施方案中，接触的细胞是赘生性细胞。术语“赘生性细胞”用于表示可显示异常细胞生长的细胞。优选地，赘生性细胞的异常细胞生长是增加的细胞生长。赘生性细胞可以是增生性细胞、显示缺乏体外接触性抑制生长的细胞、不能体内转移病变的良性肿瘤细胞或能够体内转移病变而且设法除去之后可以复发的癌细胞。术语“肿瘤生成”用于表示引起肿瘤生长进展的细胞增殖的诱导作用。
在一些优选实施方案中，接触的细胞是在动物中。由此，本发明提供了治疗动物中的细胞增殖疾病或病症的方法，其包括给药有此治疗需要的动物治疗有效量的本发明的VEGF受体信号和HGF受体信号抑制剂。优选地，动物是哺乳动物，更优选驯养的哺乳动物。最优选，动物是人。
术语“细胞增殖疾病或病症”是指以异常细胞生长，优选异常增加的细胞增殖为特征的任何病症。可以抑制和治疗的这种细胞增殖疾病或病症的例子包括但不局限于癌症。癌症的具体类型的例子包括但不局限于乳腺癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、膀胱癌、血癌和肾癌。在特别优选实施方案中，本发明提供了抑制动物中的赘生性细胞增殖的方法，包括给药具有至少一种存在于身体之中的赘生性细胞的动物治疗有效量的本发明的VEGF受体信号和HGF受体信号抑制剂。
测试实施例 测试实施例1 c-met和VEGF活性的抑制 下列方案用于测试本发明的化合物。
体外受体酪氨酸激酶测试(c-Met/HGF受体和VEGF受体KDR) 这些试验测量了化合物抑制重组人类c-Met/HGF受体的酶活性和VEGF受体酶活性的能力。
将对应于c-Met或c-Met IC(Genbank登录号NP000236-1氨基酸1078至1337)的胞内区域的1.3-kb cDNA克隆到pBlueBacHis2A载体(Invitrogen)的BamHI/XhoI位点，用于制备该酶的组氨酸-标记的模型。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用Bac-N-BlueTM系统，将这种结构用于产生重组杆状病毒。
通过用重组杆状病毒结构感染，将c-Met IC蛋白在Hi-5细胞(Trichoplusia Ni)中表达。简要地说，在72小时期间并在27℃下，在120rpm的旋转振荡器的振荡下，将Hi-5细胞用以上所述病毒、以0.2的感染多重性(MOI)进行感染，其中该Hi-5细胞以大约2×106个细胞/毫升的细胞密度生长在悬浮液中并保持在无血清培养液(补充有庆大霉素的Sf900 II)中。通过在398g下离心15分钟来采集已感染的细胞。在纯化前，将细胞颗粒在-80℃下冷冻。
在细胞萃取和纯化中描述的所有步骤在4℃下进行。将冷冻的用C-MetIC重组杆状病毒感染的Hi-5细胞颗粒解冻，并平缓地再悬浮在缓冲液A(20mM Tris pH8.0，10％丙三醇，1μg/ml抑胃肽，2μg/ml抑肽酶和亮肽素，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64，0.5mM DTT和1mM左旋咪唑)中，其中每克细胞使用3毫升缓冲液。将悬浮液进行Dounce均化，而后在4℃下将其在22500g下离心30分钟。上清液(细胞萃取物)用作c-Met IC纯化的起始原料。
将上清液装载到用缓冲液B(20mM Tris pH8.0，10％丙三醇)(补充有0.05M NaCl)平衡的QsepharoseFF柱(Amersham Biosciences)上。用十柱体积(CV)的平衡缓冲液洗涤之后，将结合的蛋白用5 CV盐/缓冲液B洗脱，线性梯度从0.05至1M NaCl。典型地，所选择馏份的传导性在6.5和37mS/cm之间。这种Qsepharose洗脱液具有0.33M的估算NaCl浓度，并且补充以5MNaCl溶液以及5M咪唑(pH值8.0)溶液，以使NaCl浓度增加至0.5M，最终咪唑浓度达到15mM。将该物质装载到用缓冲液C(50mM NaPO4 pH8.0，0.5M NaCl，10％丙三醇)(补充有15mM咪唑)平衡的HisTrap亲和柱(GEHealthcare)上。用10CV平衡缓冲液和8CV缓冲液C+40mM咪唑洗涤之后，将结合的蛋白用8CV咪唑/缓冲液C洗脱，线性梯度15至500mM。基于SDS-PAGE分析，将源于该色谱步骤的C-Met IC浓缩馏分集中。将该集中的酶使用PD-10柱(GE Healthcare)进行缓冲液更换为缓冲液D(25mMHEPES pH7.5，0.1M NaCl，10％丙三醇和2mM β-巯基乙醇)。最终的C-MetIC蛋白制剂浓度大约是0.5mg/ml，纯度大约是80％。在酶测试使用前，将纯的c-Met IC蛋白原料以1mg/ml补充BSA，等分并在-80℃下冷冻。
在VEGF受体KDR的情况下，将对应于VEGFR2或KDR(Genbank登录号AF035121氨基酸806至1356)的催化区域的1.6-kb cDNA克隆到pDEST20 Gateway载体(Invitrogen)的Pst I位点上，用于制备该酶的GST-标记模型。按照制造商的说明书(Invitrogen)，使用Bac-至-BacTM系统，将这种结构用于产生重组杆状病毒。
通过用重组杆状病毒结构感染，将GST-VEGFR2806-1356蛋白在Sf9细胞(Spodoptera frugiperda)中表达。简要地说，在72小时期间并在27℃下，在120rpm的旋转振荡器的振荡下，将Sf9细胞用以上所述病毒、以0.1的感染多重性(MOI)进行感染，该Sf9细胞以大约2×106个细胞/毫升的细胞密度生长在悬浮液中并保持在无血清培养液(补充有庆大霉素的Sf900II)中。通过在398g下离心15分钟来采集受感染细胞。在纯化前，将细胞颗粒在-80℃下冷冻。
在细胞萃取和纯化中描述的所有步骤在4℃下进行。将冷冻的用GST-VEGFR2806-1356重组杆状病毒感染的Sf9细胞颗粒解冻，并平缓地再悬浮在缓冲液A(PBS pH7.3，补充有1μg/ml抑胃肽，2μg/ml抑肽酶和亮肽素，50μg/ml PMSF，50μg/ml TLCK和10μM E64和0.5mM DTT)中，每克细胞使用3毫升缓冲液。将悬浮液进行Dounce均化，并将1％Triton X-100加入到匀浆液中，而后在4℃下将其在22500g下离心30分钟。上清液(细胞萃取物)用作GST-VEGFR2806-1356纯化的起始原料。
将上清液装载到用PBS(pH7.3)平衡的GST-琼脂糖柱(Sigma)上。用四柱体积(CV)的PBS(pH7.3)+1％Triton X-100洗涤和用4 CV缓冲液B(50mM Tris pH8.0，20％丙三醇和100mM NaCl)洗涤之后，将结合的蛋白用5CV缓冲液B(补充有5mM DTT和15mM谷胱甘肽)洗脱。基于U.V.痕量，即具有高O.D.280的馏份，将源于色谱步骤的GST-VEGFR2806-1356浓缩馏分集中。最终的GST-VEGFR2806-1356蛋白制剂浓度大约是0.7毫克/毫升，纯度大约70％。在酶催化试验中使用之前，将纯化的GST-VEGFR2806-1356蛋白原料等分，并在-80℃下冷冻。
在DELFIATM试验(Perkin Elmer)中测定c-Met/HGF受体和VEGFR/KDR的抑制。将基质聚(Glu4，Tyr)固定到黑色高度结合的聚苯乙烯96孔板中。洗涤涂覆的板，并在4℃下存储。在试验期间，将酶用抑制剂和Mg-ATP在冰上、在聚丙烯96-孔板中预先培养4分钟，然后转入涂覆的板中。随后在30℃下进行10-30分钟激酶反应。测试中的ATP浓度是10uM C-Met(5XKm)和0.6uM VEGFR/KDR(2X Km)。酶浓度是25nM(C-Met)或5nM(VEGFR/KDR)。培养后，将激酶反应用EDTA猝灭，并洗涤该板。通过用铕-标记的抗磷酸酪氨酸MoAb来检测磷酸化产物。洗涤板之后，在GeminiSpectraMax读数器(Molecular Devices)上，利用时间分辨荧光检测结合的MoAb。在一定浓度范围内评价化合物，并测定IC50(给出50％酶活性抑制的化合物的浓度)。
基于C-Met磷酸化细胞的测试 该试验测定了化合物在全部细胞系统中抑制HGF激发的c-Met/HGF受体本身的自身磷酸化的能力。
从ATCC购买表达TPR-MET融合蛋白的MNNGHOS细胞系。TPR-MET是染色体易位的产物，其位于染色体7上的MET基因的染色体1上游的TPR位置，染色体7编码它的胞质区催化区域。通过TPR部分编码的亮氨酸拉链基元，Mr 65,000 TPR-Met癌基因蛋白的二聚化引起met激酶的结构性活化。结构性自身磷酸化出现在TPR-Met的残基Tyr361/365/366上。这些残基和MET的Tyr1230/1234/1235同源，当HGF结合而使受体二聚化时，其进行磷酸化。
在DMSO中，将c-Met的抑制剂配制为30mM的原液。对于MNNGHOS处理，在细胞溶解作用之前3小时，将细胞和化合物以标明剂量加入到组织培养基中。将细胞溶解在冰冷却的溶解缓冲液中，缓冲液含有50mM HEPES(pH7.5)、150mM NaCl、1.5mM MgCl2、10％丙三醇、1％Triton X-100、1mM 4-(2-氨基乙基)苯磺酰氟盐酸盐、200μM原钒酸钠、1mM氟化钠、10μg/ml亮肽素、10μg/ml抑肽酶/ml、1μg/ml抑胃肽和50μg/ml Na-p-Tosyl-L-赖氨酸氯甲基酮盐酸盐。
将溶胞产物在5-20％PAGE-SDS上分离，并按照制造商的操作说明书、使用Immobilon P聚偏氟乙烯膜(Amersham)进行免疫印迹。将印迹在含有0.1％Tween 20清净剂(TBST)的Tris-缓冲盐水中洗涤。按照厂家的说明进行，用抗酪氨酸磷酸化Met的多克隆兔抗体(Biosource International)和二级抗体抗兔-辣根过氧化酶(Sigma)化学荧光测试(Amersham，ECL)，而后进行胶片曝光来检测TPR-Met的Tyr361/365/366。通过在Alpha-成像器上的光密度测定法来测定信号。将IC50值定义为要求获得最大HGF激发磷酸化c-Met水平的50％抑制的剂量。
表21 所选择化合物的生物学特性 体内实体瘤疾病模型 该试验测定化合物抑制实体瘤生长的能力。
通过皮下注射1×106 U87、A431或SKLMS细胞/小鼠，将肿瘤异种移植建立在雌性无胸腺CD1小鼠(Charles River Inc.)的肋腹。一旦建立，然后将肿瘤在裸鼠宿主中皮下连续传递。在随后的化合物评价实验中，使用得自于这些宿主动物的肿瘤片段。对于化合物评价实验，将重量大约20克的雌性裸鼠通过外科植入法皮下植入～30毫克的肿瘤片段(得自于供体肿瘤)。当肿瘤大约100mm3大小(植入之后～7-10天)时，将动物随机化，并分成治疗和对照组。每个组包括6-8个带有肿瘤的小鼠，每个是耳朵标记的，随后独立地完成整个实验。
将小鼠称重，从第1天开始，每周三次利用卡钳获取肿瘤测量数据。按已知的公式(L+W/4)34/3π，将这些肿瘤测量数据转变为肿瘤体积。当对照组肿瘤达到大约1500mm3大小时，终止实验。在该模型中，从100中减去化合物治疗组的平均肿瘤体积的变化/对照组(非治疗或载体治疗组)的平均肿瘤体积变化x100(ΔT/ΔC)，得到每种试验化合物的百分比肿瘤生长抑制(％TGI)。除了肿瘤体积之外，每周两次(至多3周)监测动物体重。
通过各种测验，测量的按照本发明的许多化合物的活性显示在表21和表22中。在这些表中，根据测试，“a”表示小于50纳摩尔浓度的抑制活性；“b”表示≥50但＜250纳摩尔浓度的抑制活性，“c”表示≥250但＜500的抑制活性，“d”表示≥500纳摩尔浓度的抑制活性；“e”表示没有活性。
就引起扩散和迁移而言，HGF具有众所周知的活性(创伤愈合)(Wells等人Cell Motil Cytoskeleton.2005 Nov 62(3)180-94；Miura等人Urology 2001Dec 58(6)1064-9；Nishimura等人Int J Urol.1998 May 5(3)276-81；Wang等人Mol Cancer Ther.2003 Nov；2(11)1085-92；和Christensen等人Cancer Res.2003 Nov 1；63(21)7345-55)。使用评价抑制剂阻断这些HGF相关活性能力的试验，接着按照Christensen等人使用的方法。对于表22，对于涉及A549创伤愈合抑制和DUl 45扩散抑制的栏，IC50值以mM表示，“A”表示IC50值小于1mM，“B”表示IC50值≥1mM但＜5mM，“C”表示IC50值≥5mM但＜10mM，“D”表示IC50值≥10mM。
在表23中，“a”表示％TGI在75-100范围内；“b”表示％TGI在50-74范围内；“c”表示％TGI在25-49范围内，“d”表示％TGI在0-24范围内。给药方案是每日一次。
表22



























表23 所选择化合物的肿瘤生长抑制

权利要求
1.式A或式B的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物或前药，
其中，
D选自R7、R1和R21，其中
R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，以及上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，以及其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，以及其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或
R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环；
Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或
Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或
在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，
其中
r是1、2、3或4；
X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或
Z7和Z8可以一起任选形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或
Z9和Z10一起形成碳环，或
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或
与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是
-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中
包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、
CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基，杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或
R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；
R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基；
R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或
R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和
R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基；
Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)；
Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基；
m是0或1；
m1是0或1；
R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53；
q是0、1、2、3或4；
各R53独立地是(C1-C3)烷基；
R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R56选自NH2，(C1-C3)烷基和OR52；
A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn；
Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和
R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中C1-C6烷基是任选被取代的；
A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
A3选自C-D和N；
Ar是式C的基团，
其中，
A4、A5、A6和A7独立地选自N和-CH2-，条件是，A4、A5、A6和A7中至多两个可以是N；
R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，以及其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和
q是从0至4的整数；
G是基团B-L-T，其中
B选自不存在、-N(R13)-、-N(SO2R13)-、-O-、-S(O)0-2和-C(＝O)-；
L选自不存在、-C(＝S)N(R13)-、-C(＝NR14)N(R13)-、-SO2N(R13)-、-SO2-、-C(＝O)N(R13)-、-N(R13)-、-C(＝O)C1-2烷基-N(R13)-、-N(R13)C1-2烷基-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)N(R13)-、-C0-4亚烷基、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)OR3-、-C(＝NR14)-C0-1烷基-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)C0-1烷基-C(＝O)-和任选取代的四至六元杂环基，其包括1-3个环杂原子，包括至少一个氮，其中上述L基团的烷基任选独立地被一个或两个
H、(C1-C6)烷基、卤素、氰基或硝基所取代，其中该(C1-C6)烷基是任选被取代的；和
T选自-H、-R13、-C0-4烷基、-C0-4烷基-Q、-O-C0-4烷基-Q、-C0-4烷基-O-Q、-N(R13)C0-4烷基-Q、-SO2C0-4烷基-Q、-C(＝O)C0-4烷基-Q，-C0-4烷基-N(R13)Q和-C(＝O)N(R13)-C0-4烷基-Q，其中各C0-4烷基是任选被取代的；
R13选自-H、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
两个R13与它们相连接的一个或多个原子一起可以结合形成任选被1-4个R60取代的杂脂环，其中该杂脂环可以具有至多四个环杂原子，并且该杂脂环可以具有与其稠合的芳基或杂芳基，在这样的情况下，该芳基或杂芳基任选被一至四个额外的R60取代；
R14选自-H、-NO2、-NH2、-N(R3)R4、-CN、-OR3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的杂脂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基和任选取代的杂脂环，
各R3独立地选自-H和R4；
R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或
R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，该任选取代的五至七元杂环基任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子；
R60选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的(C1-C6)烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳烷基和任选取代的芳烷基；
当与非芳烃碳连接时，两个R60可以是氧代；
Q是五至十元环系统，任选被0-4个R20所取代；
R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2、其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
各R38独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)；
-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、
-(CH2)nO(CH2)i(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(5-10元杂环基)、
-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、
-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、
-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)jNR39(CH2)nR36、
-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)、-SO2(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nNR36R39、
-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基和C1-C6烷基氨基，其中j是从0至2的整数，n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，上述R38基团的-(CH2)i-和-(CH2)n-部分任选包括碳-碳双或三键，其中n是2至6的整数，上述R38基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数；
R36和R39各自独立地选自H、-OH、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nCN(CH2)nOR37、-(CH2)nCN(CH2)nR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，上述R36和R39基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代
-OH、卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-C(O)R40、-C(O)OR40、-CO(O)R40、-OC(O)OR40、-NR37C(O)R41、-C(O)NR37R41、-NR37R41、-C1-C6烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，条件是，当R36和R39两个都与相同氮连接时，那么R36和R39不都直接通过氧与氮键合；
各R40独立地选自H、C1-C10烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基和-(CH2)n(5-10元杂环基)，其中n是从0至6的整数；
R37和R41各自独立地选自H、OR36、C1-C6烷基和C3-C10环烷基；
R42和R43各自独立地选自H、C1-C6烷基、-Y-(C3-C10环烷基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(C6-C10杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-O-Y1-OR37、-Y1-CO2-R37和-Y-OR37，其中，Y是化学键或是-(C(R37)(H))n，其中n是从1至6的整数，Y1是-(C(R37)(H))n，上述R42和R43基团的烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立选自R44的取代基所取代；或
R42和R43与它们相连接的氮一起形成C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环，其中所述C5-C9氮杂双环、氮杂环丙基、氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、异喹啉基或二氢异喹啉基环任选被1至5个R44取代基所取代，条件是R42和R43不都直接通过氧与氮键合；
各R44独立地选自卤素、氰基、硝基、三氟甲氧基、三氟甲基、叠氮基、
-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、
-C(O)NR36R39、-NR36R39、-OR37、-SO2NR36R39、-SO2R36、
-NR36SO2R39、-NR36SO2NR37R41、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、-C1-C6烷基氨基、-(CH2)jO(CH2)iNR36R39、
-(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)nOR37、-S(O)j(C1-C6烷基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5-10元杂环基)、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、
-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)i(5至10元杂环基)、
-C(O)(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)jNR39(CH2)iNR36R39、
-(CH2)jNR39CH2C(O)NR36R39、-(CH2)jNR39(CH2)iNR37C(O)R40、
-(CH2)jNR39(CH2)nO(CH2)iOR37、-(CH2)jNR39(CH2)iS(O)j(C1-C6烷基)、
-(CH2)jNR39(CH2)nR36、-SO2(CH2)n(C6-C10芳基)和-SO2(CH2)n(5至10元杂环基)，其中，j是从0至2的整数，n是从0至6的整数，i是从2至6的整数，上述R44基团的-(CH2)i-和-(CH2)n1-部分任选包括碳-碳双或三键，其中n是从2至6的整数，上述R44基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被一个或多个独立选自下列的取代基所取代卤素、氰基、硝基、三氟甲基、叠氮基、-OH、-C(O)R40、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-NR36C(O)R39、-C(O)NR36R39、-(CH2)nNR36R39、-SO2R36、-SO2NR36R39、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nO(CH2)iOR37和-(CH2)nOR37，其中n是从0至6的整数，i是从2至6的整数；和
Z选自-O-、-S-、-S(O)0-2和-NR5-，其中R5选自H、任选取代的(C1-C5)酰基和C1-C6烷基-O-C(O)，其中C1-C6烷基是任选被取代的；条件是
当G是NR13(C＝Zp)NR13C(O)(C(X)(X1))-Q，其中Zp是O、S或NH，X和X1独立地表示H、C1-C6烷基、卤素、氰基或硝基，其中该C1-C6烷基是任选取代的，或X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基，Q选自环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中各自任选被1至3个R20所取代，Ar是任选被1至4个独立选自下列的部分取代的苯基氢、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-C(O)OR3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基或C2-C6炔基，其中C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的，Z是O、S或NH时，那么D不是R7、R1或R21；
当D选自下列-H、卤素、硝基、叠氮基、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，和选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同，A1是-S-，A2是-N-或-CR-，其中R是H、F、Cl、CF3、CH3、OCH3或OCF3，A3是-CH-，Z是-O-或-S-，A6和A7是-CH2-时，则B-L-T不是-X3-C(O)-NH-R33，其中X3是O或CR2aR2b，R2a和R2b中各自独立地选自H、卤素或选自(C1-C6)烷氧基，(C1-C6)烷基胺和(C1-C6)烷基的部分，该部分任选被1至3个独立地选自的X4的基团所取代，其中该(C1-C6)烷氧基和(C1-C6)烷基上的任何数目的氢原子可以任选被F取代，或R2a和R2b一起可以是氧代或选自(C3-C6)环烷基、3至6元杂环烷基和＝CH-(C1-C5)烷基的部分，该部分任选被1至3个独立地选自X4的基团所取代，R33是H或任选被1至3个独立选自Y2的基团所取代的下列部分-(CZ1Z2)sCN、-(CZ1Z2)s-(C3-C8)环烷基、-(CZ1Z2)s-(C5-C8)环烯基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、-(CZ1Z2)s-芳基、-(CZ1Z2)s-杂环基和(C1-C8)烷基，其中s是0、1、2或3，且其中当s是2或3时，CZ1Z2单元可以相同或不同，其中Z1和Z2各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或Z1和Z2各自选择一起形成碳环，或相邻碳原子上的两个Z1或Z2基团选择一起任选形成碳环；
当D选自下列H、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)、-(CH2)nNR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R42，其中n是0到6的整数，且其中所述C1-C6烷基、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)n(5至10元杂环基)部分是未取代的或被一个或多个选自R38的取代基所取代，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36或C2-C6链烯基，A1是-S-，A2是-N-或-CH-，A3是-CH-，且Z是-O-、-S-或-NH-时，则Ar-G不是未取代的C6芳基或6元杂环基或不是被1至5个选自R38的取代基所取代的C6芳基或6元杂环基，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36或C2-C6链烯基；
当D选自咪唑基、
唑基、
二唑基、异
唑基、噻唑基和噻二唑基，其中所述咪唑基、
唑基、
二唑基、异
唑基、噻唑基和噻二唑基任选被1至5个选自R38的取代基所取代，条件是，R38不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C5环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)R37，R37和R41不是-OR36或C3-C10环烷基，以及R40不是C3-C10环烷基，A1是-S-，A2是N，CH或C-CN，A3是-CH-，且Z是-NH-时，则Ar-G不是未取代的6元杂环基或不是被1至5个选自R38的取代基所取代的6元杂环基，条件是，R38不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、-OC(O)OR40、-C(O)(CH2)n(C6-C10芳基)、-(CH2)nO(CH2)j(C6-C10芳基)、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C5环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)R37，R37和R41不是-OR36或C3-C10环烷基，且R40不是C3-C10环烷基；
当D选自下列H、C1-C6烷基、-C(O)NR36R39、-C(O)(C6-C10芳基)、-(CH2)n(C6-C10芳基)和-(CH2)n(5至10元杂环基)，其中上述除H的基团是未取代的或被一至五个选自R38的取代基所取代，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C10环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)nR37，R37和R41不是OR36或C3-C10环烷基，且R40不是C3-C10环烷基，当A3是-CH时，A1是-S-，或当A3是-S-时，A1是-CH-，A2是-N-或-CH-，且Z是-NH-或N-(C1-C6烷基)时，则Ar-G不是未取代的C6芳基或6元杂环基或不是被1至5个选自R38的取代基所取代的C6芳基或6元杂环基，条件是，R38不是-(CH2)3-6NR36R39、-NR37SO2NR36R39、SO2R36、C2-C6链烯基、C3-C10环烷基或C1-C6烷基氨基，R36和R39不是-OH、C3-C10环烷基、-(CH2)nCN(CH2)nOR37或-(CH2)nCN(CH2)nR37，R37和R41不是OR36或C3-C10环烷基，且R40不是C3-C10环烷基；
当D选自下列-C(O)NR42R43、-(CH2)nNR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42和-CO2R42，其中上述R42和R43基团的烷基、芳基和杂环基部分任选被1至3个独立地选自基团R44的取代基所取代，条件是，R44不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、OC(O)OR40、C3-C10环烷基或C1-C6烷基胺，A1是-S-，A2是N、CH或C(CN)，A3是CH，Z是NH或N-(C1-C6)烷基时，则Ar-G不是6元杂环基，其中该6元杂环基任选被1至5个选自基团R44的取代基所取代，条件是，R44不是硝基、叠氮基、-C(O)OR40、-OC(O)R40、OC(O)OR40、C3-C10环烷基或C1-C6烷基胺；
当D是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46，A1是-S-且A3是-CH-或A1是-CH-且A3是-S-，A2是N，以及Z是NH或N-(C1-C6)烷基时，则Ar-G不是选自任选被一个或多个选自卤素、炔基、-CF3、-(CH2)nOR57、-(CH2)nSR57、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50、-(CH2)n芳基和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、炔基、-CF3，-(CH2)nOR57、-(CH2)nSR57、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50、-(CH2)n芳基和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，其中R57选自H、C1-C6烷基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n芳基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51、芳基C1-C6亚烯基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51、杂芳基C1-C6亚烯基，其中杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN，-SO2R50，和-(CH2)nNR50R51，和-(CH2)n杂芳基，其中杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、C1-C6烷氧基、-NO2、C1-C6烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51；和当D是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1定义的基团，A1是-S-和A3是CH，或A1是CH和A3是S，A2是N，且Z是NH，N-(C1-C3烷基)或N-C(O)R53时，则Ar-G不是-(Q1)-(Q2)0-1-(Q3)0-1定义的基团，其中Q1是亚芳基，亚杂芳基，芳基或芳烷基，Q2是O、S(O)2或S，且Q3是芳烷基、杂芳基或芳基。
2.按照权利要求1的化合物，其中D由基团R7定义，其中R7选自-H、卤素、C1-C6烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、-Y-NR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R6a，其中除-H和卤素外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
3.按照权利要求1的化合物，其中R7选自
其中所述基团的成员任选被1至3个R38所取代。
4.按照权利要求1的化合物，其中R7选自
其中所述基团的成员任选被1至3个R38所取代。
5.按照权利要求1的化合物，其中R7选自
6.按照权利要求1的化合物，其中
R46选自-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48和-(CH2)nNR47R48；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nS(O)2R49和-(CH2)nCN，或R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和
R50和R51独立地选自H和(C1-C6)烷基，或R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环。
7.按照权利要求1的化合物，其中R1选自
8.按照权利要求1的化合物，其中R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中Z11是杂环基，且m和m1各自是0。
9.按照权利要求8的化合物，其中R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中Z11是杂环基，且m是0和m1是0，其中所述杂环基选自下列
10.按照权利要求1的化合物，其中R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中Z11是亚杂环基，Z12是OC(O)，m是1，m1是1，Z13是杂环基。
11.按照权利要求10的化合物，其中R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1定义的基团，其中Z11是
Z12是OC(O)，和
Z13是
或
N(H)R52，其中R52是(C1-C3)烷基。
12.按照权利要求1的化合物，其中R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1定义的基团，其中Z11是亚杂环基，Z12是C(O)，m是1，m1是1，Z13是(C1-C3)卤代烷基。
13.按照权利要求12的化合物，其中Z11是
Z12是C(O)，和
Z13是(C1-C3)卤代烷基。
14.按照权利要求1的化合物，其中R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1定义的基团，其中Z11是亚杂环基，m是0，m1是1，以及Z13是杂环基。
15.按照权利要求14的化合物，其中Z11是
和
Z13选自
(C1-C3)烷基、-OH、卤素、(C1-C3)羟烷基和-OR52，其中R52是(C1-C3)烷基。
16.按照权利要求1的化合物，其中R21选自
17.按照权利要求1的化合物，其中A1是-S-，A2是CR，以及A3是C-D。
18.按照权利要求2的化合物，其中R是H，以及R11是H。
19.按照权利要求1的化合物，其中Z是O。
20.按照权利要求1的化合物，其中Ar选自苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶，其中所述苯基、吡嗪、哒嗪、嘧啶和吡啶各自任选被0-4个R2所取代。
21.按照权利要求1的化合物，其中G选自
其中任何亚甲基独立地任选被R25所取代，其中
R25选自卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3，R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基和任选取代的(C1-C6)烷基，
两个R25与它们相连接的一个或多个碳一起可以结合形成三至七元脂环或杂脂环，和
在单一碳上的两个R25可以是氧代；
R9选自C1-6烷基，在其上一个或多个氢原子任选被R24、-T1-R15或-NR16R17所取代，-N(R18)(R19)部分以及饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团，其任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环所取代，其中当所述三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，这两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链，或所述三至八元碳环或杂环基团可以是与另一个饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团缩合的双环基团，
其中
T1选自-O-、-S-和-NH-；
R21表示饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团；
R15、R16和R17，其可以相同或不同，表示C1-6烷基或饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团；其中该由R21、R15、R16和R17表示的三至八元碳环或杂环基团任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环所取代；其中当三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，这两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链；其中所述三至八元碳环或杂环基团可以与另一个饱和或不饱和三至八元碳环或杂环基团缩合为双环基团；和
R18和R19，其可以相同或不同，表示(1)氢原子，(2)C1-6烷基，其任选被C1-6烷氧基、C1-6烷硫基或饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团所取代，其中该三至八元碳环或杂环基团任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环所取代，其中当该三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，这两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链，或该三至八元碳环或杂环基团可以与另一个饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团缩合为双环基团，或(3)饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团，其任选被C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素原子、硝基、三氟甲基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氰基C1-6烷基、C1-6烷硫基、苯氧基、乙酰基或饱和的或不饱和的五或六元杂环所取代，其中当该三至八元碳环或杂环基团被两个C1-6烷基取代时，两个烷基可以结合在一起形成亚烷基链，或该三至八元碳环或杂环基团可以与另一个饱和的或不饱和的三至八元碳环或杂环基团缩合为双环基团；
X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或
X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
E选自-O-、-N(R13)-、-CH2-和-S(O)0-2-；
M选自-O-、-N(R13)-、-CH2-和-C(＝O)N(R13)；
M1表示-C(R26)(R27)-，其中
R26和R27独立地选自氢原子、C1-4烷基、C1-4烷氧基和-N(R12)，其中
R12是氢原子或C1-4烷基；和
各V独立地选自＝N-和＝C(H)-。
22.按照权利要求1的化合物，其中G选自
除了环中描述的那些，其中在任何上述式中的各亚甲基独立地任选被R25所取代；
R25选自卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3，R4、-S(O)0-2R3、-SO2NR3R3、-CO2R3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的杂芳烷基和任选取代的(C1-C6)烷基，
两个R25与它们相连接的一个或多个碳一起可以结合形成三至七元脂环或杂脂环；
R5是-H或任选取代的(C1-C6)烷基；
R10是唑基，其中一个或多个氢原子任选被选自下列的基团所取代卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4烷硫基、三卤甲基、硝基、任选独立地被一或两个C1-4烷基取代的氨基、C1-4烷氧羰基C1-4烷基、C1-4烷基羰基和C3-5环烷基；
X和X1独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或
X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
E选自-O-、-N(R13)-、-CH2-和-S(O)0-2-。
23.按照权利要求22的化合物，其中两个羰基之间的亚甲基被任选取代的(C1-C6)烷基单或二-取代。
24.按照权利要求1的化合物，其中Q选自
其中P1是五至七元环，包括与P1稠合的芳香环的两个共享的碳原子，其中P1任选包括1-3个杂原子。
25.按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和复合物，所述化合物选自式A-1和式B-1
其中，
D选自R7、R1和R21，其中
R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0到6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或
R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环；
Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或
Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或
在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，
其中
r是1、2、3或4；
X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或
Z7和Z8可以一起任选形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或
Z9和Z10一起形成碳环，或
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或
与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；其中
包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或
R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；
R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基；
R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或
R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和
R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基；
Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)；
Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、
S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基；
m是0或1；
m1是0或1；
R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53；
q是0、1、2、3或4；
各R53独立地是(C1-C3)烷基；
R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52；
A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn；
Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和
R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的；
A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
A3选自C-D和N；
R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和
R3选自-H和R4；
R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或
R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子；
X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或
X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
b是0、1、2、3或4；
R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，任选取代的C1-4烷基羰基，C1-4烷氧基，任选被C1-4烷基取代的氨基，任选被C1-4烷氧基取代的氨基，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、
-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
26.按照权利要求25的化合物，其中D由基团R7定义，其中R7选自-H、卤素、C1-C6烷基、-C(O)NR42R43、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂环基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-Y-(杂芳基)、-S-芳基、-S-C1-C6烷基、-SO-C1-C6烷基、-SO2-C1-C6烷基、 -Y-NR42R43、-SO2NR42R43和-CO2R6a，其中除-H和卤素外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
27.按照权利要求25的化合物，其中R7选自-H、-C(O)NR42R43、-Y-(C6-C10芳基)、-C(O)(杂环基)、-Y-(杂芳基)和-Y-NR42R43，其中除-H外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
28.按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和复合物，所述化合物选自式A-2和式B-2
其中，
D选自R7、R1和R21，其中
R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立地选自Y3的基团所取代，其中u是0、1、2或3，且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或
R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环；
Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或
Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或
在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，
其中
r是1、2、3或4；
X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或
Z7和Z8可以一起任选形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或
Z9和Z10可以一起形成碳环，或
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或
与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或
与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可选择一起形成碳环或杂环；且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R5和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或
R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；
R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自下列的取代基所取代卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51，任选被一个或多个选自卤素、-CF3，(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基；
R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或
R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和
R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
当m和m1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基；
Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)；
Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基；
m是0或1；
m1是0或1；
R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53；
q是0、1、2、3或4；
各R53独立地是(C1-C3)烷基；
R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52；
A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn；
Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和
R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的；
A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
A3选自C-D和N；
R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和
R3选自-H和R4；
R4选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或
R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子；
X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或
X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
b是0、1、2、3或4；
R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中所述芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
29.按照权利要求28的化合物，其中D由基团R7定义，其中R7选自-H、-C(O)NR42R43、-C(O)(杂环基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)和-Y-NR42R43，其中除-H外的上述R7基团任选被1至5个R38所取代。
30.按照权利要求1的化合物及其药学上可接受的盐和复合物，所述化合物选自式A-3和式B-3
其中，
D选自R7、R1和R21，其中
R7选自-H、卤素、硝基、叠氮基、C1-C6烷基、C3-C10环烷基、-C(O)NR42R43、-Y-NR42R43、-NR42C(＝O)R43、-SO2R42、-SO2NR42R43、-NR37SO2R42、-NR37SO2NR42R43、-C(＝N-OR42)R43、-C(＝NR42)R43、-NR37C(＝NR42)R43、-C(＝NR42)NR37R43、-NR37C(＝NR42)NR37R43、-C(O)R42、-CO2R42、-C(O)(杂环基)、-C(O)(C6-C10芳基)、-C(O)(杂芳基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)、-Y-(5-10元杂环基)、-NR6aR6b、-NR6aSO2R6b、-NR6aC(O)R6b、-OC(O)R6b、-NR6aC(O)OR6b、-OC(O)NR6aR6b、-OR6a、-SR6a、-S(O)R6a、-SO2R6a、-SO3R6a、-SO2NR6aR6b、-SO2NR42R43、-COR6a、-CO2R6a、-CONR6aR6b、-(C1-C4)氟烷基、-(C1-C4)氟烷氧基、-(CZ3Z4)aCN，其中n是从0至6的整数，上述除-H和卤素外的R7基团任选被1至5个R38所取代，或R7是选自下列的部分-(CZ3Z4)a-芳基、-(CZ3Z4)a-杂环基、(C2-C6)炔基、-(CZ3Z4)a-(C3-C6)环烷基、-(CZ3Z4)a-(C5-C6)环烯基、(C2-C6)链烯基和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y2的基团所取代，其中a是0、1、2或3，且其中当a是2或3时，CZ3Z4单元可以相同或不同；其中
R6a和R6b各自独立地选自氢和选自下列的部分-(CZ5Z6)u-(C3-C6)环烷基、-(CZ5Z6)u-(C5-C6)环烯基、-(CZ5Z6)u-芳基、-(CZ5Z6)u-杂环基、(C2-C6)链烯基、和(C1-C6)烷基，其中所述部分任选被1至3个独立选自Y3的基团取代，其中u是0、1、2或3，且其中当u是2或3时，CZ5Z6单元可以相同或不同，或
R6a和R6b与相邻原子一起形成杂环；
Z3、Z4、Z5和Z6各自独立地选自H、F和(C1-C6)烷基，或
Z3和Z4、或Z5和Z6各自选择在一起形成碳环，或
在相邻碳原子上的两个Z3基团选择在一起任选形成碳环；
Y2和Y3各自独立地选自卤素、氰基、硝基、四唑基、胍基、脒基、甲基胍基、叠氮基、-C(O)Z7、-OC(O)NH2、-OC(O)NHZ7、-OC(O)NZ7Z8、-NHC(O)Z7、-NHC(O)NH2、-NHC(O)NHZ7、-NHC(O)NZ7Z8、-C(O)OH、-C(O)OZ7、-C(O)NH2、-C(O)NHZ7、-C(O)NZ7Z8、-P(O)3H2、-P(O)3(Z7)2、-S(O)3H、-S(O)Z7、-S(O)2Z7、-S(O)3Z7、-Z7、-OZ7、-OH、-NH2、-NHZ7、-NZ7Z8、-C(＝NH)NH2、-C(＝NOH)NH2、-N-吗啉代、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)卤代烷基、(C2-C6)卤代链烯基、(C2-C6)卤代炔基、(C1-C6)卤代烷氧基、-(CZ9Z10)rNH2、-(CZ9Z10)rNHZ3、-(CZ9Z10)rNZ7Z8、-X6(CZ9Z10)r-(C3-C8)环烷基、-X6(CZ9Z10)r-(C5-C8)环烯基、-X6(CZ9Z10)r-芳基和-X6(CZ9Z10)r-杂环基，
其中
r是1、2、3或4；
X6选自O、S、NH、-C(O)-、-C(O)NH-、-C(O)O-、-S(O)-、-S(O)2-和-S(O)3-；
Z7和Z8独立地选自1至12个碳原子的烷基、2至12个碳原子的链烯基、2至12个碳原子的炔基、3至8个碳原子的环烷基、5至8个碳原子的环烯基、6至14个碳原子的芳基、5至14个环原子的杂环基、7至15个碳原子的芳烷基和5至14个环原子的杂芳烷基，或
Z7和Z8可以一起任选形成杂环；
Z9和Z10独立地选自H、F、(C1-C12)烷基、(C6-C14)芳基、(C5-C14)杂芳基、(C7-C15)芳烷基和(C5-C14)杂芳烷基，或
Z9和Z10一起形成碳环，或
相邻碳原子上的两个Z9基团一起形成碳环；或
与相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y3基团可以结合在一起是
-O[C(Z9)(Z10)]rO或-O[C(Z9)(Z10)]r+1，或
与相同或相邻碳原子连接的任何两个Y2或Y6基团可选择一起形成碳环或杂环；且其中
包含不与卤素、SO或SO2基团连接或不与N、O或S原子连接的CH3(甲基)、CH2(亚甲基)或CH(次甲基)基团的任何上述取代基，任选在所述基团上带有选自下列的取代基羟基、卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基和-N[(C1-C4)烷基][(C1-C4)烷基]；
R1是-C≡CH或-C≡C-(CR45R45)n-R46；
各R45独立地选自H、(C1-C6)烷基和(C3-C8)环烷基；
R46选自杂环基、-N(R47)-C(O)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(S)-N(R47)(R48)、-N(R47)-C(O)-OR48、-N(R47)-C(O)-(CH2)n-R48、-N(R47)-SO2R47、-(CH2)nNR47R48、-(CH2)nOR48、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-OC(O)R49、-OC(O)OR49、-C(O)NR47R48、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基；
R47和R48独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基、-(CH2)nNR50R51、-(CH2)nOR50、-(CH2)nC(O)R49、-C(O)2R49、-(CH2)nSR49、-(CH2)nS(O)R49、-(CH2)nS(O)2R49、-(CH2)nR49、-(CH2)nCN、任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-(CH2)nOR49、-(CH2)n杂环基、-(CH2)n杂芳基、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基所取代的杂芳基，或
R47和R48与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；
R49选自(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、杂环基(C1-C6)亚烷基、芳基(C1-C6)亚烷基，其中该芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代，杂芳基(C1-C6)亚烷基，其中该杂芳基任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代，任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的芳基，和任选被一个或多个选自卤素、-CF3、(C1-C6)烷氧基、-NO2、(C1-C6)烷基、-CN、-SO2R50和-(CH2)nNR50R51的取代基取代的杂芳基；
R50和R51独立地选自H、(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基和-C(O)R45，或
R50和R51与它们相连接的原子一起形成3-8元碳环或杂环；和
R21是由-(Z11)-(Z12)m-(Z13)m1所定义的基团，其中
当m和m 1是0时，Z11是杂环基，或当m或m1是1时，其是亚杂环基；
Z12选自OC(O)、OC(S)和C(O)；
Z13选自杂环基、芳烷基、N(H)R52、(C1-C3)烷基、-OR52、卤素、S(O)2R56、(C1-C3)羟烷基和(C1-C3)卤代烷基；
m是0或1；
m1是0或1；
R52选自H、-(CH2)qS(O)2R54、-(C1-C6)烷基-NR53R53(C1-C3)烷基、-(CH2)qOR53、-C(O)R54和-C(O)OR53；
q是0、1、2、3或4；
各R53独立地是(C1-C3)烷基；
R54是(C1-C3)烷基或N(H)R53；
R56选自NH2、(C1-C3)烷基和OR52；
A1选自-CH2-、-O-、-S-、-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N-(Y-芳基)-、-N-OMe、-NCH2OMe和N-Bn；
Y是化学键或-(C(R11)(H))t-，其中t是从1至6的整数；和
R11在各种情况下独立地选自H和C1-C6烷基，其中该C1-C6烷基是任选被取代的；
A2选自N和CR，其中R选自-H、卤素、-CN、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、和C2-C6炔基，其中该C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；
A3选自C-D和N；
R2在各种情况下独立地选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)CO2R3、-C(O)R3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选被取代的；和
R3选自-H和R4；
R4 选自(C1-C6)烷基、芳基、低级芳烷基、杂环基和低级杂环烷基，各基团是任选取代的，或
R3和R4与它们相连接的共用氮一起形成任选取代的五至七元杂环基，其任选包括至少一个选自N、O、S和P的额外的环杂原子；
X和X1各自独立地选自-H、卤素、氰基、硝基、C1-C6烷基，或
X和X1与它们相连接的原子一起形成C3-C7环烷基；
d是0、1、2或3；
e是0、1、2或3；
f是0或1；
R20选自-H、卤素、三卤甲基、-CN、-NO2、-NH2、-OR3、-OCF3、-NR3R4、-S(O)0-2R3、-S(O)2NR3R3、-C(O)OR3、-C(O)NR3R3、-N(R3)SO2R3、-N(R3)C(O)R3、-N(R3)C(O)OR3、-C(O)R3、-C(O)SR3、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、-O(CH2)n芳基、-O(CH2)n杂芳基、-(CH2)0-5(芳基)、-(CH2)0-5(杂芳基)、C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、-CH2(CH2)0-4-T2、任选取代的C1-4烷基羰基、C1-4烷氧基、任选被C1-4烷基取代的氨基，其中该C1-4烷基任选被C1-4烷氧基所取代，和饱和的或不饱和的三至七元碳环或杂环基团，其中T2选自-OH、-OMe、-OEt、-NH2、-NHMe、-NMe2、-NHEt和-NEt2，其中该芳基、杂芳基、C1-C6烷基、C2-C6链烯基和C2-C6炔基是任选取代的。
31.按照权利要求28的化合物，其中D由基团R7定义，其中R7选自-H、-C(O)NR42R43、-C(O)(杂环基)、-Y-(C6-C10芳基)、-Y-(杂芳基)和-Y-NR42R43，其中上述非-H的R7基团任选被1至5个R38所取代。
32.按照权利要求1的化合物，其选自
N1-(3-氟-4-(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
(R)-N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1h-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-N′-吡啶-4-基-丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(吡咯烷-3-基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N-{3-氟-4-[2-(3-甲基-3H-咪唑-4-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-N′-吡啶-3-基-丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(哌啶-4-基)丙二酰胺，
N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-丙酰胺酸哌啶-4-基酯，
N-{3-氟-4-[2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基]-苯基}-丙酰胺酸苯酯，
N1-(3-氟-4-(2-(4-(吡咯烷-1-基甲基)苯基)-噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-5-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-环己基-N3-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)丙二酰胺，
(S)-N1-(4-(2-(4-((3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-吗啉代丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(3-(二甲基氨基)丙-1-炔基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)-N-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂戊硼烷-2-基)苄基)乙胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(4-(((3-(二甲基氨基)丙基)(甲基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
2-((4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)(甲基)氨基)-N，N，N-三甲基乙铵氯化物，
N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-羟基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-(甲氧基甲基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-2-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(2-((二甲基氨基)甲基)-1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-羟基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-羟基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(噻唑-2-基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基-4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯乙基)草酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N2-(2-甲氧基苯乙基)草酰胺，
N1-(4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-(吗啉代甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(3-((二甲基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-甲氧基苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(4-(2-(1-(2-(二乙基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-(三氟甲基)苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)-N-甲基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-乙基-N3-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N1-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-异丙基-N3-苯基丙二酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(二氢吲哚-1-基)-3-氧代丙酰胺，
3-(2H-苯并[b][1，4]
嗪-4(3H)-基)-N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-氧代丙酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-甲氧基苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((2-甲氧基乙基氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，5，6-四氢吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
(Z)-N1-(4-(2-(4-(二甲基氨基)丁-1-烯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(2，2-二甲基肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(2，2-二甲基肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1，2，2-三甲肼羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-氟苯基)-N3-甲基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-甲基-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-异丙基-N3-苯基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1，2，3，6-四氢吡啶-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-羟基氮杂环丁烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-(哌啶-1-基)咪唑烷-1-甲酰胺，
3-环己基-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-硫代甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(2-氧代吡咯烷-1-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-苯基-2-硫代咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(2-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-甲基N3-苯基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(3-(吡咯烷-1-基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(2-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(4-(2-(1-(3-(二甲基氨基)丙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-甲基-N3-苯基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(2-氟苯基)-2-氧代吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-异丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-5-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-1-(4-甲基-1，2，3，4-四氢喹喔啉-1-羰基)环丙烷甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-甲基-3，4-二氢喹喔啉-1(2H)-基)-3-氧代丙酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-甲基-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
4，4，4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-苯基丁酰胺，
4，4，4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(4-氟苯基)丁酰胺，
4，4，4-三氟-3-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)-N-(2-甲氧基苯基)丁酰胺，
4，4，4-三氟-N-(4-氟苯基)-3-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基氨基)丁酰胺，
4，4，4-三氟-N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(苯基氨基)丁酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-(4-氟苯基氨基)丁酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-4，4，4-三氟-3-(苯基氨基)丁酰胺，
N1-(4-(2-(3，4-二(3-(二甲基氨基)丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氨基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(甲基(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(甲基(噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基)氨基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-(吡啶-3-基)吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-3-(4-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(3-乙酰基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(2-吗啉代嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-(2-吗啉代乙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(3-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(3-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(1-丙基-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(3-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-(3-胍基丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(3-(3-(乙基亚磺酰基)丙氧基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯硫基)乙酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-(4-氟苯磺酰基)乙酰胺，
2-(4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)-1H-咪唑-1-基)乙酸，
N1-(3-氟-4-((2-(1-(2-氧代-2-(3-(吡咯烷-1-基)丙基氨基)乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N1-(4-(2-(6-(3-(二甲基氨基)丙氧基)吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(3-氟苯基)丙二酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-((甲基(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)氨基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(4-氟苯基)-N3-甲基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-甲基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基硫基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(4-(2-(1-乙基-1H-咪唑-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-(4-氟苯基)环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N-苯基环丙烷-1，1-二甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(6-(4-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)苯基)噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
4-(4-(7-(2-氟-4-(2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)苄基)-N-甲基哌嗪-1-甲酰胺，
N-(3-氟-4-(2-(4-(哌嗪-1-基甲基)苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
(S)-N-(4-(2-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-羰基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-2-氧代-3-苯基咪唑烷-1-甲酰胺，
3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯胺，
4-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯胺，
7-(4-氨基-2-氟苯氧基)-N-(3-甲氧基苯基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-胺，
N-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-2-氧代-1-苯基吡咯烷-3-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(5-((4-甲基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
N-(4-(2-(5-((二甲基氨基)甲基)吡啶-2-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-3-(3-氟苯基)-2-氧代咪唑烷-1-甲酰胺，
N1-(3-氟-4-(2-(3-甲氧基苯基氨基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
4-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物，
N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-吗啉代乙基)-2-氧代-1，2-二氢嘧啶-5-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺，
N1-(4-(2-(1-(2-(二甲基氨基)乙基)-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)-3-氟苯基)-N3-(2-甲氧基苯基)丙二酰胺和
N1-(3-氟-4-(2-(1-(2-甲氧基乙基)-1H-咪唑-4-基)噻吩并[3，2-b]吡啶-7-基氧基)苯基)-N3-苯基丙二酰胺，
2-(7-(2-氟-4-(3-氧代-3-(苯基氨基)丙酰氨基)苯氧基)噻吩并[3，2-b]吡啶-2-基)吡啶1-氧化物。
33.药物组合物，其包括按照权利要求1的化合物和药学上可接受的载体。
34.按照权利要求33的组合物，其进一步包括其它治疗剂。
35.抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括将所述受体与受体抑制量的按照权利要求1的化合物接触。
36.抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括将所述受体与受体抑制量的按照权利要求33的组合物接触。
37.抑制细胞中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括将所述细胞与受体抑制量的按照权利要求1的化合物接触。
38.抑制细胞中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括将所述细胞与受体抑制量的按照权利要求33的组合物接触。
39.抑制动物中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括向动物给药受体抑制量的按照权利要求1的化合物。
40.抑制动物中VEGF受体信号和HGF受体信号的方法，所述方法包括向动物给药受体抑制量的按照权利要求33的组合物。
41.抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制增殖量的按照权利要求1的化合物接触。
42.抑制细胞的增殖活性的方法，所述方法包括将所述细胞与有效抑制增殖量的按照权利要求33的组合物接触。
43.治疗患者细胞增殖疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效治疗量的按照权利要求1的化合物。
44.治疗患者细胞增殖疾病的方法，所述方法包括向有此治疗需要的患者给药有效治疗量的按照权利要求33的组合物。
全文摘要
本发明涉及抑制VEGF受体信号和HGF受体信号。本发明提供了抑制VEGF受体信号和HGF受体信号的化合物和方法。本发明也提供了治疗细胞增殖疾病和病症的组合物和方法。
文档编号A61K31/4365GK101796055SQ200680026608
公开日2010年8月4日 申请日期2006年5月19日 优先权日2005年5月20日
发明者奥斯卡·M·萨维德拉, 斯蒂芬·W·克拉里奇, 战莉洁, 弗兰克·雷佩尔, 阿卡迪·韦斯伯格, 娜奥米·伯恩斯坦, 马里-克劳德·格兰杰, 阿马尔·沃布, 卢博米尔·伊萨科维克, 弗雷德里克·高德特, 南希·周, 迈克尔·曼尼恩, 罗伯特·德齐尔, 斯蒂芬妮·雷佩尔 申请人:梅赛尔基因股份有限公司