包含嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂用于治疗增殖性疾病的组合的制作方法

专利名称：包含嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂用于治疗增殖性疾病的组合的制作方法
包含嘧P定基氨基苯曱酰胺化合物和Flt-3抑制剂 用于治疗增殖性疾病的组合本发明涉及包含嘧咬基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂的药物组 合、所述组合的应用，例如在增殖性疾病、例如胂瘤、骨髓瘤、白血病、 牛皮癣、再狭窄、硬化性皮炎(sclerodermitis)和纤维变性中的应用。尽管对于增殖性疾病的患者来说有许多治疗选择，但是仍需要有效且 安全的抗增殖性试剂，并且在联合治疗中需要它们的优先应用。发明概述现已发现，包含至少一种嘧咬基氨基苯曱酰胺化合物和Flt-3抑制剂 的组合、例如以下所述的组合对增殖性疾病、例如肿瘤、骨髓瘤、白血病、 牛皮癣、再狭窄、硬化性皮炎和纤维变性具有有益的效果。发明详述本发明涉及式(I)的嘧啶基氨基苯曱酰胺化合物和该化合物的N-氧化 物或可药用盐在制备用于治疗激齊农赖性疾病的药物组合物中的应用Ri代表氢、低级烷基、低级烷氧基-低级烷基、酰氧基-低级烷基、 低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基或苯基-低级烷基；其中R2代表氢、任选地被一个或多个相同或不同的基团R3取代的低级烷基、环烷基、苯并环烷基、杂环基、芳基或包含0、 1、 2或3个环氮原 子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基 团在所有情况下都是未取代的或单-或多取代的；并且 R3代表羟基、低级烷氧基、酰氧基、羧基、低级烷氧基羰基、氨基 甲酰基、iV-单-或AyV-二取代的氨基曱酰基、氨基、单-或二取代 的氨基、环烷基、杂环基、芳基或包含0、 1、 2或3个环氮原子 和0或1个氧原子和0或1个硫原子的单-或二环杂芳基，这些基 团在所有情况下都是未取代的或单-或多取代的，或者R,和R2—起代表具有4、 5或6个碳原子的任选地被下列取代基单-或 二取代的亚烷基低级烷基、环烷基、杂环基、苯基、羟基、低级 烷氧基、氨基、单-或二取代的氨基、氧代、吡咬基、吡溱基或嘧啶 基；具有4或5个碳原子的苯并亚烷基(benzalkylene);具有1个氧原 子和3或4个碳原子的氧杂亚烷基；或具有1个氮和3或4个碳原子 的氮杂亚烷基，其中氮是未取代的或被下列取代基所取代低级烷 基、苯基-低级烷基、低级烷氧基羰基-低级烷基、羧基-低级烷基、 氨基曱酰基-低级烷基、iV-单-或7V，iV-二取代的氨基曱酰基-低级烷基、 环烷基、低级烷氧基羰基、羧基、苯基、取代的苯基、吡啶基、嘧 咬基或吡溱基；并且R4代表氢、低级烷基或卤素。在本文所该/^开内容的范围内，上下文所用的一般术语优选具有下列 含义，除非另有指示前缀"低级"是指具有最多并且包括最大值7个、尤其是具有最多并 且包括最大值4个碳原子的基团，所述的基团是直链的或具有单个或多个 分支的支链。在将复数形式用于化合物、盐等的情况下，其也指单一的化合物、盐等。任何不对称碳原子均可以(及)-、cy)-或(及，5)-构型存在，优选(及)-或OS)-构型。因此，该化合物可以以异构体混合物或以纯异构体的形式存在，优 选以对映体纯的非对映体的形式存在。本发明还涉及式(I)化合物的可能的互变异构体。低级烷基优选是具有从并且包括1至最多并且包括7个、优选从并且 包括1至最多并且包括4个碳原子的烷基，并且是直链或支链的；优选的 低级烷基是丁基，诸如正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基，丙基，诸如正 丙基或异丙基，乙基或甲基。优选的低级烷基是甲基、丙基或叔丁基。低级酰基优选是曱酰基或低级烷基羰基，特别是乙酰基。芳基是通过位于该基团的芳环碳原子上的键与分子连接的芳族基团。 在优选的实施方案中，芳基是具有6至14个碳原子的芳族基团，尤其是苯 基、萘基、四氢萘基、芴基或菲基，并且是未取代的或被一个多个、优选 最多三个、尤其是一或二个取代基、特别是选自下列的取代基所取代氨 基、单-或二取代的氨基、卣素、低级烷基、取代的低级烷基、低级链烯基、 低级链炔基、苯基、羟基、醚化的或酯化的羟基、硝基、氰基、羧基、酯 化的羧基、烷酰基、苯甲酰基、氨基甲酰基、7V-单-或A^V-二取代的氨基 曱酰基、脒基、胍基、脲基、巯基、磺基、低级烷硫基、苯硫基、苯基-低级烷硫基、低级烷基苯硫基、低级烷基亚磺酰基、苯基亚磺酰基、苯基-低级烷基亚磺酰基、低级烷基苯基亚磺酰基、低级烷基磺酰基、苯基磺酰 基、苯基-低级烷基磺酰基、低级烷基苯基磺酰基、闺素-低级烷基巯基、 卤素-低级烷基磺酰基、诸如特别是三氟甲磺酰基、二羟基硼烷(-B(OH)2)、 杂环基、单-或二环杂芳基和在环的相邻C-原子上连接的低级亚烷基二氧 基、诸如亚甲基二氧基。芳基更优选苯基、萘基或四氢萘基，在所有情况 下，它们或者是未取代的，或者独立地被一个或两个选自下列的取代基所 取代卣素、特别是氟、氯或溴；羟基；被低级烷基、例如甲基、卣素-低 级烷基、例如三氟甲基或苯基醚化的羟基；连接到两个相邻C-原子上的低 级亚烷基二氧基、例如亚曱基二氧基、低级烷基、例如甲基或丙基；卣素-低级烷基、例如三氟曱基；羟基-低级烷基、例如羟基甲基或2-羟基-2-丙基; 低级烷氧基-低级烷基；例如曱氧基甲基或2-曱氧基乙基；低级烷氧基羰基 -低级烷基、例如甲氧基羰基曱基；低级链炔基、诸如l-丙炔基；酯化的羧 基、特别是低级烷氧基羰基、例如甲氧基羰基、正丙氧基羰基或异丙氧基 羰基；AL单-取代的氨基曱酰基、尤其是被低级烷基、例如曱基、正丙基或异丙基单取代的氨基曱酰基；氨基；低级烷基氨基、例如甲基氨基；二-低 级烷基氨基、例如二曱基氨基或二乙基氨基；低级亚烷基-氨基、例如吡咯 烷-l-基或哌淀-l-基；低级氧杂亚烷基-氨基、例如吗啉代、低级氮杂亚烷基 -氨基、例如哌嗪-l-基、酰基氨基、例如乙酰基氨基或苯甲酰基氨基；低级 烷基磺酰基、例如甲基磺酰基；氨磺酰基；或苯基磺酰基。环烷基优选是环丙基、环戊基、环己基或环庚基，并且可以是未取代 的或者被一个或多个、特别是一个或两个选自以上关于芳基的取代基所定 义的基团的取代基所取代，更优选被低级烷基、诸如甲基、低级烷氧基、 诸如曱氧基或乙氧基或羟基所取代，并且进一步被氧代所取代或稠合到苯 并环上、诸如在苯并环戊基或苯并环己基中。取代的烷基是上文所定义的烷基，特别是低级烷基、优选甲基；其中 可存在一个或多个、尤其是最多三个取代基，主要选自囟素、特别是氟、 氨基、7V-低级烷基氨基、7V，iV-二-低级烷基氨基、7V-低级烷酰基氨基、羟基、 氰基、羧基、低级烷氧基羰基和苯基-低级烷氧基羰基。三氟甲基是特别优 选的。单-或二取代的氨基尤其是被一个或两个彼此独立地选自下列的基团 所取代的氨基低级烷基、诸如曱基；羟基-低级烷基、诸如2-羟基乙基；低 级烷氧基低级烷基、诸如曱氧基乙基；苯基-低级烷基、诸如苄基或2-苯基 乙基；低级烷酰基、诸如乙酰基；苯甲酰基；取代的苯曱酰基，其中苯基尤 其被一个或多个、优选一个或两个选自下列的取代基所取代硝基、氨基、 卣素、AM氐级烷基氨基、iV，iV-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级 烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基曱酰基；和苯基-低级烷氧基羰基，其中苯 基是未取代的或者尤其是被一个或多个、优选一个或两个选自下列的取代基所取代硝基、氨基、卣素、7V-低级烷基氨基、AV-二-低级烷基氨基、 羟基、氰基、羧基、低级烷氧基羰基、低级烷酰基和氨基曱酰基；并且优 选7V-低级烷基氨基、诸如7V-甲基氨基、羟基-低级烷基氨基、诸如2-羟基 乙基氨基或2-羟基丙基、低级烷氧基低级烷基、诸如甲氧基乙基、苯基-低级烷基氨基、诸如千基氨基、AUV-二-低级烷基氨基、TV-苯基-低级烷基-iV-低级烷基氨基、iV，7V-二-低级烷基苯基氨基、低级烷酰基氨基、诸如乙酰基 氨基或选自苯甲酰基氨基和苯基-低级烷氧基羰基氨基的取代基，其中苯基 在所有情况下都是未取代的或者尤其是被硝基或氨基或者被卣素、氨基、 7V-低级烷基氨基、iV，iV-二-低级烷基氨基、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基 羰基、低级烷酰基、氨基曱酰基或氨基羰基氨基所取代。二取代的氨基还 可以是低级亚烷基-氨基、例如吡咯烷-l-基、2-氧代吡咯烷-1-基或哌啶-1-基；低级氧杂亚烷基-氨基、例如吗啉代或低级氮杂亚烷基-氨基、例如哌溱 -l-基或W-取代的哌嚷-l-基、诸如7V-曱基旅。秦-l-基或iV-曱氧基羰基哌溱-l-基。卣素尤其是氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴。醚化的羟基尤其是Cs-C2。烷基氧基，诸如正癸基氧基、低级烷氧基(优 选的)、诸如曱氧基、乙氧基、异丙基氧基或叔丁基氧基、苯基-低级烷氧 基、诸如苄基氧基、苯基氧基、卣素-低级烷氧基、诸如三氟曱氧基、2，2，2-三 氟乙氧基或1，1，2,2-四氟乙氧基或被包含一个或两个氮原子的单-或二环杂 芳基取代的低级烷氧基，优选被咪唑基、诸如l乐咪唑-l-基、吡咯基、苯 并咪唑基、诸如l-苯并咪唑基、吡咬基、特别是2-、 3-或4-吡咬基、嘧啶 基、特别是2-嘧咬基、吡嗪基、异喹啉基、特别是3-异喹啉基、喹啉基、 吲咮基或噻唑基取代的低级烷氧基。酯化的羟基尤其是低级烷酰基氧基、苯曱酰基氧基、低级烷氧基羰基 氧基、诸如叔丁氧基羰基氧基或苯基-低级烷氧基羰基氧基、诸如千基氧基 羰基氧基。酯化的羧基尤其是低级烷氧基羰基、诸如^又丁氧基羰基、异丙氧基羰 基、甲氧基羰基或乙氧基羰基、苯基-低级烷氧基羰基或苯基氧基羰基。烷酰基主要是烷基羰基，特别是低级烷酰基，例如乙酰基。7V—单-或7V，A/"-二取代的氨基甲酰基尤其被一个或两个独立地选自下列 的取代基所取代低级烷基、苯基-低级烷基和羟基-低级烷基，或低级亚 烷基、氧杂-低级亚烷基或在末端氮原子处任选地#皮取代的氮杂-低级亚烷基。包含0、 1、 2或3个环氮原子和0或1个氧原子和0或1个硫原子的 单-或二环杂芳基(该基团在所有情况下都是未取代的或单-或多取代的)是分，并且优选在连接环中以及任选的任何稠合的环中有至少 一个碳原子被 选自氮、氧和硫的杂原子所代替；其中连接环优选具有5至12个、更优选 5或6个环原子；并且它们是未取代的或被一个或多个、特别是一个或两个 选自以上关于芳基的取代基所定义的基团的取代基所取代，更优选被低级 烷基、诸如曱基、低级烷氧基、诸如甲氧基或乙氧基或羟基所取代。优选 单-或二环杂芳基选自2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、苯并咪唑基、吡唑基、 吲唑基、嘌呤基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、4好-喹嗪基、异喹 啉基、全啉基、酞噪基、萘咬基、qui駆alyl、会峻啉基、quinnolinyl、蝶 咬基、吲嗪基、3好-吲哚基、吲咪基、异吲咪基、嚅唑基、异嗜、唑基、噻唑 基、异蓬唑基、三唑基、四唑基、呋咱基、苯并问吡唑基、瘗吩基和呋喃 基。更优选单-或二环杂芳基选自吡咯基、咪唑基、诸如l乐咪唑-l-基、苯 并咪唑基、诸如l-苯并咪唑基、吲唑基、特别是5-吲唑基、吡咬基、特别 是2-、 3-或4-吡吱基、嘧吱基、特别是2-嘧啶基、吡嚷基、异喹啉基、特 别是3-异喹啉基、查啉基、特别是4-或8-奮啉基、吲哚基、特别是3-吲哚 基、漆唑基、苯并[d吡唑基、噻吩基和呋喃基。在本发明的一种优选实施 方案中，吡^&被羟基在氮原子的邻位所取代，因此至少部分存在相应的 互变异构形式吡咬-(l司2-酮。在另一种优选的实施方案中，嘧梵基被羟基 在2和4位所取代，因此存在数种互变异构形式，例如嘧咬-(1好，3用2，4-二酮。杂环基尤其是具有1或2个选自氮、氧和硫的杂原子的5、 6或7-元 的杂环体系，它们可以是不饱和的或全部或部分饱和的，并且是未取代的 或尤其被低级烷基、诸如曱基、苯基-低级烷基、诸如苄基、氧代或杂芳基、 诸如2-旅，秦基所取代；杂环基尤其是2-或3-吡咯烷基、2-氧代-5-吡咯烷基、 哌啶基、7V-爷基-4-P底咬基、iV-低级烷基-4-哌啶基、iV-低级烷基-哌嗪基、 吗啉基、例如2-或3-吗啉基、2-氧代-l〃-氮杂革-3-基、2-四氢呋喃基或2-曱基-l，3-二氧戊环-2-基。盐尤其是式(I)化合物的可药用盐。所述的盐例如酸加成盐优选与有机或无机酸从具有碱性氮原子的式(I) 化合物所形成，特别是可药用盐。适宜的无机酸是例如氢卣酸、诸如盐酸、 硫酸或磷酸。适宜的有机酸是例如羧酸、膦酸、磺酸或氨基磺酸，例如乙 酸、丙酸、辛酸、癸酸、月桂酸、乙醇酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、己二 酸、庚二酸、辛二酸、壬二酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、氨基酸、诸如 谷氨酸或天门冬氨酸、马来酸、羟基马来酸、甲基马来酸、环己烷羧酸、 金刚烷羧酸、苯甲酸、水扬酸、4-氨基水杨酸、邻苯二甲酸、苯基乙酸、 杏仁酸、肉桂酸、甲-或乙-磺酸、2-羟基乙磺酸、乙烷-l，2-二磺酸、苯磺酸、 2-萘磺酸、1,5-萘-二磺酸、2-、 3-或4-曱基苯磺酸、甲基硫酸、乙基硫酸、 月桂基硫酸、7V-环己基氨基磺酸、W-曱基-、iV-乙基-或iV-丙基-氨基磺酸或 其它有才几质子酸、诸如抗坏血酸。在存在负电荷基团、诸如羧基或磺基的情况下，还可与碱形成盐，例 如金属或铵盐、诸如碱金属或碱土金属盐，例如钠、钾、镁或钙盐，或与 氨或适宜的有机胺、诸如叔单胺、例如三乙基胺或三(2-羟基乙基)胺或杂环碱例如iv-乙基-旅p定或Ayv-二曱基旅，秦形成的铵盐。当碱性基团和酸性基团存在于相同的分子中时，式(I)化合物还可形成内盐。为了分离或纯化的目的，还可使用不可药用的盐，例如苦味酸盐或高 氯酸盐。对于治疗性应用，仅使用可药用盐或游离化合物(在可用于药物制 剂的情况下)，因此它们是优选的。由于游离形式的新化合物和它们的盐形式(包括例如在新化合物的纯 化或鉴别过程中可用作中间体的那些盐)之间的关系密切，在适当和方便的 时候，上下文中任何所指的游离化合物应被理解成也是指相应的盐。在式(I)范围内的化合物及其制备方法公开于2004年1月15日公布的 WO 04/005281中，因此将该专利引入本申请作为参考。优选的化合物是 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基1氨基-〃-[5-(4-甲基-l好-咪唑-l-基)-3-(三 氟甲基)苯基苯甲酰胺。Flt-3抑制剂是例如在以下试验中其ICso值为l-10，000nM、优选1-100 nM的^f七合物Flt3激酶抑制作用按照以下方法确定使用杆状病毒供体载体 pFbacGOl (GIBCO)产生重组杆状病毒，它表达人Flt3的细胞质激酶结构 域的第563-993位氨基酸区域。从人cDNA库(Clontech)中通过PCR扩增 Flt3细胞质结构域的编码序列。通过BamHl和HindIII消化使所扩增的 DNA片断和pFbacGOl载体适于进行连接。这些DNA片断的连接产生杆 状病毒供体质粒Flt-3(1.1)。按照如下描述进行病毒的制备、在Sf9细胞中 表达蛋白和纯化GST-融合蛋白病毒的制备将含有Flt-3激酶结构域的转染载体(pFbacG01-Flt-3)转 入DH10Bac细胞系(GIBCO)并将转染的细胞涂布于选择性的琼脂平板。 病毒基因组(由细菌携带)中未插入融合序列的菌落为蓝色。收集白色的单 菌落，通过标准的质粒纯化方法从细菌中分离病毒DNA (杆状病毒穿梭载 体)。然后在培养瓶中用Cellfectin试剂以病毒DNA转染Sf9细胞或Sf21 细胞(美国典型培养物保藏中心(ATCC))。Sf9细胞的小规模蛋白表达的测定从转染的细胞培养物中收集含有 病毒的介质，用于感染以增加其效价。经两轮感染后得到的含有病毒的介 质用于大规模蛋白表达。对于大规模蛋白表达，以5乂107个细胞/板接种到 100 cm2圆底组织培养板，用1 mL的含有病毒的介质(约5 MOIs)进行感染。 3天后，将细胞自板中刮出并在500 rpm下离心5分钟。将得自10-20个 100 cm2板的细胞沉淀重悬于50 ml水冷的裂解緩冲液(25 mM Tris-HCl(pH7.5)、 2mMEDTA、 1% NP-40、 lmMDTT， lmMPMSF)。细胞在 冰上搅拌15分钟，然后在5,000 rpm下离心20分钟。纯化GST-标记的蛋白将离心后的细胞裂解物加入2 mL谷胱甘肽-琼脂糖柱(Pharmacia),并用10 mL的25 mM Tris-HCl (pH 7.5)、 2 mM EDTA、 1 mM DTT、 200 mM NaCl洗涤三次。然后将GST-标记的蛋白质 用25 mM Tris國HCl (pH 7.5)、 10 mM还原谷胱甘肽、100 mM NaCl、 1 mM 二硫苏糖醇、10%甘油洗脱10次(每次1 mL)并储存于-70。C 。酶活性的测定在终体积为30 |iL的含有200-1800 ng酶蛋白(取决于 比活性)、20 mMTris-HCl(pH7.6)、 3mMMnCl2、 3 mM MgCl2、 1 mM DTT、 10 |uM Na3V04、3 |Lig/mL多聚(Glu，Tyr) 4:1、 1% DMSO、6.0 ATP 和0.1|aCi H"P卜ATP的溶液中，用纯化的GST-Flt3进行酪氨酸蛋白激酶 试验。在有或无抑制剂存在下，通过测定从[y"PATP掺入多聚(Glu，Tyr) 底物中的33P来分析活性。试验(30 iil)在环境温度下按下述条件于96孔板 中进行20分钟，通过加入20 的125 mM EDTA中止试验。随后将40|iL 的各反应混合物转移到Immobilon-PVDF膜(Millipore, Bedford, MA, USA)上，该膜预先用甲醇浸泡5分钟，用水洗涤，然后用0.5%11^04浸 泡5分钟并且将其置于断开真空源的多头真空抽吸装置上。点上所有的样 品后，连接真空，用200fiL的0.5。/oH3P04洗涤各孔。将膜取下并在震荡 器上用1.0% H;jP04洗涤四次，用乙醇洗涤一次。在环境温度下干燥并置 于Packard TopCount 96孔架上，加入10 pL/孑l的Microscint TM (Packard) 后，分别对膜进行计数。通过每个化合物四种浓度(通常为0.01、 0.1、 l和 10 ^M)下(一式两份)的抑制百分率的线性回归分析来计算IC5Q值。蛋白激 酶活性的一个单位定义为于37。c下每分钟每mg蛋白从[y"PATP向底物 蛋白转移1 nmol的33P ATP。式I化合物在此显示的ICso值范围从0.005 到20 |iM，优选0.01到10 |uM之间。适当的Flt-3抑制剂包括，例如 A.公开于WO 03/037347的化合物，例如式(IV)或(V)的星形孢菌素衍生 物<formula>formula see original document page 13</formula>其中(V)是化合物(IV)的部分氢化的衍生物，或者其中Ri和R2彼此独立地是未取代的或取代的烷基、氢、卣素、羟基、醚化 的或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰基、硝基、巯基、 取代的巯基、羧基、酯化的羧基、氨基曱酰基、7V-单-或7V，iV-二-取代的氨基曱酰基、磺基、取代的磺酰基、氨基磺酰基或iV-单-或AyV-二-取代的氨基磺酰基； n和m彼此独立地是0至4的数，并且包括0和4; n，和m'彼此独立地是0至4的数，并且包括0和4;R3、 R4、 Rs和RiQ彼此独立地是氢、-O-、具有最多30个碳原子的酰基、 在每种情况下均具有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族 基团、在每种情况下均具有最多20个碳原子和最多9个杂原子的杂 环或杂环-脂肪族基团、具有最多30个碳原子的酰基，其中Rt还可 不存在，或者如果R3是具有最多30个碳原子的酰基，则R4不是酰基；如果R4不存在的话，p是O;或者如果R3和R4都存在并且在每种情况 下都是上述基团之一的话，p是l;Rs是氢、在每种情况下均具有最多29个碳原子的脂肪族、碳环或碳环-脂肪族基团、在每种情况下均具有最多20个碳原子和最多9个杂原 子的杂环或杂环-脂肪族基团、或具有最多30个碳原子的酰基；R7、 R6和R9是酰基或-(低级烷基)-酰基、未取代的或取代的烷基、氢、 卤素、羟基、醚化的或酯化的羟基、氨基、单-或二取代的氨基、氰 基、硝基、巯基、取代的巯基、羧基、羰基、羰基二氧基、酯化的 羧基、氨基曱酰基、7V-单-或7V，JV-二-取代的氨基曱酰基、磺基、取 代的磺酰基、氨基磺酰基或iV-单-或"7V-二-取代的氨基磺酰基；X代表2个氢原子；1个氢原子和羟基；O;或氢和低级烷氧基；Z代表氢或低级烷基；并且，环A中的两个用波浪线表征的键不存在并且被4个氢原子所代替， 并且环B中的两个波浪线与各自的平行键一起表示双键，或者环B中的两个用波浪线表征的键不存在并且被总共4个氢原子所代替， 并且环A中的两个波浪线与各自的平行键一M示双键，或者在环A和环B中所有的4个波状键都不存在并且总共被8个氢原子所代 替；或其盐，如果存在至少一种成盐基团的话。优选Flt-3抑制剂是式(X)的N-[(9&10i ,ll及，13J )-2，3，10，ll，12，13-六氢 -10-曱氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-1^9好-二吲哚并[1，2，3-§11:3'，2'，1'-1111
吡咯并[3，4-j[l，7]苯并二氮杂环壬四烯-ll-基-7V-甲基苯曱酰胺B.公开于WO 03/099771的化合物，例如式(XI)的二芳基脲衍生物:<formula>formula see original document page 15</formula>其中G或者不存在，或者是低级亚烷基或C3-C5亚环烷基；并且 Z是式(XIa)的基团R，(Xla)R,或者G不存在；并且 Z是式(XIb)的基团:(Xlb)A是CH、 N或N—O并且A，是N或N~>0，条件是A和A，中至多有一个可以是N^O; n是l或2; m是0、 1或2; p是0、 2或3; r是0至5;如果p是0的话，X是NR,其中R是氢或有机部分，或如果p是2或 3，则X是氮，其与(CH2)p以及用虚线(间断线)表示的键(包括它们所 连接的原子)一起形成环，或者X是CHK，其中K是低级烷基或氢并且p是O，条件是如果p是O的 话，则用虚线表示的键不存在；Y义O、 S或CH2;Y2是0、 S或NH,条件是(Y山-(Y2)m不包括0-0、 S-S、 NH-O、 NH-S 或S-O基团；!^、 R2、议3和Rs彼此独立地是氢或无机或有机部分，或它们中的任何 两个形成通过氧原子连接的低级亚烷基-二氧基桥，并且这些部分中 的剩余的部分是氢或无机或有机部分；并且R"如果存在的话，即、如果r不是0的话)是无机或有机部分； 或其互变体；或其可药用盐。式(XI)化合物的例子包括 ^-(4-吡淀-4-基-氧基-苯基)-^-(4-乙基-苯基)-脲； 7V-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-A^-(3-三氟曱基-苯基)-脲； AL(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-7V-(4-(2，2，2-三氟乙氧基)-3-三氟甲基-苯基)-脲； 7V-(4-(4-(4-羟基苯基氨基)-嘧啶-6-基)-氧基苯基)-iV-(3-三氟甲基苯基)-脲； ;V-(4-(2-曱基-吡啶-4-基)-氧基苯基)-iV-(3-三氟曱基-苯基)-脲； 7V-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-A^-(4-正-丙基-苯基)-脲； 烬(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-7\^(4-曱基-苯基)-脲； TV-甲基-7\^(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-7\^(4-乙基-苯基)-脲； TV-曱基-iV-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-A^(3-三氟甲基-苯基)-脲； V-曱基-AL(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-7V-(4-正-丙基-苯基)-脲； TV-曱基-7\44-吡啶-4-基-氧基-苯基)-7\^(4-甲基-苯基)-脲； 7V-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-7V-(4-澳-3-三氟曱基-苯基)-脲； 厍(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)-^-(3-曱氧基-5-三氟甲基-苯基)-脲； AL(4-吡啶-4-基曱基-苯基)-7V-(4-正-丙基-苯基)-脲； 7/_(4-吡啶-4-基甲基-苯基)-^-(4-乙基-苯基)-脲； 7V-(4-p比咬-4-基甲基-苯基)-^-(4-曱基-苯基)-脲； iV-(4-吡"定-4-基甲基-苯基)-7V-(3-三氟甲基-苯基)-脲； 7V-(4-吡咬-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-乙基-苯基)-酰胺； ^-(4-吡啶-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4_甲基-苯基)-酰胺； A^(4-吡咬-4-基-氧基-苯基)乙酰基-(4-正-丙基-苯基)-酰胺； 5-(4-吡咬基-氧基)-7V-(3-三氟甲基-苯基)氨基-羰基-2，3-二氢吲哚； 5-(4-吡咬基-氧基)-iV-(3-三氟曱基-苯基)氨基-羰基-l，2，3，4-四氢会啉； AL(4-(4-氯嘧啶-6-基)-氧基苯基)-A^-(3-三氟甲基苯基)-脲； iV-(4-吡咬4-基-氧基笨基)-A^(4-苯基-3-三氟甲基-苯基)-脲； 7V-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-7V-(4-(哌咬-l-基)-3-三氟曱基-苯基)-脲； 7V-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-iV-(4-(吗啉代)-3-三氟曱基-苯基)-脲； 7V-(4-吡啶-4-基-氧基苯基)-iV-(3，4，5-三甲氧基-苯基)-脲； iV画(4画吡啶-4國基-氧基苯基)画A^(3國曱氧基-4隱苯基-苯基)-脲； 7\44-吡啶-4-基-氧基苯基)-7^-(3-甲氧基-4,5-(亚乙基-1，2-二氧基)-苯基)-脲； 7\44-吡啶-4-基-氧基苯基)-^-(3-甲氧基-4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲； 7\44-吡啶-4-基-氧基苯基)-7\^-(3-曱氧基-4-哌啶小基-苯基)-脲； 7V-(4-吡咬-4-基-氧基苯基)-7V-(4-哌咬-l-基-苯基)-脲； ^-(4-[2-(4-羟基苯基)-氨基-嘧啶-4-基1-氧基苯基押-(3-三氟曱基-苯基)-脲； 7V-(4-[4-(4-氨磺酰基苯基)-氨基-嘧啶-6-基-氧基苯基-iV-(3-三氟曱基-苯 基)-脲； AA—(4-[4-(4-氨基曱酰基苯基)-氨基-嘧啶-6-基-氧基苯基-7V-(3-三氟曱基-苯基)-脲； AL(4-[4-(4-(7V-2-羟基乙基氨基甲酰基)-苯基)-氨基-嘧啶-6-基]-氧基苯基 -^-(3-三氟曱基-苯基)-脲； 7V-(4-[4-(4-羟基苯基)-氨基-嘧啶-6-基-氧基苯基-A^(3-三氟曱基 -4-(2，2，2-三氟乙氧基)-苯基)-脲； 7V-(4-(A/"氧化-吡咬-4-基)-氧基苯基)-7V-(3-三氟甲基-苯基)-脲； 7V-(4-(2-甲氧基吡淀-5-基)-氧基苯基)-iV-(3-三氟甲基-苯基)-脲； iV-(4-(2-吡啶酮-5-基)-氧基苯基)-A^(3-三氟甲基-苯基)-脲； iV-[4-{(2-乙酰基氨基)-吡咬-4-基)-氧基I-苯基-iV-(3-三氟曱基-苯基)-脲； AL[4-(吡咬-4-基-氧基)-2-氯-苯基-A^-(3-三氟曱基-苯基)-脲； AL[4-(吡啶-4-基-氧基)-2-甲基-苯基-7V-(3-三氟甲基-苯基)-脲；和 iV-(4-[4-(2-氨基乙氧基苯基)-氨基-嘧啶-6-基l-氧基苯基-iV-(3-三氟甲基-苯基)-脲，或其可药用盐。最优选的是l-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯 基1_3_[4-(6-曱基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基)-脲；l-4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧 基)-苯基-3-[4-(4-乙基-P底溱-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基-脲和l-[4-(2-氨基 -嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-[4-(4-甲基-P底溱-l-基曱基)-3-三氟曱基-苯基-脲。C.公开于WO 04/046120的化合物，例如式(XII)的化合物: 式(XI)化合物<formula>formula see original document page 19</formula>或其可药用盐、 其中R是氢或Y-R，，其中Y是任选取代的d-C6亚烷基链，其中最多两个 亚曱基单元任选地并且独立地被-O-、 -S-、 -NR-、 -OCO-、 -COO-或-CO-所代替；R在每次出现时独立地是氢或任选取代的d-Cj旨族 基团；并且R'在每次出现时独立地是氢或任选取代的选自d-C6脂 族基团、具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至8-元饱 和、部分不饱和或完全不饱和的单环或具有0-5个独立地选自氮、氧 或硫的杂原子的8-至12-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的二环体 系；或者，R和R'、两个R或两个R'与它们所连接的原子一起形成 具有0-4个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的任选取代的3-至12-元 饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或二环；R2是-(T)nA—或-(T)nCy1，其中T是任选取代的d-C4亚烷基链，其中T 的一个亚甲基单元任选地被一NR一、 _s_、 _0一、 _cs-、 -COr、 -OCO画、-CO画、-COCO-、 -CONR曙、-NRCO画、-NRC02-、 -S02NR-、 -NRS02-、 -CONRNR-、 -NRCONR-、 -OCONR-、 -NRNR画、-NRS02NR-、 -SO画、 -S02-、 -PO-、 -P02-或-POR-所代替； n是O或1;Ar1是任选取代的选自具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的5-至6-元的单环或8-至12-元的二环的芳基；且 Cy1是任选取代的选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的3-至7-元饱和或部分不饱和的单环或具有0-5个独立地选自氮、 氧或硫的杂原子的8-至12-元饱和或部分不饱和的二环体系的基 团，或者W和W与氮一起形成任选取代的5-至8-元的单环或8-至12-元的二环 饱和的、部分不饱和或完全不饱和的环，该环具有0-3个另外的独立 地选自氮、氧或硫的杂原子，其中Ar1、 C 或由W和I^一起形成 的任何环彼此独立地任选地被x个独立出现的Q-Rx所取代，其中x 是0-5， Q是键或d-C6亚烷基链，其中Q中最多有两个亚甲基单元 任选地被画NR-、 -S-、 -O画、-CS-、 -C02-、 -OCO-、 -CO画、-COCO-、 -CONR隱、画NRCO-、 -NRC02-、隱SO厕-、-NRS02-、 -CONRNR-、 -NRCONR画、-OCONR画、-NRNR國、-NRS02NR-、 -SO-、 -S02-、画PO画、 -PO;r或-POR-所代替；并且Rx在每次出现时独立地是R'、卣素、 N02、 CN、 OR，、 SR'、翠')2、 NR'COR'、 NR'CONR'2、 NR'C02R'、 COR'、 C02R'、 OCOR'、 CO乖V OCON(R')2、 SOR'、 S02R'、 S02N(R')2、 NR'S02R'、 NR'S02N(R，)2、 COCOR'或COCH2COR';R3连接在环的1-或2-位的氮原子上，并且是(L)mA一或(L)mCy2,其中L 是任选取代的d-C4亚烷基链，其中L的一个亚甲基单位任选地被 -NR-、 -S-、 -O-、 -CS-、 -C02-、 -OCO國、-CO-、 -COCO-、 -CONR-、 -NRCO-、 -NRC02-、 -S02NR-、 -NRS02-、 -CONRNR隱、-NRCONR-、 -OCONR-、 -NRNR-、 NRS02NR-、 -SO-、 -S02-、 -PO-、 -P024-P0R-所代替； m是0或1;Ar2是任选取代的选自具有0-5个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 5-至6-元的单环或8-至12-元的二环的芳基；且CyZ是任选取代的选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的 3-至7-元饱和或部分不饱和单环或具有0-5个独立地选自氮、氧 或硫的杂原子的8-至12-元饱和或部分不饱和二环体系的基团， 其中A一和CyZ彼此独立地任选地被y个Z-I^所取代；其中y是0-5， Z是键或者是d-C6亚烷基链，其中Z的最多两个亚曱 基单元任选地被-NR-、 -S-、 -O-、 -CS-、 -C02-、 -OCO-、 -CO-、 -COCO-、 -CONR-、 -NRCO-、 -NRC02-、 -S02NR-、 -NRS02-、 -CONRNR—、画NRCONR國、-OCONR—、 -NRNR—、 NRS02NR—、 -SO-、 -S02-、 -PO-、 -PO;r或-POR-所代替；并且RY在每次出现 时独立地是R'、卣素、N02、 CN、 OR'、 SR'、翠')2、 NR'COR'、 NR'CONR'2、 NR'C02R'、 COR'、 C02R'、 OCOR'、 CON(R')2、 OCON(R')2 、 SOR' 、 S02R' 、 S02N(R')2 、 NR' S02R' 、 NR'S02N(R')2 、 COCOR'或COCH2COR，；J^是氢或d-C6烷基，条件是当RS是氢时，W也是氢；RS是氢，或W和R5—起形成任选取代的选自具有0-3个独立地选自氮、氧或硫的 杂原子的5-至7-元饱和、部分不饱和或完全不饱和的单环或具有0-3 个独立地选自氮、氧或硫的杂原子的8-至10-元饱和、部分不饱和或 完全不饱和的二环体系的基团；并且其中R3和R5 —起形成的任何环都任选地被最多5个选自W-Rw的取代 基所取代，其中W是键或者是d-C6亚烷基链，其中W的最多两个 亚曱基单元任选地并且独立地被-NR-、 -S-、 -O-、 -CS-、 -C02-、 -OCO-、 -CO-、画COCO-、 -CONR-、 -NRCO-、 -NRC02-、 -S02NR-、 -NRS02-、 -CONRNR-、 -NRCONR國、-OCONR-、 -NRNR-、 -NRS02NR-、 -SO-、 -S02-、 -PO-、 ^02-或孑011-所代替；1^在每次出现时独立地是11'、 卣素、N02、 CN、 OR'、 SR'、翠')2、 NR'COR'、 NR'CONR'2、 NR'C02R'、 COR'、 C02R'、 OCOR，、 CON(R，)2、 OCON(R')2、 SOR'、 S02R， 、 S02N(R')2 、 NR'S02R， 、 NR'S02N(R')2 、 COCOR'或 COCH2COR'，条件是a)当RS是未取代的苯基且Ri是氢时，W不是 i)未取代的苯基；ii) 未取代的吡喷羞；iii) 被o-OMe取代的节基;iv) -(C-S)NH(C-O)苯基；v) 0 ;或vi) -(C:S)NH-萘基或-(C-O)NH-萘基；或b) 当113是取代或未取代的苯基时，1^2不是在对位#/恶唑、噻唑、噻二 唑、喏二唑、四唑、三唑、二唑或吡咯取代的苯基；c) 当RS是苯基、吡咬基、嘧啶二酮或环己基并且W是氢时，112不是 被在间位出现一次的OMe以及在对位出现一次的"恶唑同时取代的苯基；d) 当R3是4-C1苯基或3，4-Cl-苯基时，R2不是p-Cl苯基；e) 当W是未取代的嗜啶基时，W不是未取代的苯基、p-OMe取代的苯 基、p-OEt取代的苯基或o-OMe取代的苯基，或当W是4-Me嘧咬 基或4，6-二曱基嘧咬基时，W不是未取代的苯基；f) 式(XII)化合物不包括g) 当R^是3-吡咬基且Ri是氢时，W不是三甲氧基苯曱酰基；h) 当R3是任选取代的苯基且Ri是氢时，R2不是-(C-S)NH(C-0)苯基、 (C=0)NH苯基、-(C-S)NH苯基或-(C-0)CH2(C-0)画苯基；i)当R1是氢且R2是未取代的节基时，R3不是被任选取代的苯基取代的 蓬二唑；j)当R1是氢、R2是吡啶基并且R3是吡咬基时，R2不被一个或多个CF3 、Me、 OMe、 Br或Cl所取代； k)当Ri是氢并且I^是吡咬基时，R"不是未取代的吡啶基、未取代的会啉、未取代的苯基或未取代的异喹啉； 1)当R1是氢并且R2是未取代的喹啉时，R3不是未取代的吡咬基或未取代的喹啉；m)当Ri是氢并且I^是未取代的异奮啉或未取代的萘基时，RS不是未取代的吡咬基； n)式(XII)化合物不包括具有以下通式的那些化合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中R1、 112和113如以上所定义；M和K是O或H2,条件是K和M不同，A和B各自为-CH:r、 -NH-、 -iV-烷基-、iV画芳烷基-、-NCORa、 -NCONHRb或國NCSNHRb，其中 Ra是低级烷基或芳烷基；并且Rb是直链或支链烷基、芳烷基或芳 基，它们或者是未取代的或者被一个或多个烷基和/或囟代烷基取代 基所取代；o)式(XII)化合物不包括具有以下通式的那些化合物<formula>formula see original document page 23</formula>其中Ri和I^如以上所定义；并且r和s彼此独立地是0、 1、 2、 3或4，条件是s和r的和至少是l; p)式(XII)化合物不包括下列化合物中的任何一种或多种或所有化合物:<formula>formula see original document page 24</formula>
其中R2是NH(CH)(Ph)C-0(Ph);Vi) N ，其中W是未取代的苯基或被OMe、 Cl或Me取代的苯基;vii) 其中-NH R\ / ~NHR2是未取代的苯基或被OMe、 Cl、 Me或OMe取代的苯基，或者 W是未取代的千基；<formula>formula see original document page 25</formula>112是任选取代的芳烷基；且 Re和Rd彼此独立地是Me、氢、CH2C1或C1;<formula>formula see original document page 25</formula>其中Re是任选取代的苯基;o其中I^是任选地被Me、 OMe、 Br或Cl取代的苯基；或q)当W是氢；并且W是苯基或任选取代的苯基；并且m是l时，L不是-CO-、 -COCH2-4COCH=CH。在以上引用了专利申请的情况下，将涉及化合物的主体在此引入本申请作为参考。还包括其可药用盐、相应的外消旋体、非对映体、队映体、 互变异构体以及以上所公开化合物的相应的结晶修饰(如果存在的话)，例如其中所公开的溶剂化物、7K合物和多晶型。在本发明的组合中用作活性成分的化合物可分别按照引用文献中所述的方法进行制备和给药。以上所 列出的两种以上单独的活性成分的组合也在本发明的范围内，即，在本发 明范围内的药物组合可以包含三种活性成分或更多。 根据本发明的特殊发现，本发明提供了1. 包含以下物质的药物组合a) 式(I)的嘧咬基氨基苯曱酰胺化合物；和b) 至少一种Flt-3抑制剂。2. 在需要所述治疗的个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法 包括向所述个体共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的式(I)的嘧啶 基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂，例如按照以上所公开的那些。增殖性疾病的实例包括例如肿瘤、白血病、牛皮癣、再狭窄、硬化性 皮炎和纤维变性。3、 例如用于以上2)所定义的方法的以上1)所定义的药物组合。4. 用于制备用于以上2)所定义的方法的药物的以上l)所定义的药物组合。在上文所指定的方法中本发明组合的实用性可在动物试验方法中以 及在临床中、例如按照以下所述的方法得到验证。现已令人惊奇地发现，嘧咬基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂的 组合具有治疗性能，这使得其特别适用于治疗增殖性疾病。在另一种实施方案中，本发明提供了用于治疗增殖性疾病的方法，该 方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用治疗有效量的嘧啶基氨基苯曱酰 胺化合物和Flt-3抑制剂或其可药用盐或前药的组合。优选地，本发明提供了用于治疗患有增殖性疾病的哺乳动物、特别是 人的方法，该方法包括向需要所述治疗的哺乳动物施用抑制量的嘧啶基氨 基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂或其可药用盐的组合。在本说明书中，术语"治疗"包括预防性治疗以及治愈性或疾病抑制 性治疗，包括对有患病风险或怀疑患有该疾病的患者、以及生病患者的治 疗。该术语进一步包括用于延迟疾病的进展的治疗。本文所用的术语"治愈性的"是指在治疗正在发生的涉及增殖性疾病 的事件中的效能。术语"预防性"是指防止涉及增殖性疾病的疾病发作或复发。本文所用的术语"延迟进展"特别是指对处于所要治疗的疾病的前期 或早期的患者给予活性化合物，其中该患者例如已祐L诊断出相应疾病的前 期形式或处于有可能引起相应疾病的情况下，例如在药物治疗的过程中或 在由事故引起的情况下。该性能的预料不到的范围表明嘧咬基氨基苯曱酰胺化合物和Flt-3抑 制剂的组合特别适用于生产用于治疗增殖性疾病的药物。为了证明嘧咬基氨基苯曱酰胺化合物和Flt-3抑制剂的组合特别适于 治疗增殖性疾病并且具有良好的治疗窗和其它优点，可按照本领域技术人 员已知的方式进行临床试验。A.联合治疗适宜的临床研究是，例如对患有增殖性疾病的患者进行的开放式剂量 递增研究。所述的研究尤其证实了本发明的组合的活性成分的协同作用。 该有益效果可直接通过这些研究的结果来确定，这对于本领域技术人员来 说是已知的。所述的研究尤其适于比较利用活性成分的单一治疗和本发明 的组合的效果。优选逐步增加试剂(a)的剂量直至达到最大容许的剂量，并 且将试剂(b)以固定剂量给药。或者，将试剂(a)以固定剂量给药，并且逐步 增加试剂(b)的剂量。每一个患者每天或间歇地接受试剂(a)的剂量。治疗效 果可在所述的研究中在例如12、 18或24周后通过评价每6周的症状得分来 确定。本发明的药物组合的给药不仅产生有益的效果、例如协同治疗效果、 例如对于症状的緩解、延迟i^艮或抑制而言的协同治疗效果，而且还会产 生其它令人惊讶的有益效果，例如，与仅使用用于本发明的组合的药物活性成分之一的单一治疗相比的减少的副作用、改善的生活质量或降低的发病率。另一个有益效果是可以使用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如 不仅通常可以使用更小的剂量，而且还可以以更低的频率使用，这可以减 少副作用的发生率和严重程度。这是符合待治疗的患者的愿望和需求的。本文所用的术语"共同给药"或"联合给药"等包括将所选择的治疗 剂施用给单个患者，并且还预期包括其中的治疗剂不一定是通过相同的给 药途径或在相同的时间给药的治疗方案。本发明的一个目的是提供包含一定量的本发明的组合的药物组合物， 其中所述的量是耙向于或预防增殖性疾病的共同治疗有效量。在该组合物 中，试剂(a)和试剂(b)可以以一个组合的单位剂型或以两个分开的单位剂型一起给药、 一个接一个地给药或分别给药，并且。单位剂型还可以是固定 组合。本发明的用于单独施用试剂(a)和试剂(b)或用于以固定组合的形式给 药的药物组合物、即包含至少两种组合伴侣(a)和(b)的单一盖仑制剂组合物 可按照本领域已知的方式制得，并且是适于肠内、诸如口服或直肠和胃肠 外给药于哺乳动物(温血动物)、包括人的制剂，该制剂仅包含治疗有效量 的至少一种药物活性组合伴侣、例如如上所示，或者还含有一种或多种可 药用载体或稀释剂、特别是适于肠内或胃肠外应用的那些。适当的药物组合物含有例如约0.1%至约99.9%、优选约1%至约60% 的活性成分。用于肠内或胃肠外给药的组合治疗的药物制剂是例如单位剂 型的那些，诸如糖衣片、片剂、胶嚢或栓剂或安瓿。如果没有另外的指示， 这些制剂可按照本领域已知的方式制得，例如通过常规混合、造粒、糖包 衣、溶解或冷冻干燥过程制得。可以理解，包含在每一剂型的单个剂量中 的组合伴侣的单位含量本身并不需要构成有效量，因为所需的有效量可通 过施用多个剂量单位来达到。具体地讲，本发明的组合的各个组合伴侣的治疗有效量可同时或依次 并按照任何顺序给药，并且各成分可单独给药或以固定组合的形式给药。 例如，本发明的用于预防或治疗增殖性疾病的方法可包括同时或者以任 何顺序依次地以联合治疗有效量、优选以协同有效量，例如以相当于本文 所述的量每天或间歇式的(i)施用游离或可药用盐形式的第一试剂(a);和施 用(ii)游离或可药用盐形式的试剂(b)。本发明组合的各个组合伴侣可在治疗 过程中在不同的时间单独给药，或者以分开的或单一组合形式并行给药。 此外，术语给药还包括使用可在体内转化成组合伴侣本身的组合伴倡的前 药。因此，本发明应该理解成包括所有的所述同时或交替治疗的情况，并 且术语"给药"也作相应的理解。在本发明的组合中所用的各组合伴侣的有效剂量可根据所用的特定化 合物或药物组合物、给药方式、待治疗的状况、正在治疗的状况的严重程 度而变化。因此，根据各种因素选择本发明的组合的剂量范围，所述的因素包括给药途径和患者的肾脏和肝脏功能。普通技能的临床医师或主治医 师能够^f艮容易地确定并且处方减轻、对抗或抑制疾病的进展所需的单一活 性成分的有效量。如果要获得位于产生功效而不会产生毒性范围内的活性 成分浓度的最佳精度的话，需要一种以靶部位对活性成分利用度的动力学 为基础的方案。试剂(a)或(b)的日剂量当然随着各种因素、例如所选择的化合物、待 治疗的特定状况和所需的效果而变化。然而，通常将试剂(a)以约0.03至5 mg/kg/天、尤其是0.1至5 mg/kg/天、例如0.1至2.5 mg/kg/天的日剂量以 单一剂量或分剂量的形式给药可得到满意的结果。试剂(a)和试剂(b)可通过 任何常规途径给药，尤其是肠内、例如口服、例如以片剂、胶嚢、口服液 的形式或胃肠外、例如以注射溶液或混悬液的形式给药。因此用于口服给 药的适宜单位剂型包含约0.02至50 mg活性成分，通常是0.1至30 mg例 如试剂(a)或(b)和一种或多种可药用稀释剂或载体。试剂(b)可以日剂量0.5至1000mg施用给人。因此用于口服给药的适 当的单位剂型包含约0.1至500mg活性成分和一种或多种可药用稀释剂或 载体。本发明的药物组合的给药不仅产生有益的效果、例如协同治疗效果、 例如对于抑制造血干细胞的无节制的增殖或减緩白血病、诸如CML (慢性 骨髓性白血病)或AML (急性骨髓性白血病)的发展或肿瘤的生长而言的协 同治疗效果，而且还会产生其他令人惊讶的有益效果，例如，与仅使用用 于本发明的组合的药物活性成分之一的单一治疗相比的减少的副作用、改 善的生活质量或降低的发病率。另一个有益效果是可以使用更低剂量的本发明组合的活性成分，例如 不仅通常可以使用更小的剂量，而且还可以以更低的频率使用，或者可以 用来降低副作用的发生率。这是符合待治疗的患者的愿望和需求的。嘧咬基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂的组合可单独或者一起与 一种或多种可药用载体和任选的 一种或多种其它常规药物辅料一起进行混 合，然后肠内给药、例如以片剂、胶嚢、嚢形片等的形式口服给药，或胃肠外给药、例如以无菌注射溶液或混悬液的形式腹膜内或静脉内给药。肠 内和胃肠外组合物可通过常规方法制得。嘧淀基氨基苯曱酰胺化合物和Flt-3抑制剂的组合可单独使用或与至 少一种用于这些病变的其它药物活性化合物一起混合使用。可将这些活性 化合物混合在同一药物制剂中，或者将它们以组合制剂"药盒(kit of parts)" 的形式进行组合，其中，组合伴侣可以独立的给药或者通过施用具有不同 量的组合伴倡的不同固定组合进行给药，即，同时或在不同的时间点进行 给药。然后可将药盒的各部分同时或依次给药，即，将药盒的各部分以相 同或不同的时间间隔在不同的时间点进行给药。可用于与嘧M氨基苯曱 酰胺化合物和Flt-3抑制剂的组合进行组合的化合物的非限制性的实例是 细胞毒性化疗药物，诸如阿糖胞苷、柔红霉素、阿霉素、环磷酰胺、VP-16 或伊马替尼等。此外，嘧吱基氨基苯甲酰胺化合物和Flt-3抑制剂的组合可 与其它信号传导的抑制剂或其它靶向于致癌基因的药物相组合，预期可以 得到明显的协同效果。B.待治疗的疾病术语"增殖性疾病"包括但不限于肺瘤、牛皮瘅、再狭窄、^更化性皮 炎和纤维变性。术语"恶性血液病"尤其是指白血病、特别是表达Bcr-Abl、 c-Kit 或Flt-3的那些，并且包括但不限于慢性骨髓性白血病和急性淋巴细胞白血 病(ALL)、特别是费城染色体阳性的急性淋巴细胞白血病(Ph+ALL)、以及 抗STI57I的白血病。特别优选将本发明的组合用于治疗白血病、诸如CML 或AML。术语"实体瘤疾病"特别是指卵巢癌、乳腺癌、结肠癌，以及胃肠道 癌、宫颈癌、肺癌、例如小细胞肺癌和非小细胞肺癌、头颈癌、膀胱癌、 前列腺癌或卡波齐肉瘤。因此，抑制所提到的蛋白激酶、特别是上文及下文中提到的酪氨酸蛋 白激酶活性的本发明的组合可用于治疗蛋白激i^赖型疾病。蛋白激i^赖型疾病尤其是增殖性疾病、优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾、肝、肾 上腺、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或 甲状腺的癌、肉瘤、恶性胶质瘤和各种头颈部肿瘤、以及白血病)。它们能 够引起肿瘤的消退并且能够预防肿瘤的转移和(孩史)转移瘤的生长。另外， 它们还可用于表皮的过度增生(例如牛皮痺)、前列腺增生、肿瘤、特别是 上皮特征的肿瘤的治疗，例如乳房癌的治疗。还可将本发明的组合用于治疗涉及几种或尤其是单独的酪氨酸蛋白激酶的免疫系统的疾病；此外，本 发明的组合还可用于治疗涉及通过至少一种酪氨酸蛋白激酶、特别是选自 具体提到的那些激酶进行的信号传导的中枢或外周神经系统的疾病。在CML中，在造血干细胞(HSC)中相互平衡的染色体易位产生 BCR-ABL杂合基因。后者编码致癌基因BCR-ABL融合蛋白。ABL编码 紧密控制的蛋白酪氨酸激酶，该激酶在调节细胞增殖、粘附和细胞凋亡方 面起着基础性作用，而BCR-ABL融合基因以组成型激活的激酶的形式进 行编码，它转化HSC以生成显示无节制的无性增殖、粘附到骨髓基质上的 能力降低以及对诱变刺激的细胞凋亡响应降低的表型，从而使其能够逐渐 累积更多的恶性转变。所形成的粒细胞不能够长成成熟的淋巴细胞，并且 被释放到循环系统中，导致成熟细胞的缺乏并且增加了易于感染性。 BCR-ABL的ATP-竟争性抑制剂已有记载，它能够阻止激酶活化致有丝分 裂和抗细胞凋亡途径(例如P-3激酶和STAT5)，导致BCR-ABL表型细胞 的死亡，由此对CML提供了有效治疗。因此，本发明的组合尤其适合治 疗涉及其过度表达的疾病、特别是白血病、诸如白血病、例如CML或ALL。因此，抑制所提到的蛋白激酶、特别是上文及下文中提到的酪氨酸蛋 白激酶活性的本发明的组合可用于治疗蛋白激i^l赖型疾病。蛋白激i^1 赖型疾病尤其是增殖性疾病、优选良性或特别是恶性肿瘤(例如肾、肝、肾 上腺、膀胱、乳腺、胃、卵巢、结肠、直肠、前列腺、胰腺、肺、阴道或 曱状腺的癌、肉瘤、恶性胶质瘤和各种头颈部肿瘤、以及白血病)。它们能 够引起肿瘤的消退并且能够预防肿瘤的转移和(微)转移瘤的生长。另外， 它们还可用于表皮的过度增生(例如牛皮癣)、前列腺增生、肿瘤、特别是上皮特征的肿瘤的治疗，例如乳房癌的治疗。还可将本发明的组合用于治疗涉及几种或尤其是单独的酪氨酸蛋白激酶的免疫系统的疾病；此外，本 发明的组合还可用于治疗涉及通过至少一种酪氨酸蛋白激酶、特别是选自 具体提到的那些激酶进行的信号传导的中枢或外周神经系统的疾病。Flt3 (FMD类酪氨酸激酶)尤其在造血祖细胞和淋巴和骨髓系列的祖 细胞中表达。已经在成人和小儿白血病中，包括AML、伴有三系骨髓发育 不良的AML (AML/TMDS)、 ALL、 CML和骨髓发育不良综合征(MDS) 中证实了 Flt3基因的异常表达，因此它们是可用式(I)化合物治疗的优选疾 病。在约25-30%患有AML的患者中发现了 Flt3的活化突变。因此，有 越来越多的证据表明了 Flt3在人白血病中的作用，因此作为Flt3抑制剂的 本发明的组合尤其可用于治疗这种类型的疾病(参见Tse等人，白血病15(7)， 1001-1010 (2001); Tomoki等，Cancer Chemother. Pharmacol. 48 (Suppl. 1)， S27-S30 (2001); Birkenkamp等，白血病15(12)， 1923-1921 (2001); Kelly 等，Neoplasia 99(1)， 310-318 (2002》。在CML中，在造血干细胞(HSC)中相互平衡的染色体易位产生 BCR-ABL杂合基因。后者编码致癌基因BCR-ABL融合蛋白。ABL编码 紧密控制的蛋白酪氨酸激酶，该激酶在调节细胞增殖、粘附和细胞凋亡方 面起着基础性作用，而BCR-ABL融合基因以组成型激活的激酶的形式进 行编码，它转化HSC以生成显示无节制的无性增殖、粘附到骨髓基质上的 能力降低以及对诱变刺激的细胞凋亡响应降低的表型，从而使其能够逐渐 累积更多的恶性转变。所形成的粒细胞不能够长成成熟的淋巴细胞，并且 被释放到循环系统中，导致成熟细胞的缺乏并且增加了易于感染性。 BCR-ABL的ATP-竟争性抑制剂已有记载，它能够阻止激酶活化致有丝分 裂和抗细胞凋亡途径(例如P-3激酶和STAT5)，导致BCR-ABL表型细胞 的死亡，由此对CML提供了有效治疗。因此，用作BCR-ABL抑制剂的 本发明的组合尤其适合治疗涉及其过度表达的疾病、特别是白血病、诸如 白血病、例如CML或ALL。本发明的组合主要抑制血管的生长，因此例如对多种与失控的血管形 成有关的疾病是有效的，特别是由眼睛新血管生成所引起的疾病、特别是 视网膜病、诸如糖尿病性视网膜病或老年性黄斑变性、牛皮癣、成血管细 胞瘤、诸如血管瘤、肾小球膜细胞增殖性病症、诸如慢性或急性肾病、例 如糖尿病性肾病、恶性肾硬化、血栓性微血管综合征或移植排斥，或特别 是炎性肾脏疾病、诸如肾小球性肾炎、特别是系膜增殖性肾小球性肾炎、 溶血性尿毒综合征、糖尿病性肾病、高血压性肾硬化、动脉粥样化、动脉 再狭窄、自身免疫性疾病、糖尿病、子宫内膜异位症、慢性哮喘，特别是 肺瘤性疾病(实体瘤，以及白血病和其它血液恶性肿瘤)、诸如特别是乳腺 癌、结肠癌、肺癌(特别是小细胞肺癌)、前列腺癌或卡波齐肉瘤。本发明 的组合抑制肿瘤的生长，并且尤其适于预防肿瘤的转移扩散和微转移瘤的 生长。
权利要求
1、包含下列物质的药物组合a)式(I)的嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物；和b)至少一种Flt-3抑制剂。
2、 按照权利要求1所述的药物组合，其中试剂a)选自4-曱基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基氨基卜Aq5-(4-甲基-l好-咪唑-l-基)-3-(三氟甲基)苯基l苯甲酰胺或其盐。
3、 按照权利要求2所述的药物组合物，其中Flt-3抑制剂选自 A^[(9S,10/ ，lLR，13及)-2，3，10，ll，12，13-六氢-lO-甲氧基-9-甲基-1-氧代-9，13-环氧-LfiT，9^-二吲哚并l，2，3-gh:3'，2'，l'-lm吡咯并[3，4-jl，7苯并二氮杂环 壬四烯-ll-基l-JV-甲基苯曱酰胺；1-[4-(4-乙基-哌溱基-l-基曱基)-3-三氟甲 基-苯基1-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基)-脲；l-4-(2-氨基-嘧啶-4-基 氧基)-苯基I-3-[4-(4-乙基-哌溱-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基I-脲；和1-[4-(2-氨基-嘧咬-4-基氧基)-苯基-3-[4-(4-曱基-哌嗪-l-基曱基)-3-三氟甲基-苯基卜 脲。
4、 制备包含权利要求1所述的药物组合的用于治疗增殖性疾病的药 物的方法。
5、 按照权利要求4所述的方法，其中的增殖性疾病是白血病。
6、 按照权利要求4所述的方法，其中试剂a)选自4-甲基-3-[[4-(3-吡啶 基)-2-嘧啶基氨基-7>/-[5-(4-甲基-l仏咪唑-l-基)-3-(三氟曱基)苯基]苯曱酰胺。
7 、按照权利要求6所述的方法，其中Flt-3抑制剂选自 iV-[(9S，10i ，lLR,13及)-2，3，10，ll，12，13-六氢-10画曱氧基-9-曱基-1-氧代國9,13-环氧-l仏9K-二吲哚并[l，2，3-gh:3，，2'，l'-lm吡咯并[3，4-j[l，7苯并二氮杂环 壬四烯-ll-基卜;V-甲基苯甲酰胺；1-[4-(4-乙基-哌溱基-l-基甲基)-3-三氟甲 基-苯基-3-[4-(6-曱基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基)-脲；l-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基1-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基卜脲;和1-[4-(2-氨基-嘧梵-4-基氧基)-苯基1-3-4-(4-曱基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基j-脲。
8、 在需要所述治疗的个体中治疗或预防增殖性疾病的方法，该方法 包括向所述个体共同施用、例如同时或依次施用治疗有效量的至少 一种 Flt-3抑制剂和式(I)的嘧咬基氨基苯甲酰胺化合物。
9、 按照权利要求8所述的方法，其中的增殖性疾病是白血病。
10、 按照权利要求8所述的方法，其中式(I)的嘧^&氨基苯甲酰胺化 合物选自4-甲基-3-[[4-(3-吡"定基)-2-嘧咬基1氨基1-^-[5-(4-甲基-1好-咪唑-1-基)-3-(三氟甲基)苯基l苯甲酰胺及其盐。
11、 按照权利要求8所述的方法，其中Flt-3抑制剂选自 7\4(95，10/ ，11及，13及)-2,3,10,11，12，13-六氢-10-甲氧基-9-曱基-1-氧代-9，13-环氧-l好，9好-二吲哚并[l,2，3-gh:3',2，，l'-lm吡咯并[3,4-j]l，7苯并二氮杂环 壬四烯-ll-基卜JV-甲基苯曱酰胺；1-[4-(4-乙基-哌漆基-l-基甲基)-3-三氟甲 基-苯基-3-[4-(6-甲基氨基-嘧啶-4-基氧基-苯基)-脲；l-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基 氧基)-苯基1-3-[4-(4-乙基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟甲基-苯基-脲;和1-[4-(2-氨基-嘧啶-4-基氧基)-苯基-3-[4-(4-甲基-哌嗪-l-基甲基)-3-三氟曱基-苯基-脲。
12、 用于治疗白血病的方法，该方法包括施用下列物质的组合a) 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧咬基1氨基1-^-[5-(4-甲基-1好-咪唑-1-基)-3-(三氟曱基)苯基苯甲酰胺及其盐;和b) Flt-3抑制剂。
全文摘要
本发明提供了包含下列物质的药物组合a)嘧啶基氨基苯甲酰胺化合物；和b)Flt-3抑制剂，以及利用该组合治疗或预防增殖性疾病的方法。
文档编号A61K31/506GK101227909SQ200680026405
公开日2008年7月23日 申请日期2006年7月19日 优先权日2005年7月20日
发明者J·勒泽尔, P·W·曼雷 申请人:诺瓦提斯公司