专利名称：噻唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用的制作方法
蓬唑类衍生物和类似物在游离脂肪酸引起的疾病中的应用 发明领域本发明涉及某些化合物的新的药物应用。特别是，本发明涉及使用这种化合物作为游离脂肪酸(FFAs)的调节剂(例如抑制剂)并由此在高胰岛素 血症和相关病症的治疗中的应用。
背景技术：
升高的FFAs和高胰岛素血症(胰岛素的分泌过多)代表了治疗肥胖有关 的失调/代谢性综合征的新靶标。代谢性综合征变得越来越普遍，并且仅在美国就影响约四千七百万成 年人。该综合征的特点在于代谢风险因子例如向心性肥胖、致动脉粥样硬 化异常脂血症、高血压、胰岛素耐受性或葡萄糖耐受不良。该综合征的特 征还在于高胰岛素血症，血液中的血栓前状态(prothrombotk state)和促炎症 状态。代谢性综合征的潜在起因包括肥胖、生理性失活和遗传因素。患者处 于冠心病和其他与动脉壁斑痕形成有关的疾病，例如中风、外周血管疾病 和II型糖尿病的危险性增高。在西方国家中糖尿病是一种最常见的代谢性疾病且发病率高，目前超 过1亿7千万的人受到II型糖尿病的影响。它是一种慢性的、目前无法治 愈的疾病，患者随着疾病的恶化出现威胁生命的并发症的高危性。社会为 糖尿病及其并发症所付出的总的代价是巨大的。世界上约3亿人患有肥胖症，并且至少IO亿人被认为体重超标。这些 问题与升高的FFAs和高胰岛素血症有关并且可能造成胰岛素耐受性增加， 而且在最糟的情况下，导致糖尿病(约80%的成年糖尿病人超重)、代谢性综 合征、脂肪肝和/或其他病症或疾病的恶化。所以,很大程度上，肥胖、代谢性综合征和糖尿病是相关的并且患有一 种或多种此类病症的患者极其需要更好的药学治疗。胰岛素是一种有效的激素和生长因子。除了肥胖以外，高胰岛素血症在例如受损的葡萄糖耐受性、早期或中期II型糖尿病、多嚢性卵巢综合征和 阿尔茨海默氏病的病症中是明显的。证据集中在高胰岛素血症在这些疾病 的恶化中起主要作用。高血浆FFAS刺激胰腺P-细胞并且是高胰岛素血症的病因之一。调节(例如抑制)FFA对胰岛素分泌的刺激作用的药物因此可能代表了新的治疗或预防高胰岛素血症引起的、有关的或造成的疾病的治疗策略。Steneberg等(2005)， Cell Metabolism, 1, 245-258解释了一种可在暴露于 高血浆FFAs后强化高胰岛素血症恶化的病因的可能机理，其报道了一种在 高脂肪食物条件下的研究，并且提出GPR40在导致糖尿病的病例过程中发 挥关键作用。缺少GPR40受体的小鼠突变体可以受到免于糖尿病的保护。 但该文献中没有公开可拮抗FFAs的药物。另 一种FFA受体GPR120大量表达在多种组织中，尤其是肠道内。FFAs 对GPR120的刺激促进了 GLP-1的分泌并增加循环胰岛素(参见Hirasawa等 (2005), Nature Medicine, 11, 90-94)。对于不同类型的糖尿病目前没有疗法可以减轻高胰岛素血症，例如通 过抑制FFA介导的对(3-细胞的刺激作用(a) 胰岛素促分泌素类，例如磺脲类只促进胰岛素的分泌步骤；(b) 二曱双胍主要作用于肝脏的葡萄糖产生；(c) 过氧化物酶体增生物激活受体-y (PPAR-力激动剂，例如噻唑烷二酮 类，增强胰岛素作用；和(d) a-葡萄糖苷酶抑制剂干扰肠葡萄糖生产。所有这些疗法无法停止疾病的进程，并且随着时间的迁移，也无法使 葡萄糖水平正常化和/或停止随后的并发症。许多治疗II型糖尿病的现有疗法具有局限性。例如依森泰德(exenatide) 需要通过皮下注射给药且还存在储存稳定性缺陷。此外，治疗II型糖尿病的现有疗法已知会产生不希望的副作用。例如， 胰岛素促分泌素和胰岛素注射可能引起低血糖症和增重。患者还可能随着 时间变得对胰岛素促分泌素无反应。二曱双胍和a-葡萄糖苷酶抑制剂常常 造成胃肠道问题，并且PPAR-Y激动剂容易引起体重增加和水肿。据称依森 泰德也会引起恶心和呕吐。西方社会中随着肥胖的流行性增多，临床迫切需要开发新的创新策略，并且目标是抑制FFAs和高胰岛素血症的有害作用，同时不会引起高血糖症 和糖尿病。此外，显然需要新的具有优异效果和/或低副作用的药物。多嚢性卵巢综合征(PCOS)是一种最常见的人类内分泌疾病，影响着约 10%的育龄妇女。该综合征与多种内分泌和代谢异常有关，包括胰岛素耐受 性(参见Ehrmann等(2006)， J Clin Endocrinol Metab, Jan 91(1), 48-53)。 PCOS 患者通常是高胰岛素血症和胰岛素抗性。高胰岛素血症可以经多种途径造 成雄性激素过高、无排卵性功能紊乱。体外和体内研究显示胰岛素与LH协 同促进卵泡膜细胞的雄性激素生产。胰岛素抑制性激素结合球蛋白的肝脏 合成，由此提高雄性激素的游离池(free pool)(Nestler (1997), Hum Reprod., Oct 12, Suppl 1, 53-62)。在阿尔茨海默氏病(AD)中，纵向研究已经确定了与高胰岛素血症的强 烈相关性。高胰岛素血症还涉及与记忆有关的认知评分的明显降低，但在 其他认知区域不降低。由此，高胰岛素血症与AD的高危性和记忆衰退有关。胰岛素降解酶也可能在高胰岛素血症和AD之间搭建机理连接(Wei和 Folstein (2006), Neurobiology of Aging， 27, 190-198)。这种酶可降解胰岛素和 淀粉样-P(Ap)肽，其为在AD脑内发现的过量短肽。证据显示高胰岛素血症 可能通过胰岛素与后者对于胰岛素降解酶的竟争使A(3升高。神经原纤维缠 结的形成，其含有高磷酸化T (tau),代表神经变性疾病的发病机理的一个 关键步骤。外周胰岛素刺激的增强，迅速增加胰岛素受体酪氨酸磷酸化、促 分裂原活化蛋白激酶和磷脂酰肌醇(PI)3-激酶途径的活化、和在中枢神经系 统中在Ser(202)处以胰岛素受体依赖方式的剂量依赖性t的磷酸化。由此，外周注射的胰岛素直接以脑为靶标并引起快速脑胰岛素受体信 号转导，揭示了高胰岛素血症和神经变性之间的另 一种联系。对患有系统性红斑狼疮(SLE)的患者的研究显示与健康对照者相比具有 明显增高的空腹胰岛素水平。他们还存在升高的冠心病(CHD)危险性，这是 经典CHD危险因素无法完全解释的，Magadmi等(2006) J Rheumatol., Jan 33, 50-56。所以，高胰岛素血症在非糖尿病和糖尿病SLE患者中可能是一种可 处理的危险因素。目前在慢性肾脏疾病的患者中进行的代谢性综合征的研 究表明胰岛素耐受性和高胰岛素血症各自与疾病的流行增加有关。胰岛素 本身可以促进系膜细胞的增殖和基质蛋白的产生，并且还促进生长因子例 如肾病中有丝分裂和纤维变性过程涉及的IGF-1和TGF-卩的表达。胰岛素还干扰系统RAS，尤其增强血管紧张素II对系膜细胞的作用。高胰岛素血 症还提高内皮素-1的水平并与增强氧化应激有关。总之，高胰岛素血液水平的降低可对患有进行性肾病的患者有治疗价值(例如慢性肾衰；Sarafidis和 Ruilope (2006), Am J Nephrol, 26, 232-244)。US 1293741具体公开了噻唑烷酮类化合物。然而，没有提及本发明所 述化合物在治疗糖尿病中的用途。US 4,103,018和US 4,665,083具体7>开了p塞唑烷酮类化合物。然而，没 有提及或暗示在5位取代的p塞唑烷酮类化合物。WO 2005/051890具体公开了可用于治疗糖尿病的噻唑烷酮类(其最终 被环丙基取代)。然而，没有提及或暗示在5位直接或经亚烷基连接基被杂 环基、杂芳基或特别是芳基取代的噻唑烷酮类化合物。EP 1 559 422公开了很宽范围的用于特别治疗糖尿病的化合物。然而， 该文献显然未涉及噻唑烷酮类化合物。US专利申请US 2006/0089351公开了许多苯并噻唑衍生物作为神经肽 Y受体拮抗剂，及其在治疗饮食障碍中的应用。国际专利申请WO 2006/020680公开了大范围的杂环化合物作为核受体的调节剂。国际专利申请WO 2005/075471和WO 2005/116002具体公开了噻唑烷 酮类化合物和嗜唑烷酮类化合物作为ll-P-羟化类固醇脱氢酶1型抑制剂。 然而，没有教导此类噻唑烷酮类化合物或-恶唑烷酮类化合物分别在5位直接 或经亚烷基连接基被杂环基、杂芳基或者尤其是芳基取代。我们现在已惊奇地在利用人乳腺癌细胞系(MDA-MB-23l)进行试验的 分析中发现了能够调节(例如拮抗)FFAs对细胞增殖的刺激效应的化合物。 该试验在亚麻酸的存在下进行。所述的化合物可具有令人惊奇的有益的抑 制作用并且可以用作FFA调节剂。发明内容根据本发明的第一实施方式，提供式I的化合物在制备用于治疗FFAs 引起的、有关的或导致的疾病或病症的药物中的用途，<formula>formula see original document page 12</formula>其中X是亚烷基或键(例如-[C(Rs)(R9)]n-其中n是0， 1 ， 2或3和R8和R9定 义如下)；T表示-S-;Y表示-C(O)-或K:(H)-; W表示-NR厂；Ai或A2之一表示双键和另 一者表示单键； 当Ai表示单键时，A2是双4建且R6不存在； 当A2表示单键时，A!是双键且R7不存在；Ri表示杂环基、芳基或杂芳基(这些基团分别任选地被一个或多个选自 B4、 85和86的基团取代)；Rs表示氢、烷基、环烷基、杂环基、千基、芳基或杂芳基(其中后六个 基团分别任选地被一个或多个选自B7、 B8、 B9、 B1Q、 B"和B"的基团取代);R6和R7独立地表示氢、烷基、环烷基或千基(其中后三个基团分别任选 地被一个或多个选自B13、 B"和B"的基团取代)；BA至B"和B"(如果适用的话)独立地表示氰基、-N02、卤素、-ORu、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、 芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤 素和Rn的基团取代)；或者，可替换地，B4、 B5、 B6、 B10、 B11、 B'2或B"(如果适用的话)独立地表示Rn;Ru、 R12、 R13、 R14、 R16、 R16a、 R16b、 R^和R嵐独立地表示H或R17;在本文使用时的各种情况中，R5和Rn独立地表示任选地被被一个或多 个卣素原子取代的C^烷基，或其药学可接受盐或溶剂化物，或其药学功能的衍生物。在按照本发明上述第一实施方式的式I化合物中，优选当Y表示-C(O)-时，R7表示H,和(i)Rs表示双环[2.2.1]庚-2-基，贝寸(a)当X表示键(例如当X表示-[CR8R9]n-其中n表示O)时，不表示未取代的苯基；(b)当X表示-CH2-时，则R！不表示4_羟基苯基；(ii) Rs表示被环己基取代的曱基(即部分环状的C7烷基)和X表示键, 则R,不表示2-羟基苯基；(iii) Rs表示环庚基和X表示-CH2-，则Ri不表示咪唑-4-基、吲哚-3-基、 4-羟基苯基或3-吡啶基；(iv) Rs表示环辛基和X表示-CH2-，则R！不表示4-羟基苯基；(v) X表示键和Ri表示l四氢吡喃基，则115不表示2-氟-、2_氯-或2-甲 基苯基；(vi) X表示键和R,表示3-四氢呋喃基，则R5不表示2-氟-或2-氯苯基；(vii) X表示键和R,表示叔丁基-4-哌啶基-l-羧酸根基，则Rs不表示2-氯苯基；(viii) X表示键和R5表示三环[3.3.1.1 3，7 ]癸-l-基，则不表示未取代 苯基；(ix) X表示键和R5表示在1位被B7取代的乙基，其中B7表示4-氟苯基;(x) X表示-CH2-和Rs表示未取代苯基，则不表示苯并咪唑-2-基或1-曱基苯并咪唑-2-基；和(xi) X表示-CHr和Rs表示被环己基取代的曱基，则R！不表示苯并咪唑 -2-基。在按照本发明上述第一实施方式的式I化合物中，还优选当Y表示 -C(O)-时，117表示H, X表示-CHr和(a) R5表示双环[m]庚J-基，则R4不表示各羟基苯基；(b) R5表示环庚基，则&不表示3,4_二羟基基苯基；(c) R4表示[5-(2-氯苯基)-l，3，4-P恶二唑-2-基]，则Rs不表示2-氟苯基、三 环-[3.3丄0~3,7~]壬-3-基、2，6,6-三甲基双环[3丄1]庚-3-基或双环[2.2.1]庚-2-基；(d) 表示苯并咪唑-2-基，则Rs不表示环己基、环庚基或双环-[2.2.1] 庚-2-基；(e) &表示1，3-苯并嗜唑-2-基，则Rs不表示未取代的苯基或环庚基；和(f) Ri表示1,3-苯并噻唑-2-基，则Rs不表示未取代的苯基。 在按照本发明上述第一实施方式的式I化合物中，优选当Y表示-C(O)-时，R6表示未取代的千基(或被未取代苯基取代的甲基)，R!表示苯基和X表示-CHr,则Rs不表示2-乙基氨基-5-乙酰基苯基。在本发明的第二实施方式中，提供如上所定义的用途，其中化合物式I: X表示-[C(r8)(R9)]-,其中n是0或，优选1 、 2或3; T表示-S-或-O-;Y表示-S(0)2-、 C(Rk))-或，优选-C(O)-;W表示一NR —、 -NR7C(0)-、 -NR7S(0)2-、 -NR7C(0)NR7-或NR7C(0)0-;R,表示杂环基、芳基或杂芳基(其中后三个基团分别任选地被一个或多 个选自B4、 85和86的基团取代)；R5表示杂环基、芳基或杂芳基(其中后三个基团分别任选地被一个或多 个选自B9、 B"和B^的基团取代)；R6和R7独立地表示氢、烷基、环烷基、芳基或千基(其中后四个基团 分别任选地被一个或多个选自B13、 B14、 B"和B"的基团取代)；Rs和R9独立地选自氬、烷基和芳基(其中后二个基团分别任选地被一 个或多个选自B"和B"的基团取代)；Ru)表示氢、烷基或芳基(其中后二个基团分别任选地被一个或多个选 自B"和B^的基团取代)；Ai或A2之一定义如上且当A2表示单键时，则A!是双键且一个R7(它a 连接于式I化合物的所需环上)不存在；和B4至B"和B"定义如上；B15、 B17、 B18、 B"和B加分别独立地表示氰基、-N02、卣素、-OR 、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、 芳基或杂芳基(其中芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤 素和Rn的基团取代)；或者，可选地，B15、 B"和B2。表示Rn;和Rii-Rn定义如上。在按照本发明上述第二实施方式的式I化合物中，优选当Y表示-C(O)-时，T表示-S-, W表示-NRr, R 表示H和 (i) n表示0和(a) R4表示4-四氢吡喃基，则Rs不表示2-氟-、2-氯-或2-曱基苯基；(b) R!表示3-四氢呋喃基，则Rs不表示2-氟-或2-氯苯基；(c)Ri表示叔丁基-4-哌啶基-l-羧酸根基，则Rs不表示2-氯苯基；和 (ii) X表示-CHr和115表示未取代的苯基，则R！不表示苯并咪唑-2-基或l-曱基苯并咪唑-2-基。在按照本发明上述第二实施方式的式I化合物中，还优选当X表示-CH2-和(a) R5表示未取代苯基，则R,不表示1，3-苯并嚅唑-2-基或1,3-笨并噻唑 -2-基；和(b) R5表示2-氟苯基，则不表示[5-(2-氯苯基)-l，3，4-嚅二唑-2-基]。 在按照本发明上述第二实施方式的式I化合物中，还优选当Y表示-C(O)-, R6表示未取代的卡基(或被未取代的苯基取代的曱基)，Rt表示苯基 和X表示-CHr，则Rs不表示2-乙基氨基-5-乙酰基苯基。进一步提供本发明的第二实施方式的新化合物，其中，当n表示1时，Y 表示-C(O)-和W表示-N(R7)-,至少一个Rs和/或R9取代基独立地表示烷基 或芳基(条件是后者不是未取代的芳基)，两者均任选地按照权利要求2-21 所述的而取代(如果适合的话)，或其药学可接受盐或溶剂化物，或药学功能 的衍生物，条件是(a) 当Y表示K:(Rk))-， W不表示-N(R7)C(0)-;和(b) 该化合物不是5一千基-4-苯基-N-对曱苯基噻唑-2-胺； N，5-二苄基-4-苯基-N-对曱苯基噻唑-2-胺； 5-千基-4-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-对曱苯基噻唑-2-胺； 3-(5-(2,6-二氟节基)-2-((4-羧节基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,6-二氟苄基)-2-((4-羧苄基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2-甲氧基苄基)-2-((4-羧苄基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,3-二氟苄基)-2-((4-羧千基)氨基)噻唑-4-基)苯酚；或 5_千基_4_曱基_2-(4-新戊酰氧基)苯基磺酰氨基噻唑。 为了避免疑惑，在本发明的第二实施方式中当Y表示-C(Rn))-时，这是 指下式Ia的化合物可以提及的药学可接受盐包括酸加成盐和^喊加成盐。此类盐可以通过 常规方式形成，例如通过式I化合物的游离酸或游离碱形式与一或多当量的 适当酸或碱的反应，任选地在溶剂中，或在所述盐不溶的介质中进行，随后 利用标准技术(例如通过真空，通过冻干或通过过滤)去除所述溶剂。盐还可 以可以通过式I的化合物的盐形式与另一种抗衡离子的抗衡离子交换来制 成，例如利用适当的离子交换树脂。药学可接受加成盐的实例包括衍生自无机酸，例如盐酸、氬溴酸、磷 酸、偏磷酸、硝酸和石克酸的盐，和有机酸，例如酒石酸、乙酸、柠檬酸、苹 果酸、乳酸、富马酸、苯曱酸、乙醇酸、葡糖酸、琥珀酸和芳基^^黄酸。本文定义的式I的化合物的"药学功能衍生物"包括酯衍生物和/或具有 或提供与任何有关化合物相同的生物功能和/或活性的衍生物。所以，出于 本发明的目的，该术语还包括式I化合物的药物前体。术语式I的相关化合物的"药物前体包括任何在口服或非肠道给药后在 预定时间内(例如以6-24小时的间隔给药(即每天1 - 4次))体内代谢形成试 验可检测量的化合物的化合物。为了避免疑惑，术语"非肠道"给药包括除口 服给药以外的所有给药形式。可以通过以下方式修饰化合物上的官能团来制备式I化合物的药物前 体，其中当该药物前体施用给哺乳动物对象时，该修饰在体内裂解。这种 修饰通常通过合成带有药物前体取代基的母体化合物来实现。药物前体包 括式I的化合物，其中式I的化合物中的羟基、氨基、巯基、羧基或羰基分 别与任何可以在体内裂解生成游离羟基、氨基或巯基的基团键合。药物前体的实例包括，但不限于，羟基官能团的酯和氨基曱酸酯，羧基官能团的酯基,N-酰基衍生物和N-Mannich碱。有关药物前体的通用信息可 以参见例如in Bundegaard， H. "Design of Prodrugs"第1-92页，Elesevier, New York-Oxford (1985)。为了筒便，式I的化合物以及该化合物的药学可接受盐、溶剂化物和药 学功能衍生物此后统称为"式I的化合物"。4建并由此各个双4建以E (entgegen)和Z (zusammen)几何异构体存在。所有这些异构体及其混合物属于本发明的范围 内。异构体及其混合物属于本发明的范围内。尤其是，当W表示H时存在互变 异构体。所述的化合物具有不同的伴有一个或多个双键位移的R"的连接位点。式I的化合物也可以含有一个或多个不对称碳原子且由此可以具有光 学和/或非对映异构现象。可以采用常规技术分离非对映异构体，例如色谱 或分级结晶。可利用常规技术，例如分级结晶或HPLC通过分离化合物的 外消旋或其他混合物分开不同的立体异构体。或者所需光学异构体可以通 过以下反应制备通过适当的旋光起始原料在不产生外消旋化或差向异构 化(即'手性池，方法)的条件下反应；通过适当起始原料与随后在适当的阶段 可去除的'手性辅剂，的反应；通过衍生作用(即拆分，包括动态拆分)，例如 与纯手性酸反应、随后利用常规方式如色谱法分离非对映异构衍生物；或 通过与适当的手性试剂或手性催化剂在本领域技术人员已知的条件下的反 应。所有立体异构体及其混合物属于本发明的范围内。除非另外说明，术语"烷基"是指非支链或支链的、环状的、饱和或不饱 和(如此形式例如链烯基或链炔基)烃基，其可以被取代或未取代(被例如, B7、 B8、 B13、 B14、 B"或B"取代)。其中当术语"烷基"是指非环状基团时,优 选Cwo烷基和，更优选，Cw烷基(例如乙基、丙基(例如正丙基或异丙基)、 丁基(例如支链或非支链丁基)、戊基或更优选，曱基)。当术语"烷基"是环状 基团(其可以是在"环烷基"中规定的)，优选Cw2环烷基，更优选Cw。(例如Cw)环烷基。当在此使用时，亚烷基是指Cwo(例如d-6)亚烷基，优选d-3亚烷基，例如亚戊基、亚丁基(支链或非支链的)，优选亚丙基(正亚丙基或异亚丙基)、亚乙基，或，更优选亚曱基(即-CH2-)。优选X表示亚烷基(即n表示1、 2 或3)。当在此使用时，术语"卣素"包括氟、氯、溴和碘。可以提及的杂环基包括非芳族单环杂环基，其中环系中 一个或多个(例 如1 - 4个)的原子不是碳(即杂原子，该杂原子优选选自N、 O和S)，和其中环系内的原子总数是在3-12之间(例如5 - 10之间)。此外，此类杂环烷基可以是饱和或不饱和的含有一个或多个双键和/或三键，形成例如C2.q杂 环烯基(其中q是所述范围的上限)或C3-q杂环炔基。可以提及的C2-q杂环烷基包括7-氮杂双环[2.2.1]庚基、6-氮杂双环[3丄l]庚基、6-氮杂双环[3.2.1]-辛基、8-氮杂双环[3.2.1]辛基、吖丙啶基、吖丁啶基、二氢吡喃基、二氪吡 啶基、二氢吡咯基(包括2,5-二氢吡咯基)、二氧杂环戊烷基(包括1,3-二氧 杂环戊烷基)、二氧杂环己烷基(包括1，3-二氧杂环己烷基和1，4-二氧杂环己 烷基)、二硫杂环己烷基(包括1，4-二硫杂环己烷基)、二硫杂环戊烷基(包 括1,3-二硫杂环戊烷基)、咪唑烷基、咪唑啉基、吗啉基、7-氧杂双环[2.2.1] 庚基、6-氧杂双环[3.2.1]辛基、氧杂环丁烷基、氧杂环丙烷基、哌嗪基、哌 啶基、吡喃基、吡唑烷基、吡唑烷酮基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基、 环丁砜基、3-环丁烯砜基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢吡啶基(例如 1,2,3,4-四氢吡啶基和1，2,3，6-四氢p比咬基)、硫杂环丁烷基、硫杂环丙烷基、 硫杂环戊烷基、硫代吗啉基、三硫杂环己烷基(包括1，3,5-三硫杂环己烷基)、 托烷基等。如果适宜，杂环烷基上的取代基可位于环系中的任意原子上， 包括杂原子。杂环烷基的连接点可以通过环系中的任意原子包括(如果适合 的话)杂原子(例如氮原子)，或可能代表环系 一部分的稠合碳环上的原子。 杂环烷基还可以是N-或S-氧化形式。优选的杂环基团包括环氨基例如吡咯 烷基、哌啶基、哌口秦基、吗啉基或环醚例如四氢呋喃基、单糖。当在此使用时，术语"芳基"包括Cw4(例如Cw3(例如C6-K)))芳基。此类基团可以是单环、双环或三环并且具有6 - 14环碳原子，其中至少一个环是 芳香性的。芳基的连接点可以通过环系的任意原子。然而，当芳基是双环或 三环时，它们经芳香环与分子的其余部分连接。C^4芳基包括苯基、萘基等, 例如1,2,3,4-四氢萘基、二氢茚基、茚基和芴基。最优选的芳基包括苯基。当在此使用时，术语"杂芳基"是指含有一个或多个优选选自N、 O和S 的杂原子(例如1-4个杂原子)的芳香基(由此形成，例如单-、二-或三环杂芳 基)。杂芳基包括那些具有5-14(例如IO)元的基团并且可以是单环、二环 或三环，条件是至少一个环是芳香性的。然而，当杂芳基是二环或三环时, 它们经芳香环与分子的其余部分相连。可以提及的杂环基包括苯并噻二唑 基(包括2,1，3-苯并噻二唑基)、异二氢苯并噻喃基，和更优选，吖啶基、笨 并咪唑基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环庚三烯基(benzodioxepinyl)、苯并二氧杂环戊烷基(benzodioxolyl)(包括1,3-苯并二氧杂环戊烷基)、苯并呋 喃基、苯并呋咱基、苯并噻唑基、苯并p恶二唑基(包括2,l，3-苯并恶二唑基)、 苯并嚅嗪基(包括3,4-二氢-2H-l,4-苯并^嗪基)、苯并嚅唑基、苯并吗啉基、 苯并硒杂二唑基(benzoselenadiazolyl)(包括2,1,3-苯并励杂二唑基)、苯并 噻吩基、。卡唑基、色满基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、 吲唑基、二氢吲哚基、。引咮基、异苯并呋喃基、异色满基、异二氢吲哚基、 异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异嗜唑基、萘啶基(包括1,6-萘啶基或，优 选1，5-萘啶基和1,8-萘啶基)、^恶二唑基(包括1,2,3-喁二唑基、1,2,4-嚅二唑 基和1,3,4-喁二唑基)、嗜唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤 基、p比喃基、p比溱基、p比哇基、哒漆基、p比咬基、嘧咬基、p比咯基、。奎唑 啉基、喹淋基、喹溱基、喹喔啉基、四氢异喹啉基(包括l,2,3,4-四氢异喹啉 基和5,6,7,8-四氢异喹啉基)、四氢喹啉基(包括1,2,3,4-四氢喹啉基和5,6,7,8-四氯喹啉基)、四唑基、漆二唑基(包括1,2，3-漆二唑基、1，2,4-。塞二唑基和 1，3,4-噻二唑基)、噻唑基、二氢苯并漆喃基、thiophenetyl、噻吩基、三唑基 (包括1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基和1，3，4-三唑基)等。杂芳基上的取代基， 如果适宜的话、可位于环系中任意原子上包括杂原子。杂芳基的连接点可 以通过环系上的任意原子包括(如果适当的话)杂原子(例如氮原子)，或可以 代表该环系的一部分的任意稠合碳环上的原子。杂芳基还可以是N-或S-氧 化物形式。特别优选杂芳基包括吡啶基、吡咯基、喹啉基、呋喃基、噻吩 基、喝二唑基、。塞二唑基、p塞唑基、哺唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、异 喁唑基、异噻唑基、咪唑基、嘧啶基、。引咮基、p比"秦基、吲唑基、嘧啶基、 thiophenetyl、吡喃基、啼唑基、吖咬基、喹啉基、苯并咪唑基、苯并噻唑 基、噤呤基、噌啉基和蝶啶基。特别优选的杂芳基包括单环杂芳基。为了避免疑惑，在式I的化合物中的两个或多个取代基的特性相同的情 况中，各个取代基的实际特性不以任何方式互相依赖。例如，在其中R1和 W均是被一个或多个Cm烷基取代的芳基的情况中，所针对的烷基可以相 同或不同。为了避免疑惑，当术语例如":^-B""在此使用时，本领域技术人员应理解是指包含任意(即一些或全部，如果适用的话)B4、 B5、 B6、 B7、 B8、 B9、 B10、 B11、 B12、 B"和B14。为了避免疑惑，当'千基，是取代的，这该取代基优选位于该千基的苯环上，而不是亚曱基(-CH2-)上。可提及的根据本发明的第 一种实施方式的式I化合物，还包括那些其中:Y优选表示-C(O)-;Ri表示—C(0)NR3R2、 -NR3R2、 -C(0)OR2、 -NR4C(0)NR3R2、 -NR4C(0)OR2、 -OC(0)NR3R2、 -NR4C(0)R2、 -OC(0)R2 、 -OR2、 -SR2、 H、烷基、卤素烷基、 环烷基、杂环基、千基、芳基或杂芳基；R2和Rs独立地表示氢、烷基、卣素烷基、环烷基、杂环基、千基、芳 基或杂芳基；R3、 R4、 Rs和R7独立地表示氢、烷基、卣素烷基、环烷基或千基。 另 一种可以提及的式I的化合物包括那些其中B4-B20 (且特別是B4-B"和B")独立地表示卣素、-ORn、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(O)ORw或芳基(其中芳基本身任选地被一个或多个选 自卣素或Rn的基团取代，或优选未取代)；R 、 R12、 R13、 R,4和1116独立地表示Rn或，更优选H。B4 - B2° (且特别是B4 - B"和B")还可以独立地表示官能团例如鞋基、 胺、硫(sulfide)、曱硅烷基、羧酸、卣素、芳基等。可以提及的式I的化合物包括那些其中W表示-NR7-;T表示-S-。可以提及的式I的化合物包括那些其中 当Ri表示杂芳基时，优选单环；当R!表示杂芳基时，优选含有少于3个(例如2个或，更优选1个)杂原子；R"尤选芳基。本发明第 一实施方式的优选化合物包括那些其中 R5不表示环烷基(例如Cw。环烷基)；Ri不表示杂环基(例如四氢吡喃基、四氢吹喃基或。底咬基)； R5不表示被B〒取代的的烷基，其中B 表示任选取代的芳基； R5不表示部分环状烷基(例如被环己基取代的曱基)。 可以提及的式I的化合物包括那些其中 R5不表示H;当Y表示—C(O)-时，Rs表示H;当T表示—S-, Y表示-C(O)-和n表示1或2，当X表示-
-时，则 W表示-CR7R7-、 -NR7S(0)2-、 ^117(:(0^117-或—NR7C(0)0-或键；当T表示一S-, Y表示-C(O)-， W表示-NR7时，则R4表示-C(0)NR3R2、 -NR3R2 、 -C(0)OR2 、 -NR4C(0)NR3R2 、 -NR4C(0)OR2 、 -OC(0)NR3R2 、 -NR4C(0)R2、 -OC(0)R2 、 -OR^-SR2。更优选式I的化合物包括那些其中X表示-CHr;Y表示-C(O)-;R4和R2独立地表示定义如上的芳基(例如苯基)(即Ri表示任选地被一个 或多个B5基团取代的芳基和R2表示任选地被一个或多个B11基团取代的芳基)；当&和/或R2表示苯基，它/它们在相对于Ri或R2基团与X相连的连 接点的对位；BS和BH独立地表示卣素；和/或 R5表示杂芳基(例如吡啶基)。 更优选的式I的化合物包括那些其中 R！表示-C(0)NHR2; R2表示芳基(例如苯基)；当R2表示苯基时，在对位(相对于R2基团与式I化合物的其余部分的连接点而言)取代(即被BU取代基取代)；和/或 B"表示d-C6烷基。 在本发明的另一优选实施方式中 R,是-NHR2; R2是芳基(例如苯基)；当R2表示苯基时，它在对位被取代(即被B"取代基取代)； B"表示d-C6烷基； Y表示二C(H)-;Rs表示芳基(例如苯基)；和/或当Rs表示苯基时，它未取代或被囟素取代(即B"表示卣素)。 在本发明的另一优选实施方式种Rs表示芳基(例如苯基)；当Rs表示苯基，它在对位被取代(即被B"取代基取代)；和/或 B"表示R17;R17表示优选被一个或多个卣素原子取代的d.6烷基(由此形成卣代烷基)。在本发明的另一优选实施方式中； Y表示C(H)-; Rs表示芳基(例如苯基)；当Rs表示苯基时，它在对位被取代(即被bh取代基取代)； B"表示卤素或Rn;和/或R17表示优选被一个或多个囟素原子取代的d-6烷基(由此形成卣代烷基)。在本发明的另 一优选实施方式中 X表示单4建(即n表示0); R,是-C(0)NHR2; R2是芳基(例如苯基)； 当R2表示苯基，它被B"取代； B"表示R，7;和/或优选的式I的化合物(且特别是本发明的第二实施方式的化合物)包括那些其中T表示-S-;Y表示二C(Rk))-,优选-S(0)2-或，更优选-C(O)-; R10表示烷基(例如甲基或三氟甲基)；W表示-NR7C(0)0-、 -NR7C(0)NR7-、 -NR7S(0)2-，更优选-NR7C(0)-,或 特别是-NR7-;R,表示任选取代的(即被86取代)杂芳基(例如呋喃基，例如呋喃-2-基或 噻吩基，例如噻吩-2-基)或，更优选，任选取代的(即被85取代)芳基(例如苯基)；Rs表示任选取代的(即被B"取代)杂芳基(例如2-吡啶基)或，优选任选 取代的(即被B"取代)芳基(例如苯基)；n表示0或，更优选1或2;Rs和R9独立地表示Cw(例如CL2)烷基(例如曱基)或，更优选H;当W表示-NR厂和R7不存在，则R6表示烷基例如d.6(例如Cw)烷基(例 如曱基)或芳基(例如苯基)，其中后两个基团可以分别被一个或多个B"和 B"取代，或更优选未取代的，或更优选，R(s表示H;当W表示-NR7-和R6不存在时，则R7表示Cw(例如d.2)烷基(例如曱 基)、芳基(例如苯基)或苄基，所有这些可以分别被一个或多个B'3、 B"和 B"取代，或者更优选未取代；B4 - B2G (如果适用的话；且特别是B5、BU和B,独立地表示氰基、N02、 卤素(例如氯、氟或溴)、-OR"、 -C(0)OR16、《(0戸1116^满或—S(0)2NR16cR16d; 和/或B4-B6、 B10-B12、 B15、 B16、 B化和B2Q(如果适用的话;且特别是,B5、 B"和B,表示Rn;和/或B^B，如果适用的话)独立地表示杂芳基或，优选芳基(例如苯基)，两 者可以被一个或多个选自囟素(例如氟)或R17的基团取代；Ru表示Cw (例如Cw)烷基(例如曱基或乙基)或H;1116表示H或d-3 (例如d—2)烷基(例如乙基)；R16a、 R16b、 R^和Ri6d独立地表示Cw烷基，或更优选H;Rn表示任选地被一个或多个卤素(例如氟)原子取代的CM (例如Q.3)烷 基(例如曱基或异丙基)(由此生成，例如三氟曱基)。优选的式I的化合物(且特别是本发明的第一实施方式的化合物)包括那 些其中n表示0或，更优选1或2;R！表示任选取代的(即被B5取代)芳基；Rs表示苄基，该基团被任选取代(即被B"取代)，或更优选未取代；或R5表示任选取代的(即被B7取代)烷基(例如曱基或异丙基)或环烷基(例 如环己基)，该基团任选地被取代(即被BS取代)或，更优选未取代；B4 - B2G,例如B4 - B14和B16 (且特别是B7和B,表示卣素或芳基(例如 苯基)，其中后一基团任选地被卣素取代。优选的式I的化合物包括那些其中R10不表示H;当Y表示K:(R")-时，W不表示-N(R7)C(0)-;当X表示单键(即n表示O)和R,表示任选取代的烷基时，则优选是饱和的；当X不表示单键(即n不表示O)时，则R！不表示-NR3R2、 -OR2、 -SR3、 -NR4C(0)R2、 -NR4C(0)NR3R2或-NR4C(0)OR2;当X表示-CH2-，Ri表示任选取代的芳基，和W表示-NR7-时，则(i) Rs不表示烷基或环烷基；或(ii) Rs不表示氢；当X表示单键(即n表示O)和Rs表示任选取代的芳基时，则R!不表示 任选取代的烷基或氢；当X表示-CH2-和Rs表示任选取代的芳基时，则R,不表示-C(0)NR3R2;当X表示-CH2-和R5表示任选取代的烷基或芳基时，则R！不表示 -C(0)NR3R2。更优选的式I的化合物包括那些下面所述的实例和，特别是5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2_基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(对曱基苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)节基)-2-(4-曱氧基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；2-(3,4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮；2-(2,4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(对曱苯基亚氨基)-3-曱基噻唑烷-4-酮；N-(5-(3-(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-氯苯曱酰胺；5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮；和5-(3-(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基曱酸苯基酯。特别优选式I的化合物包括5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮；5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；和5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮。式I的化合物可以是已知的和/或可以商购。其他式I的化合物(例如不 是商购的)可以按照本领域技术人员熟知的技术制备，例如如下文所述。根据本发明的另一方面提供一种制备式I的化合物的方法，该方法包括(i)对于其中Y表示-C(O)-, W表示-NR7和A1表示双4建(且R7因此不存 在)的式I化合物，反应是以下任一(A)式II的化合物，<formula>formula see original document page 25</formula>
(B)式III的化合物，
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中Ra表示d-6烷基(例如乙基；由此生成酯基),i;表示适当的离去基 团，例如卣素(例如溴或氯)或磺酸基(例如曱磺酸基，或优选曱苯磺酸基); 或(C)式IV的化合物，
<formula>formula see original document page 25</formula>
其中，在所有情况中，X和R4定义如上，在各种情况与式V的化合物 反应，<formula>formula see original document page 26</formula>
其中丁a表示S或0和R6定义如上，在本领域技术人员已知的反应条件下，例如对于上述反应(A)条件例如是Blanchet等，Tetrahedron Letters, 2004, 45, 4449-4452所述的那些；对于上述反应(B),条件例如是那些St. Laurent 等，Tetrahedron Letters, 2004， 45, 1907-1910; K. Arakawa等，Chem. Pharm. Bull. 1997， 45, 1984-1993; A. Mustafa, W. Musker, A.F.A.M. Shalaby, A.H. Harhash, R. Daguer， Tetrahedron 1964， 20; 25-3 l;或P. Herold， A. F. Indolese, M. Studer, H. P. Jalett, U. Siegrist， H. U. Blaser， Tetrahedron 2000, 56, 6497-6499所述的，并且对于上迷反应(C)，条件例如是那些Le Martchalal 等，Tetrahedron 1990, 46, 453-464所述的；(ii)对于式I的化合物其中Y表示-S(O)r， W表示-NR7，和A!表示双键 (且R7因此不存在)，X表示键(即-[RsR9]n-其中n表示0)和R!表示H,将式 VI的化合物，其中！^表示适当的离去基团，例如卤素(例如氯)，与式VII的化合物反应，<formula>formula see original document page 26</formula> VII其中丁a定义如上，但优选S和Rs定义如上，在本领域技术人员已知的条件下反应，例如那些Zbirovsky和Seifert, Coll. Czech. Chem. Commun. 1977， 42, 2672-2679或Von Zaki El-Heweri, Franz Runge, Journal fiir praktische Chemie, 4， Band 16， 1962所述的，例如在碱的存在下(例如NaOH 的水溶液)在适当溶剂(例如丙酮)中，例如在高温下(例如50。)；(iii) 对于式I的化合物其中A!表示双键(且R7因此不存在)，X表示亚烷基(例如-[RsR9]n-其中n表示1、 2或3)和R!定义如上，并且优选Y表示 -S(0)2-和/或W表示-NR7，将相应的其中X表示44(即n表示O)和R！表示氢 的式I化合物，与式VIII的化合物反应，Rla-Xa-L3 VIII其中Xa表示亚烷基(例如-[RsR9]n-其中n表示1、 2或3)且R!a表示定 义如上的Ri，或n表示0和R^表示定义如上的Ri，条件是它不表示氢、 芳基或杂芳基，且I^表示适当的离去基团(例如卤素或磺酸基)，在本领域技 术人员已知的反应条件下，例如，在适当碱的存在下(例如有机金属碱(例如 有机锂)、碱金属碱(例如氬化钠)或酰胺盐(例如(Me3Si)2NNa)等)和适当溶剂 中(例如四氢呋喃、二曱基曱酰胺、二曱基亚砜等)在等于或低于室温下(例 如在零度以下的温度(例如-78°C)。例如，对于其中Y表示-S(0)2-和/或W 表示-NR7的式I化合物的合成，反应条件包括那些在上述方法步骤(ii)中提 及的公开在杂志文献中的条件。(iv) 对于式I的化合物其中X表示键(即n表示O)和R4表示定义如上的 任选取代(即被Bi取代)的链烯基，其中链烯基的一个双键直接连接于式I 的所需环上，或R^表示被-OH基取代的烷基，该-OH基位于该烷基与式I 的所需环的连接点的a位，该烷基进一步任选地取代，并且在两种情况中，W 表示—NR7C(0)—、 -NR7S(0)2—、 —NR7C(0)NR7—、 —NR7C(0)0—或—NR7_,则 将其中X表示键(即n表示O)和R!表示H的相应的式I化合物与式IX的化 合物反应，Rlb=0 IX其中R化表示被BH壬选取代的烷基，其中B具有与例如定义如上的 B 相同的定义，在本领域技术人员已知的反应条件下。例如对于定义如上的 其中R！表示链烯基的化合物的制备，在标准脱水条件下，例如在适当碱的 存在下(例如NaOAc或下面方法步骤(vii)所述的适当碱)在适当溶剂的存在 下(例如冰醋酸)，例如A. Mustafa, W. Musker， A.F.A.M. Shalaby， A.H.Harhash, R. Daguer， Tetrahedron 1964, 20, 25-31中所述。对于其中R！表示被 -OH取代的烷基的定义如上的化合物的制备，反应在适当碱的存在下(例如 二异丙基酰胺锂或另 一下面方法步骤(vii)所述的适当碱)在适当溶剂的存在 下(例如无水THF)在等于或低于室温下(例如约0。C)在惰性气氛中进行。本 领域技术人员应理解为制备其中Ri表示任选取代的链烯基的如上定义的化 合物，这可以包括上述式I化合物的中间体，在该式I化合物中R^如上定义 表示被-OH取代的烷基(该中间体可为能分离的)，该中间体可能需要单独 转化为链烯基，例如通过使-OH转化为更好的离去基团，例如任选地在适 当碱(例如三乙胺)和催化剂(例如DMAP)的存在下、在适当溶剂(例如二氯曱 烷)中在室温以下(例如约0。C)与三氟乙酸酐等反应，例如采用Zbirovsky和 Seifert， Coll. Czech. Chem. Commun. 1977， 42, 2672-2679所述的条件；(v) 对于其中X表示键(即n表示O)和Ri表示饱和的任选取代(即被B1 取代)定义如上的烷基，Y表示-S(0)2,或优选-C(O)-或-C(RK0-的定义如上的 式I化合物，还原其中Ri表示任选取代的不饱和烷基的相应式I的化合物， 在标准反应条件下，例如在适当(例如化学选择性)还原剂例如LiBH4的存在 下、任选地在适当溶剂例如THF或吡啶(或其混合物)中，例如R.G. Giles, N.J. Lewis, J.K. Quick, M丄Sasse, M.W丄Urquhart, L. Youssef, Tetrahedron 2000; 56, 4531-4537所说的。为了获得所需选择性还原选择性，本领域技术 人员应理解还原剂的选择是重要的(即同时不还原其他官能团，例如式I的 化合物中的羰基)。其他方法包括在标准条件下氬化还原，例如在氢气或初 生氢、在适当溶剂(例如醇溶剂)和催化剂(例如Pd/C)的存在下进行；(vi) 对于式I的化合物其中R6是烷基、环烷基或千基，其全部任选地按 照上述定义取代，将其中R6表示H的式I的化合物与式X的化合物反应，其中R6a表示烷基、环烷基或千基(例如其任选地分别被一个或多个选自B13、 B14或B16的基团取代)和L4表示适当的离去基团例如卣素(例如碘或 溴)或磺酸基，在标准反应条件下，例如在大约室温下，在适当碱的存在下 (例如氩化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷并吡啶、吡啶、三乙胺、三丁胺、 三曱基胺、二曱基氨基吡啶、二异丙胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠或其混合物)，在适当的溶剂中(例如吡啶、二氯曱烷、氯仿、四氢 呋喃、二曱基曱酰胺、三乙胺、二曱基亚砜、水或其混合物)和，在二相反 应条件的情况下，任选地在相转移催化剂的存在下进行；(vii) 对于由表示-C(0)NR!6aR励基团的B4 - B2Q至少之一取代的式I化合 物，将其中那个/那些(如果适合的话)B"-B"取代基表示-C(0)ORi6的相应 的式I的化合物与式XI的化合物或其保护的衍生物(例如盐)反应，HNR16aR16b XI其中Rg和Ri6b定义如上，例如在标准偶联反应条件下。例如，在其中R^表示H的情况下，在适当偶联剂(例如l,l，-羰基二咪唑、N，N，-二环己基 碳二亚胺、l-(3-二曱基氨基-丙基)-3-乙基碳二亚胺(或其盐酸盐)、N,N，-二琥 珀酰亚胺基碳酸酯、苯并三唑-l-基氧基三(二曱基氨基)-辚六氟磷酸盐、 2-(lH-苯并三唑-l-基)-l，l,3，3-四曱基脲镜六氟磷酸盐、苯并三唑-l-基氧基三 -吡咯烷并辚六氟磷酸盐、溴-三吡咯烷并辚六氟磷酸盐、2-(1&苯并三唑-1-基)-l,l，3，3-四曱基脲镥四氟碳酸盐或l-环己基碳二亚胺-3-丙氧基甲基聚苯 乙烯)的存在下，适当的碱(例如氢化钠、碳酸氢钠、碳酸钾、吡咯烷并吡啶、 吡咬、三乙胺、三丁胺、三甲基胺、二曱基氨基吡。定、二异丙基胺、1，8-二 氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯、氢氧化钠、N-乙基二异丙基胺、N-(曱基聚苯乙 烯)-4-(曱基氨基)p比啶、二(三曱基曱硅烷基)-酰胺钾、二(三曱基曱硅烷基) 酰胺钠、叔丁醇钾、二异丙基酰胺锂、2，2,6，6-四甲基哌啶锂或其混合物)， 和适当的溶剂(例如四氢呋喃、吡啶、曱苯、二氯曱烷、氯仿、乙腈或二曱 基曱酰胺)。或者，例如在其中Rw不是H的情况下(即-C(0)OR,6表示酯基)， 该反应可在适当试剂(例如三曱基铝)的存在下，在适当溶剂(例如苯)的存在 下，例如在高温(例如约60。C)下进行，例如Hwang， K,J.; O，Neil， J,P.; Katzenellenbogen, J. A. J. Org. Chem. 1992， 57， 1262中所述；(viii) 对于其中W表示_NR7C(0)- 、 -NR7S(0)2- 、 -NR7C(0)NR7-或 -NR7C(0)CM々式I的化合物，将其中W表示-NR7-和R5表示H的相应的式 I化合物与式XII的化合物反应，<formula>formula see original document page 30</formula>其中wx表示-c(o)-、 -s(o)2、 -<:(0^117-或-c(o)o-,L5表示适当的离去基团例如囟素(例如氯)和R5定义如上，在本领域技术人员已知的反应条 件下，例如在适当碱(例如NaH、 NaOH、三乙胺、吡啶、另一种上述方法步 骤(vii)提及的适当碱或其混合物)和溶剂(例如吡啶(其充当碱和溶剂)DMF或 二氯曱烷(例如进一步在水和任选地，相转移催化剂的存在下))的存在下，例 如在室温下例如才安照Hurst， D. T.; Stacey, A. D.， Nethercleft， M., Rahim, A.， Harnden， M. R. Aust. J. Chem. 1998, 41, 1221所述的；或(ix)对于其中W表示-NR7C(0)NH-的式I的化合物，将其中W表示-NR7 和Rs表示H的相应的式I的化合物与式XIII的化合物反应，R5-N=C=0 XIII其中R5定义如上，在标准条件下，例如，在适当溶剂(例如极性非质 子溶剂例如曱苯)的存在下和在高温下(例如回流)，例如如上述方法(viii)中 提及的杂志文献中所述的内容。式II的化合物可以通过式XIV的化合物，R-X-C(O)H XIV其中R！和X定义如上，与三氯乙酸在本领域技术人员已知的标准条 件下反应来制备，例如那些在上述方法步骤(i)(部分(A))的方面中提及的杂 志文献所述的内容。式m的化合物可以商购，在标准条件下制备，或者对于那些其中x表示-CH2-、 Ri表示定义如上的任选取代的芳基或杂芳基和W表示卣素的化 合物，将式XV的化合物反应，R1cNH2 XV其中R^表示芳基或杂芳基(例如任选地被85和BS取代)，生成相应的 重氮盐(例如通过与亚硝酸钠在低温例如约0。C下反应)，随后将式XVI的 化合物反应，Ra-OC(0)CH=CH2 XVI其中Ra定义如上，在适当溶剂(例如丙酮)和氢卣酸的存在下，氩卣酸优 选是浓缩的(例如在其中匸表示氯的情况下，是浓盐酸)，任选地在有助于卤化物在丙烯酸S旨/烯酮上的Michael加成的试剂例如氧化亚铜的存在下进行。 其中Li表示磺酸基(例如对曱苯磺酸基或曱磺酸基)的式m的化合物可以通过将相应式III但其中U表示-OH的化合物与适当磺酰氯(例如曱苯磺酰氯或甲磺酰氯)在本领域技术人员已知的标准条件下反应来制备，例如那些上述式I的化合物的制备中所述的(上述方法步骤(vi))。 式VI的化合物可以通过式XVII的化合物，\ s XVII II 其中LS表示适当的离去基团例如卣素(例如氯)且I^定义如上，与氨(例 如气态或其他形式)反应，例如在本领域技术人员的标准条件下，例如那些 在上述式I的化合物的制备中所述的(上述方法步骤(vi)),或优选，在乙醚的 存在下在低温下(例如约0。C),其中本领域技术人员应理解氨还充当碱。式iv、 v、 vn、 vin、 ix、 x、 xi、 xn、 xni、 xiv、 xv、 xvi禾口xvn 的化合物(和某些式i、 n、 in和vi的化合物)或者可商购，或者文献中已知的方法)，或通过常规合成方法，按照标准技术，由可得到的起始原料利用适 当的试剂和反应条件。在最终的式I化合物或相关中间体中的取代基例如Ri、 R5、 R6、 X、 W 1次或多次。此类方法的实例包括取代、还原、氧化、烷基化、酰化、水解、酯化和醚化。則团或转变为式I中定义的基团。式I的化合物可以利用常规技术从其反应混合物中分离。 本领域技术人员应理解，在上述和下面的方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基保护。官能团的保护和脱保护可以在上述流程的反应之前或之后进行。保护基可以按照本领域技术人员熟知的和本文之后所述的技术脱除。化为未保护化合物。此类型所涉及的化学是指保护基的要求和类型以及完成该合成的顺序。j呆护基的^f吏用全面7>开在"Protective Groups in Organic Chemistry", J W F McOmie 编辑,Plenum Press (1973)，和"Protective Groups in Organic Synthesis",第3版，T.W. Greene & P.G.M. Wutz， Wiley-Interscience (1999)。在此使用的术语"官能团"，当为未保护官能团的情况下，是指羟基-、硫 醇基-、氨基功能团、羧S吏，并且为保护的官能团的情况下，是指低级烷氧基、 N-、 O-、 S-乙酰基、羧酸酯。术语"FFAs引起、有关或主导的疾病或病症"本领域技术人员应理解为包括高胰岛素血症和相关病症，例如n型糖尿病、葡萄糖耐受不良、胰岛素 抗性、代谢综合征、血脂障碍、儿童的高胰岛素血症、高胆固醇血症、高 血压、肥胖、脂肪肝病症、糖尿病性肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视 网膜病、心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血管病例如中风、系统性红斑狼 掩、神经变性疾病例如阿尔茨海默氏病、和多嚢性卯巢综合征。其他疾病 状态包括进行性肾病例如慢性肾衰。优选的疾病包括高胰岛素血症，特别是n型糖尿病。根据本发明的另一方面，提供了一种治疗FFAs引起的、有关的或主导 的疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的式I化合物给需要此治疗的 患者。为了避免疑惑，在本发明的全文中，术语"处理"、"治疗"和"疗法"包括 对需要此的患者的治疗性和/或緩解性处理，以及对FFAs引起的、有关的或 主导的疾病或病症易感的患者的预防性处理和/或诊断。"患者，，包括哺乳动物(包括人)患者。术语"有效量"是指化合物对被治疗患者产生治疗作用的量(例如足够治 疗或预防该疾病)。该作用可以是客观的(即可通过某些试验或标记物测量到) 或主观的(即该对象给出迹象或感觉到效果)。新的定义如上的式I化合物用作药物并且因此标明用作药物。根据本发明，式I的化合物可以单独给药，但优选经口服、静脉内、肌 肉内、皮内、皮下、透粘膜(例如舌下或经颊)、直肠、透皮、经鼻、经肺(例 如经气管或支气管)、局部给药，通过任何其他非肠道途径，以含有所述化 合物的药物制剂的形式以药学可接受的剂型给药。优选的给药模式包括口 服、静脉内、皮内或皮下、经鼻、肌肉内或腹膜内给药。式I的化合物一般作为和药学可接受辅剂、稀释剂或载体混合的药物制 剂给药，该辅剂、稀释剂或载体可以根据给药途径和标准药物实践进行选 择。此类药学可接受载体可以是在化学上对活性化合物呈惰性并且可以在 使用条件下没有有害副作用或毒性。适当的药物制剂可以参见，例如，Remington The Science and Practice of Pharmacy, l她ed.， Mack Printing Company, Easton, Pennsylvania (1995)。对于非肠道给药，可以使用非肠道可 接受的水溶液，它是无热原的且具有所需pH、等渗性和稳定性。适当的溶 液是本领域技术人员熟知的，具有文献报道的许多方法。给药方法的概述 还可以参见例如Langer， Science 249， 1527 (1990)。标准和/或可接受的药物实践来非创造性地获得。本发明的另一方面包括含有治疗有效量的定义如上的新的式I化合物 和药学可接受赋形剂例如辅剂、稀释剂或载体的药物组合物。式I化合物在制剂中的含量应取决于病症的严重程度、被治疗的患者、根据疾病和要被治疗的患者，以及给药的途径，式I的化合物可以以变 化的治疗有效剂量施用给需要其的患者。然而，施用给哺乳动物特别是人的剂量，在本发明中应当足以在哺乳动 物中在合理的时间框架内产生治疗反应。本领域技术人员应懂得选择精确 剂量和组成并且最适合的给药方案应具体受到制剂的药理学性质、被治理 病症的性质和严重性、接受者的身体条件和精神敏感性，以及具体化合物的效价、被治疗患者的年龄、状况、体重、性别和反应、疾病的阶段和严 重性的影响。给药可能是连续的或间隔的(例如通过快速浓注)。还可以通过给药的定 时和次数来测定该剂量。在口服或非肠道给药的情况中，该剂量可以由约0.01mg变化为约1000 mg/天的式I化合物(或，如果使用，相应量的其药学 可接受盐或药物前体)。在任何情况下，医学实践者或其他技术人员，应该能够常规性确定实 际剂量，其应该是最适合该患者个体的。上述剂量是一般情况的示例；显然， 个别情况下可能高于或低于所述的剂量范围，但这也属于本发明的范围内。式I的化合物可以以联合疗法与一种或多种其他有效治疗FFAs引起 的、有关的或主导的疾病或病症(例如高胰岛素血症和II型糖尿病)的药物联 合给药或使用。根据本发明的另一方面，提供的组合产品含有(A) 式I的化合物；和(B) 另一种有效治疗FFAs引起的、有关的或主导的疾病或病症的治疗剂，其中各个组分(A)和(B)与药学可接受辅剂、稀释剂和载体混合配制。 此类组合产品提供了式I的化合物与其它治疗剂的联合给药，并且因此 可作为单独制剂提供，其中那些制剂中的至少一个含有式I的化合物，且至 少一个含有另一种治疗剂，或可以以组合制剂(即作为单一制剂包括式I的 化合物和其它治疗剂提供)提供(即配制)。 因此，进一步提供(1) 药物制剂，其中含有式I化合物；有效治疗FFAs引起的、有关的或 主导的疾病或病症的另一种治疗剂；和药学可接受辅剂、稀释剂和载体；和(2) 多部分的试剂盒，其中含有组分(a) 药物制剂，其中含有式I的化合物与药学可接受辅剂、稀释剂或载 体的混合物；和(b) 药物制剂，其含有另一种有效治疗FFAs引起的、有关的或主导的疾 病或病症的治疗剂与药学可接受辅剂、稀释剂和载体的混合物，其中组分(a)和(b)分别以适合与另 一者联合给药的形式提供。 本文所述的多部分的试剂盒的组分(a)和(b)可以同时或顺序给药。有效治疗FFAS引起的、有关的或主导的疾病或病症(例如高胰岛素血 症和II型糖尿病)的其他治疗剂是本领域技术人员熟知的，并且包括胰岛素、 胰岛素促分泌素，例如磺酰脲、二曱双胍、过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)激动剂，例如噻唑烷二酮、a-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-l受体激动剂、 DPP-IV抑制剂、依森泰德、1型11-卩羟化类固醇脱氢酶(1113-HSDl)的抑制 剂例如Amgen研发的AMG221和Biovitrum AB研发的BVT83370、与肝脏 和脂肪组织中皮质酮转化为皮质醇有关的酶。在一优选实施方式中，另一种治疗剂还可以含有GLP-1或其生物活性 片段、变体、融合物或衍生物。例如，该药剂可以选自Exendin-4 (依森泰德; Byetta),依森泰德长效释放(LAR)，依森泰德衍生物(例如Zealand Pharmaceuticals开发的ZPIO)、天然GLP-1 、人GLP-1衍生物(例如BIM51077 (Ipsen和Roche))、抗DPP-IV GLP-1类似物(例如LY315902和LY30761 SR (Lilly)),长效GLP-1衍生物(例如NN22U (Novo Nordisk))和复合蛋白质(例 如GLP-l-白蛋白复合物CJC-1131)。在另 一优选的实施方式中，另 一种治疗剂可以包括二肽基肽酶 IV(DPP-IV)抑制剂。例如，该药剂可以选自 Vildagliptin (LAF237)、 MK陽0431-Sitagliptin和Saxagliptin。在另 一优选的实施方式中，另 一种治疗剂可以包括胃抑制多肽(GIP)、 或生物活性片段、变体、融合物或其衍生物。GIP,也称葡萄糖依赖性促胰 岛素多肽，是一种由肠上皮细胞的K细胞合成和分泌的42-氨基酸肽激素。 GIP作用的一个重要判定是该肽的N-末端裂解生成失活的GIP (3-42)。酶 DPP-4,其也裂解GLP-1和GLP-2,在体外和体内迅速灭活GIP。所以，可能 希望GIP与DPP-4抑制剂联合给药。某些式I的化合物还可以具有其他优点，它们表现出部分激动活性并由 此适用于病症，例如晚期II型糖尿病，其中需要刺激胰岛素的生产。所谓"激 动活性"，我们包括直接和间接作用的激动剂。本发明的方法/用途也具有优点，在FFAs引起的、有关的或主导的疾 病或病症的治疗中与现有技术中用于治疗FFAs引起的、有关的或主导的疾 病或病症的类似方法(处理)相比，可以更^f更于医生和/或患者，更加有效， 毒性更低，活性范围更宽，更加强有力，副作用更小，或者可以具有其他 有用的药理学性质。根据本发明，还提供一种筛选以下物质的方法(i) 抑制剂；和/或(ii) (共-)刺激因子FFA诱发细胞增殖。乳腺癌细胞系MDA-MB-231响应FFA刺激导致增 殖率提高(Hardy等(2005) J.Biol. Chem.， 280， 13285。我们已经发现(a) 通过使细胞同时暴露在FFA和要筛选活性的化合物下；和(b) 分析增殖，例如通过细胞周期分析、卩H]胸苷掺入、代谢或细胞内信 号标记物，例如如下所述，可以鉴定活性化合物。 所以，按照本发明的两个其他方面，提供(1) 一种篩选FFA诱导的细胞增殖的抑制剂的方法，其包括使细胞和 FFA处于已知的条件下以得到FFA-诱导的细胞增殖，向细胞提供试验化合 物，和评估FFA-诱导的细胞增殖是否被抑制，其中抑制作用的发现证实该 试验化合物是FFA-诱导的细胞增殖的抑制剂；和(2) —种筛选FFA诱导的细胞增殖的共刺激剂的方法，其包括使细胞和 FFA处于已知的条件下以得到指定量的FFA-诱导的细胞增殖，向细胞提供 试验化合物，和评估FFA-诱导的细胞增殖是否增强，其中增强的FFA-诱导 的细胞增殖的发现证实该试验化合物是FFA-诱导的细胞增殖的共刺激剂。 FFA-诱导的细胞增殖的增强可以是FFA-诱导的细胞增殖的比率、程度和持 续时间的增加。本发明通过下来实施例举例说明，其中误差条代表SEM和采用下列缩写LA -亚麻酸DMSO- 二曱基亚砜。图la-le是利用流式细胞计分析细胞周期的典型实例。细胞在存在或 不存在亚麻酸和实施例95的化合物(化合物X)的条件下培养24小时。直方 图表示通过PI染色的强度(FL3)测定的累积行为及其在细胞周期中的分布。 (a)未处理的，(b) LA 100 |iM， (c) LA 100 |uM +化合物X 10 pM, (d)化合物 X 10 jiM, 0) DMSO 0.2%。图2A是概括4个试验的直方图，其中鉴定一种化合物并证实作为FFA 拮抗剂。将细胞在存在或不存在亚麻酸和化合物X的条件下于指定浓度下培养24小时。在各试验中将未处理样本的S-相的细胞设定为100%。图2B和2C是直方图，其中鉴定化合物并证实作为FFA拮抗剂。将 细胞在存在或不存在亚麻酸和实施例4和6的化合物(化合物Z和化合物Y) 的条件下并于指定浓度下培养24小时。在各试验中将未处理样本的S-相的 细胞设定为100%(n=2)。图3是直方图，其表示在每天分别用1 mg/kg的化合物Z或载体对照 品腹腔内注射1次，2周后禁食4小时的Ob/Ob小鼠的血清胰岛素水平。n= 9(VC)10(化合物Z)。实施例当不包括制备途径时，该相关实例可商购(例如得自Chemical Diversity, San Diego, CA, USA或其他其他商业来源)。实施例15_苄基_2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 实施例25<4_曱基苄基)_2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 实施例35-(4-氯苄基V2-〖4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 实施例45-(3-〖三氟曱基)苄基V2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 (a) 2-氯-3-(3-(三氟曱基〗苯基)丙酸曱酯将亚硝酸钠(0.47 g， 6.82 mmol)在水(1.4 mL)中的溶液滴加到3-三氟甲基 苯胺(0.77 mL， 6.21 mmol)在浓盐酸和丙酮(14 mL)中的溶液内，该后一溶液 混合物事先在冰水浴中冷却。该混合物在0。C下搅拌10分钟。加入丙烯酸 曱酯(3.37 mL, 37.4 mmol)后，40。C下将氧化亚铜(40 mg)分次加入到该混合 物中。将该混合物在35°C搅拌20分钟且随后用等量的水和乙酸乙酯(50 mL) 洗涤2次。有机层用MgS04干燥，过滤和浓缩。粗品油通过硅胶色谱纯化用氯仿作为洗脱剂得到小标题化合物(1.22 g, 4.58 mmol, 74%),其为黄色油。 ES-MS m/z 289.1 (画a+). !H NMR: 5(CDC13): 3.24 (dd, 1H), 3.43 (dd, 1H), 3.76 Cs， 3H), 4.46 (dd， 1H), 7.4-7.6 (m, 4H)。
O)) 5-G-(三氟曱基)苄基〗-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 将2-氯-3-(3-(三氟曱基)苯基)丙酸曱酯(0.61 g， 2.29 mmol;参见上述步 骤(a))、 N-(对曱基苯基)硫脲(698 mg, 4.2 mmol)和乙酸钠(212 mg, 2.54 mmol) 在乙醇(5.0mL)中的混合物回流8小时然后浓缩。粗产物通过硅胶色镨纯化 用曱苯乙酸乙酯(3:2)作为洗脱剂，随后通过从热曱醇重结晶得到该标题化 合物(170mg, 0.47mmol，21%),其为白色固体。LC-MS (A) tR: 6.26分钟，m/z 365.2 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 2.27 (s， 3H), 3.14 (nr， 1H), 3.46 (dd, 1H), 4.75 (nr, 1H), 6,80 (nr, 1H)， 7.12 (m, 2H), 7.56 (m， 5H)。
实施例5
5-G-(三氟甲基)苄基V2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热甲醇重结晶得到167mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A) tR: 7.03分钟，m/z 393.4 (MH+). 'H NMR: S(DMSO-d6): 1.15 (d， 6H)， 2.83 (m, 1H)， 3.15 (m, 1H)， 3.45 (ddd， 1H), 4.75 (m， 1H)， 6.83 (d， 1H), 7.30 (dd， 2H), 7.45-7,65 Cm, 5H)。
实施例6
5-(3-(三氟曱基)苄基V2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到271mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A) tR: 6.9分钟，m/z 385.4 (MH+). !H NMR: 5(DMSO-d6): 3.2 (m, 1H), 3.6 (大 HDO信号)，4.8 (nr, 1H), 6.85 (d, 1H)， 7.4 (dd, 2H), 7.5-7.7 (m, 6H)。
实施例7
5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(4-曱氣基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热甲醇重结晶得到137mg该标题化合物，其为白色固体。LC-MS (A) tR:6.25分钟，m/z 381.2 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 3.12 (dd, 1H), 3.45 (ddd, 1H)， 4.74 (dd, 1H), 6.86-6.95 (m, 3H)， 7.50-7.63 (m， 5H)。
实施例8
5-(3-(三氟甲基)苄基V2-(苯基亚氨基V塞唑烷-4-酮
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tR: 6.42分钟，m/z 351.4 (MH+).丄H画R: 5(DMSO-d6): 3.1-3.5 (m, 2H), 4.76 (dd， 1H), 6.86 (d， 1H), 7.11 (m， 1H), 7.23 (m, 2H)， 7.57 (m， 5H)。
实施例9
5-(4-氟苄基V2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮
该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到181mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B) tR: 1.57分钟，m/z 301.3 (MH+).力NMR: 5(DMSO-d6): 3.00 (dd, 1H), 3.15-3.40 (m， 2H), 4.69 (dd, 1H), 6.90 (nr, 1H), 7.11 (m， 3H)， 7.30 (m, 4H), 7.62 (d, 1H)。
实施例10
5-(4-氟苄基V2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮
该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到144mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B) tR: 1.62分钟，m/z 315.2 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 2.23 (s, 3H), 2.99 (m, 1H), 3.12-3.41 (m, 2H), 4.65 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7,11 (m, 4H)， 7.25 (m， 2H), 7.49 (d, 1H)。
实施例11
2-(4-氯苯基亚氨基)-5"4-氟苄基)噻唑烷-4-酮
该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到175mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B) tR: 1.75分钟，m/z 335.2 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 3.0 (dd, 1H)， 3.3 (nr,1H， HDO)， 4.7 (dd， 1H), 6.9-7.7 (m， 8H)。 实施例12
5-(4-氟苄基)-2-(4-曱氧基苯基亚氨基〗噻唑烷-4-酮
该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到166mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(B)
<formula>formula see original document page 40</formula>1H, HDO), 3.72 (s， 3H), 4.65 (b, 1H), 6.90 (m, 3H), 7.10 (m, 2H)， 7.25 (m, 2H)， 7.40 (d, 1H)。
实施例13
5-(4-氟苄基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基V塞唑烷-4-酮
该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到55mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS (A) tR: 7.30分钟，m/z 343.2 (MH+).丄HNMR: 5(DMSO-d6): 1.18 (d， 6H), 2.82 (m, 1H), 3.10 (m， 1H)， 3.15-3.41 (m, 1H), 4.66 (dd， 1H)， 6.83 (m， 1H), 7.1-7.3 (m, 6H)， 7.51 (d, 1H)。
实施例14
5-(4-(三氟曱基)苄基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到242mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A) tR: 7.50分钟，m/z 365.2 (MH+). !H NMR: 5(DMSO-d6): 2.25 (s, 3H)， 3.10 (m, 1H), 3.36 (m， 1H), 4,72 (m, 1H), 6.80 (m, 1H), 7.12 (dd, 2H), 7.46 (m, 3H), 7.63 (m， 2H)。
实施例15
5-(4-甲氧基苄基〗-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮
该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到282mg的该标题化合物，其为白色固体。LC-MS(A) tR: 6.45分钟，m/z 327.4 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 2.25 (s, 3H), 2.90 (dd,<formula>formula see original document page 41</formula>
实施例16
5-苄基_2"苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮
该标题化合物按照下面的实施例26和65制备。该标题化合物通过快
<formula>formula see original document page 41</formula>
实施例17
5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-〖4-氟苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到78mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS (A) tR: 9.14分钟。ES-MS m/z: 369.0 (MH+), ^NMR: 5(DMSO-d6): 3.10-3.25 (m, 1H): 3.45 (ddd, 1H), 4.80 (m, 1H)， 6.9 (m, 1H), 7.10-7.30 (m， 2H)， 7.50-7.75 (m， 5H)。
实施例18
5-(3-(三氟曱基)苄基V2-(4-溴苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到803mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS(A) tR: 9.38分钟。ES-MS m/z: 431.2 (MH+). ^NMR: S(DMSO-d6): 3.20 (m, 1H)， 3.40(dd, 1H), 4.75 (m, 1H)， 7.40-7.60 (m, 7H)。
实施例19
2-(3,4-二氯苯基亚氨基V5-(3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到67mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS (A) tR: 9.14分钟。ES-MS m/z: 369.0 (MH+). !HNMR: 5(DMSO-d6): 3.15 (app. t, 1H)， 3.45 (m, 1H), 4.80 (m， 1H), 6,85 (d， 1H), 7.10 (s, 1H), 7.50-7.70 (5H), 8.10 (m, 1H)。
41实施例202-(2,4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到68mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS (A) tR: 9.52分钟。ES-MS m/z: 419.0 (MH+). !HNMR: 5(DMSO-d6): 3.20 (m， 1H), 3.40 (dd， 1H), 4.80 (dd, 1H), 6.95 (d， 1H)， 7.35 (d, 1H), 7.50-7.65 (m, 4H)。实施例214-(5-〖3-(三氟曱基)苄基V4-氣代噻唑烷-2-亚基氨基)苯曱腈 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到45mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS (A) tR: 8.98分钟。ES-MS m/z: 376,2 (MH+). !H NMR: S(DMSO-d6): 3.20 (dd， 1H), 3.50 (bs， 1H), 4,85 (bs, 1H), 7.00 (bs, 1H)， 7.50-8.00 (m, 7H)。实施例224-〖5-(3-(三氟曱基)苄基V4-氣代噻唑烷-2-亚基氨基)苯曱酸乙酯 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热乙酸乙酯重结晶得到560mg的该标题化合物，其为白色晶体。LC-MS (A) tR: 8.77分钟。ES-MS m/z 423.2 (MH+). & NMR: 5 (400 MHz) (CDC13): 1.50 (t, 3H)， 3.31 (dd, 1H), 3.67 (dd, 1H)， 4.48 (q， 2H)， 4.58 (dd, 1H), 7.17-7,23 (m， 2H), 7.48-7,69 (m， 4H), 8.14 (d， 2H) ppm。实施例234_(5-(3-(三氟甲基)爷基V4-氣代噻唑烷-2-亚基氨基)苯曱酸 4-(5-(3-(三氟曱基)节基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯曱酸乙酯(100 mg, 0.24 mmol;参见实施例22)溶于二嗜烷/水混合物(4:l， 5 mL),并加入l.OM LiOH水溶液(0.5 mL)。将该反应混合物回流6小时且随后用1.0 MHC1水溶 液酸化。过滤形成的沉淀得到93mg(0.24mmol，99。/。)的该标题化合物，其 为白色固体。LC-MS (A) tR: 8.32分钟。ES-MS m/z 395.0 (MH+). 'H NMR: 5(400 MHz) (DMSO-d6): 3.26-3,62 (m, 2H), 4,87-4.95 (m， 1H), 6.97-7.08 (m，2H)， 7.61-8.09 (m， 6H) ppm。 实施例244- (5-(3-(三氟曱基)苄基V4-氣代噻唑烷-2-亚基氨基)苯曱酰胺0。C下向NH4C1 (324 mg， 6.00 mmol)在无水苯(6 ml)中的溶液内加入三 甲基铝在己烷中的25%溶液(3.0 ml, 6.00 mmol)。撤去冰浴后，将该反应混 合物搅拌1.5小时直至观察到没有气体逸出。室温下向此铝试剂中加入 4-(5-(3-(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基)苯曱酸乙酯(393 mg， 1.00 mmol;参见实施例23)在苯(2ml)中的溶液。将该黄色溶液在60°C下搅拌 1.5小时，冷却至室温，并且加入CH2Cl2和水。有^/L相用MgS04干燥，过滤 和真空浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用石油醚/EtOAc的梯度液(10-50%) 作为洗脱剂得到56 mg (0.14 mmol,收率14%)的该标题化合物，其为白色固 体。LC-MS (A) tR: 8.32分钟。ES-MS m/z 394.2 (MH+). NMR: S (400 MHz) (DMSO-d6): 3.20-3.35 (m， 1H), 3.44-3.66 (m, 1H)， 4.87-4.98 (m， 1H), 6.94-7,05 (m, 1H)， 7.29-7,43 (m, 1H), 7.58-8.09 (m， 8H) ppm。实施例255- 〖3-(三氟甲基)苄基)-2-(间曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化和由热曱醇重结晶得到220mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A) tR: 9.52分钟。ES-MS m/z: 365 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 7.10-7.61 (m, 8H), 3.86 (t， 1H)， 3.56 (m， 1H)， 3.30 (m， 1H), 2.35 (s, 3H)。实施例262-(4-氯苯基亚氨基V5-(4-氟-3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮 (V) 2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮2-澳乙酸乙酯(0.25 mL, 2.29 mmol)、 N-(4-氯苯基)硫脲(2.29 mmol)和 乙酸钠(212 mg, 2.54 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物回流过夜。浓缩该混合 物，用二氯曱烷稀释并用水洗涤。有机层用MgS04干燥，过滤和浓缩。粗产 物通过硅胶色谱纯化用甲苯:乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂(441 mg)并由曱醇重 结晶得到178 mg (0.86 mmol, 38%)的小标题化合物。LC-MS (A) tR: 4.68分钟,m/z 207.2 (MH+), NMR: 5(DMSO-d6): 2,26 (s， 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d, 1H), 7.16 (d, 2H)， 7.57 (d， 1H)。(b) 2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基V亚苄基)噻唑烷-4-酮 将2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(0.48mmol;参见上述步骤(a))、苯曱 醛(0.73mmol)和NaOAc (62mg, 0.75mmol)在2mL冰AcOH中的混合物回流 21小时。蒸发溶剂，且粗产物通过硅胶色谱纯化用曱苯:丙酮3:1作为洗脱 剂得到120mg(78。/。)的小标题化合物，其为褐色粉末。LC-MS(A)tR: 9.30 分钟。ES-MS m/z: 323 (MH+)。(V) 2-(4-氯苯基亚氨基V5-(4-氟-3-(三氟甲基)苄基)噻唑烷-4-酮 2-(4-氯苯基亚氨基)-5-(4-氟-3-(三氟甲基)亚苄基)噻唑烷-4-酮(61.7 mg, 0.154 mmol;参见上述步骤(b))和吡啶(O.5 mL)在THF (O.4 mL )中的混合物 在密闭螺紋盖试管内在70。C下加热2小时。LC-MS监测显示没有所需产物 的痕迹。加入硼氢化钠(40mg, 1.06mmol)并将该混合物加热过夜。该反应用 乙酸(2mL)中止，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤和真空浓缩。粗产物(126.4mg) 通过硅胶色谱纯化用石油醚:乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂，随后用乙酸乙酯/石 油醚沉淀2次杂质得到30 mg (0.074 mmol, 48%收率)的该标题化合物，其为 油。LC-MS (A) tR: 10.88分钟。(B) tR: 0.68分钟。m/z 403.3/405.3 (MH+)。实施例275-(3"三氟甲基)苄基)-2-(对曱苯基亚氨基V3-曱基噻唑烷-4-酮 将5-(3-(三氟甲基)千基)-2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(250 mg, 0.686 mmol)、碳酸钠(145 mg, 1,37 mmol)和碘曱烷(127 |aL， 1.37 mmol)在DMF(2.5 mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。该混合物用二氯曱烷稀释和用水洗涤。 有机层用MgS04干燥，过滤和浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用曱苯:乙酸 乙酯(2:1)作为洗脱剂得到该标题化合物(99 mg, 0.262 mmol, 38%)。 LC-MS (B) tR: 0.98分钟(256 nm). !H NMR: 5(DMSO-d6): 2.42 (s, 3H), 3.11 (d, 1H), 3.28 (s, 3H), 3.33 (dd, 2H)， 7.20-7.33 (m, 6H)， 7.38 (t, 1H), 7.53 (d, 1H)。实施例285-(3"三氟曱基)苄基)-2-(N-曱基-N-苯基氨基)噻唑-4(5H)-酉同 该标题化合物按照实施例4制备。该标题化合物通过快速色谱法纯化 和由热曱醇重结晶得到237mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS (A) tR: 8.82min, ES-MS m/z: 365 (MH+). !HNMR: S(DMSO-d6): 7.61-7.10 (m, 6H), 7.30-7.10 (m, 3H), 4.4 (t, 1H), 3.55 (m, 1H)， 3.15 (m, 1H), 2.35 (s, 3H)。实施例295-(3-(三氟甲基)苄基V2-(N-曱基-N-对曱苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例305-(4-氟爷基)-2-(N-曱基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例312-(2-(N-甲基-N-对曱苯基氨基V4,5-二氢-4-氧代噻唑-5-基)-N-对曱苯基乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。 实施例325-(3-(三氟曱基)苄基V2-(N-苄基-N-对曱苯基氨基)噻唑-4(5H)-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例335-(4-氟苄基)-2-(N-苄基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5HV酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例342"2一N-辛基-N-对曱苯基氨基V4,5-二氢-4-氣代噻唑-5-基VN-对曱苯基乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例355-(3-(三氟曱基)苄基V2-(N-苯基-N-对曱苯基氨基)噻唑-4(5HV酉同 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例365-〖4-氟苄基V2-(N-苯基-N-(吡啶-2-基)氨基)噻唑-4(5H)-酉同该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例372-(2-(N-苯基-N-对曱苯基氨基)-4,5-二氢-4-氧代噻唑-5-基VN-对曱苯基乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。 实施例385-(3-(三氟曱基)亚苄基V2-(苯基亚氨基〗噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混 合物沉淀的产物，用AcOH和曱苯洗涤并真空干燥得到50mg的该标题化合 物，其为黄色粉末。LC-MS (A) tR: 9.46分钟。ES-MS m/z: 349.4 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 7.05 (d, 1H), 7.22 (t, 1H), 7.40 (m, 2H)， 7.70-8.00 (m， 5H)。实施例395-(3-(三氟曱基)亚苄基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混 合物沉淀的产物，用AcOH和曱苯洗涤和真空干燥得到47mg的该标题化合 物，其为黄色粉末。LC-MS (A) tR: 9.32分钟。ES-MS m/z: 363.2 (MH+). 'H NMR: S(DMSO-d6): 2.30 (s, 3H), 6.95 (m， 1H), 7.25 (t, 2H)， 7.60-7,85 (m, 4H), 7.95 (m, 2H)。实施例405-(4-氟亚苄基)-2-(苯基亚氨基〗噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混 合物沉淀的产物，用AcOH和曱苯洗涤和真空干燥得到39mg的该标题化合 物，其为黄色粉末。LC-MS (A)tR: 9,14分钟。ES-MS m/z: 299.0 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 7.05 (d， 1H), 7.20 (t, 1H)， 7.30-7.50 (m， 4H), 7.55-7.80 (m, 3H)。实施例415_(4_氟亚苄基)-2-(对甲苯基亚氨基〗噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混 合物沉淀的产物，用AcOH和甲苯洗涤和真空干燥得到49mg的该标题化合 物，其为黄色粉末。！HNMR: S(DMSO-d6): 2.35 (s, 3H), 7.00 (app. s， 1H), 7.25 (t， 2H), 7.35 (t， 1H), 7.45 (t, 1H)， 7.60 (t, 1H)， 7.65 (t, 1H)， 7.65-7.75 (m, 3H)。实施例425-亚苄基-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混 合物沉淀的产物，由乙酸重结晶(2x),用曱苯洗涤和真空千燥得到442mg的 该标题化合物。^NMR: 5( CD3CN-d3): 7.03 (d, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.44 (m, 2H): 7.63 (m, 2H), 7.71 (s， 1H)， 7.78 (d, 2H)。实施例432-(对曱苯基亚氨基)-5-亚苄基噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出将由反应 混合物沉淀的产物，用AcOH和曱苯洗涤和真空干燥得到43mg的该标题化 合物，其为黄色粉末。^NMR: 5(DMSO-d6): 2.40 (s, 3H), 7.95 (d, 1H), 7.25 (t， 2H)， 7.37-7.75 (6H)。实施例445-(3-(三氟曱基)亚苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。实施例452-(4-氯苯基亚氨基)-5-亚苄基噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混 合物沉淀的产物，用AcOH和曱苯洗涤和真空干燥得到83mg的该标题化合 物，其为黄色粉末。LC-MS (A)tR: 9.46分钟。ES-MS m/z: 314.8 (MH+).'H NMR: 5(DMSO-d6): 7.05 (d, 2H), 7.40-7.60 (m, 4H), 7.65 (m, 2H), 7.70 (s, 1H), 8.80 (d, 1H)。实施例462-(4-氯苯基亚氨基V5-(4-氟-3-〖三氟曱基)亚苄基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例26和65步骤(a)和(b)制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，并由乙酸重结晶得到83mg的该标题化合物。LC-MS (A) tR:11.03分钟。(B) tR: 0.82分钟。m/z 401.3/403.2 (MH+)。实施例472-〖4-甲基苄基V5-(3-三氟曱基-苄基V噻唑-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例485-(4-氟苄基)-2-吡啶-2-基曱基噻唑-4-酉同 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例492-「2-(4-曱基苄基V4-氧代-4,5-二氢噻唑-5-基l-N-对曱笨基-乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例502-(l-对甲苯基乙基V5-(3-三氟曱基苄基V噻唑-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例515 -(4-氟卡基)-2-( 1 -吡啶-2-基-乙基)噻唑-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例522-「4-氧代-2-〖l-对曱苯基乙基V4,5-二氢-噻唑-5-基l-N-对曱苯基乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例532-苯基-5-(3-三氟曱基苄基)噻唑-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例545-(4-氟节基)-2-吡啶-2-基-噻唑-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例552-(4-氧代-2-苯基-4,5-二氢噻唑-5-基VN-对曱苯基乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例562-对曱苯基亚氨基-5-「1 -(3-三氟曱基苯基)乙基l-噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例575-「l-(4-氟苯基)乙基l-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例585_「1-曱基小(3-三氟曱基苯基)乙基1-2-对曱苯基亚氨基噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例595-「l-(4-氟苯基Vl-曱基乙基l-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例605-(4-曱氧基苯乙基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(a) 2-羟基-4-(4-甲氧基苯基V4-氧代丁酸乙酯将乙醛酸乙酯(50%在曱苯中，6mL, 29.39mmol)和4-曱氧基苯乙酮 (4400mg, 29.39mmol)在135°C下在敞开烧瓶内搅拌20小时。粗反应混合物 通过硅胶色语纯化用曱苯:EtOAc2:l作为洗脱剂得到该标题化合物，其为粘 稠淡黄色油，其在放置后固化(4000mg, 54%)。 ^NMR: 5(CDC13): 1.40 (t， 3H): 3.45 (dt, 2H), 3,90 (s， 3H), 4.25 (q， 2H), 4.65 (t, 1H)， 6.95 (d， 2H)， 7.95 (d， 2H)。(b) 2-羟基-4-(4-曱氧基苯基)丁酸乙酯向2-羟基-4-(4-曱氧基苯基)-4-氧代丁酸乙酯(500mg, 1.98mmol;参见 上述步骤(a))在HCl乙醇液(1M, 20mL)中的溶液内加入10% Pd/C (40mg)。 使用Hb气填充的气球用H2气吹洗该反应混合物并在latm下氢化6小时。 搅拌6小时后，过滤出钯催化剂并蒸发掉溶剂和HC1得到小标题化合物 (470mg, 100%),其无需纯化即可使用。^NMR: 5(CDC13): 1.30 (t， 3H), 1.95 (m, 1H), 2.10 (m， 1H), 2.75 (m, 2H)， 3.80 (s, 3H)， 4.25 (q, 2H)， 6.85 (d, 2H), 7.15 (d, 2H)。(c) 1 乙氧基羰基)-3-(4-曱氧基苯基)丙基4-曱基苯磺酸酯室温下向2-羟基-4-(4-曱氧基苯基)丁酸乙酯(47011^, 2.0mmol;参见上 述步骤(b))在吡啶(5mL)中的溶液内分次加入曱苯磺酰氯(497mg, 2.6mmol)。该反应混合物搅拌过夜，用甲苯稀释和用水洗涤(3x)。干燥有机 相(MgS04)并浓缩，且粗产物通过硅胶色谱纯化用曱苯:EtOAc20:l作为洗 脱剂得到小标题化合物，其为淡红色油(322mg, 41%). NMR: 5(CDC13): 1.20 (t， 3H), 2.15 (m， 1H), 2.45 (s, 3H)， 2.55-2.70 (m， 2H), 8.85 (S,3H), 4.15 (t, 2H)， 5.90 (m， 1H)， 6.85 (d, 2H)， 7.10 (d， 2H)， 7,40 (d， 2H), 7.90 (d, 2H)。(d) 5-(4-曱氣基苯乙基V2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮 将l-(乙氧基羰基)-3-(4-曱氧基苯基)丙基4-曱基苯磺酸酯(155mg, 0.40mmol;参见上述步骤(c))、对曱苯基硫脲(67mg, 0.40mmol)和NaOAc (36mg, 0.44mmol)溶于1.0 mL 95% EtOH。该反应混合物回流16小时，真空 浓缩并在EtOAc和水之间分配。用EtOAc萃取3次后，干燥合并的有机相 (MgS04)并浓缩，粗产物通过硅胶色谱纯化用曱苯:EtOAc 2:1作为洗脱剂。 进一步通过由热MeOH重结晶纯化得到标题化合物，其为灰褐色粉末 (42mg， 31%)。 LC-MS (A) tR: 8.50分钟。ES-MS m/z: 341.2 (MH+). NMR: 5(DMSO-d6): 1.80-2.00 (m， 1H)， 2.20-2.40 (s， 3H与m， 1H重叠)，2.60 (m， 1H): 2.75 (m， 1H)， 3.70 (s， 3H), 4.15-4,25 (m, 1H)， 6.80-6.90 (m， 2H), 6.95 (m, 1H), 7.05-7.20 (m, 4H), 7.60 (d, 1H)。实施例615-(4-曱氧基苯乙基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例60制备，通过快速色语纯化并由热曱醇重结 晶得到！3Smg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS (A) tR: 8.58分钟。 ES隱MS m/z: 327.0 (MH+).丄H NMR: S(DMSO-d6): 1.95 (m， 1H), 2.20-2.40 (m， 1H), 2.65 (m, 1H), 2.70 (m， 1H)， 3.70 (s, 3H), 4.25 (m, 1H)， 6.85 (m, 2H), 6.95-7.20 (m， 4H), 7.40 (m， 2H)， 7.70 (d, 1H)。实施例622-(对曱苯基亚氨基V5-苯乙基噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例60制备，通过快速色谱纯化并由热曱醇重结 晶得到96mg的该标题化合物。LC-MS (B) tR: 1.75分钟，m/z 310.9 (MH+). & 丽R: 5(DMSO-d6): 2.00 (m, 1H), 2.30 (s, 3H)， 2.36 (m， 1H), 2.61 (m, 1H)， 2.75 (m， 1H)， 4.21 (dm, 1H)， 6,91 (m, 1H)， 7.19 (m, 5H), 7.29 (m, 2H)， 7.58 (d， 2H)。实施例632-对曱苯基亚氨基-5-「2-(3-三氟曱基-苯基V乙基l-噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例645-「2-〖4-氟苯基V乙基l-2-(吡啶-2-基亚氨基V噻唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例652-(对曱苯基亚氨基V5-(3-苯基丙基)噻唑烷-4-酮 下列方法类似于上实施例26所述的。(a) 2-(对甲苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮将2-溴乙酸乙酯(0.25 mL， 2.29 mmol)、 N-(4-曱基苯基)硫脲(381 mg, 2.29 mmol)和乙酸钠(212 mg， 2.54 mmol)在乙醇(5 mL)中的混合物回流过夜。 浓缩该混合物浓缩，用二氯曱烷稀释和用水洗涤。有机层用MgS04干燥， 过滤和浓缩。粗产物通过硅胶色谱纯化用曱苯乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂 (441 mg)和由曱醇重结晶得到178 mg (0.86 mmol, 38%)的小标题化合物。 LC-MS (A) tR: 4.68分钟，m/z 207.2 (MH+). 'H NMR: 5(DMSO-d6): 2.26 (s， 3H), 3.84 (d, 2H), 6.69 (d， 1H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1H)。(b) 2-(对曱苯基亚氨基)-5-(3-苯基亚丙基〗噻唑烷-4-酮将2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(100mg， 0.48mmol;参见上述步骤 (a)), 3-苯基丙醛(72mg, 0.73mmol)和NaOAc (62mg, 0.75mmol)在2mL冰 AcOH中的混合物回流21小时。蒸发溶剂，粗产物通过硅胶色谱纯化用曱 苯:丙酮3:1作为洗脱剂得到120mg(78。/。)的小标题化合物，其为褐色粉末。 LC-MS (A) tR: 9.30分钟。ES-MS m/z: 323 (MH+)。(c) 2-(对曱苯基亚氨基V5-(3-苯基丙基V塞唑烷-4-酮向2-(对曱苯基亚氨基)-5-(3-苯基亚丙基)噻唑烷-4-酮(220mg, 0.68mmol; 参见上述步骤(b))在吡啶(0.55mL)和THF(0.50mL)中的溶液内室温下緩慢加 入LiBH4 (2M在THF中，0.75mL, L50mmo1),所得混合物回流5小时。使该 混合物达到室温，该反应通过加入1M HC1中止。加入水且该混合物用 EtOAc萃取3次。合并的有机相用MgS04干燥，过滤和浓缩。粗产物通过 硅胶色谱纯化用曱苯:EtOAc 2:1作为洗脱剂得到23 mg (10 %)的该标题化 合物。LC-MS(A)tR:9.14分钟。ES-MS m/z: 325.4 (MH+)。实施例662-对曱苯基亚氨基-5-「3-(3-三氟曱基苯基)丙基l噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例675-「3-(4-氟苯基)丙基l-2-(吡啶-2-基亚氨基V塞唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例685-(3-苯基亚烯丙基V2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮将2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮(100mg， 0.52mmo1)、肉桂醛(171mg, 0.78mmol)和NaOAc (66mg, 0.80mmol)在2mL冰AcOH中的溶液回流18小 时，同时沉淀产物。使混悬液达到室温，用2mL的AcOH稀释，转移到试管 并离心。去除母液并加入另外4mL的AcOH，并将试管再次离心。该洗涤过 程用2x4mL的曱苯重复。将残余物真空千燥得到该标题化合物(135mg, 85%),其为黄色粉末。LC-MS(A)tR: 9.46分钟。ES-MS m/z: 307.0 (MH+)。实施例692-对曱笨基亚氨基-5-R3-三氟曱基苯基氨基)曱基l噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例705-「(4-氟苯基氨基〗甲基l-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例715-"甲基-(3-三氟曱基苯基〗氨基l曱基V2-对曱苯基亚氨基-噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例725-{「(4-氟苯基)曱基氨基1曱基卜2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例732-对曱苯基亚氨基-5-(3-三氟曱基-苯氧基曱基)-噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例745-(4-氟苯氣基甲基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例752-对曱苯基亚氨基-5-(3-三氟曱基苯基硫基曱基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例765-(4-氟苯基硫基甲基V2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例772-对曱苯基亚氨基-5-『(3-三氟曱基苄基氨基)曱基l噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例785-「(4-氟苄基氨基)曱基l-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例795-"曱基-(3-三氟曱基苄基)氨基l曱基卜2-对曱苯基亚氨基-噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例805" 「(4-氟苄基)曱基氨基l曱基卜2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例81N-(4-氧代-2-对曱苯基亚氨基-噻唑烷-5-基曱基V3-三氟曱基-苯曱酰胺 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例824-氟-N-「4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷—5-基曱基l苯曱酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例83N_曱基-N-(4-氧代-2-对曱苯基亚氨基-噻唑烷-5-基曱基)-3-三氟曱基-苯曱酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。 实施例844-氟-N-曱基-N-r4-氣代-2-(吡啶-2-基亚氨基V塞唑烷-5-基曱基l-苯曱酰验该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例85N"4—氧代-2-对甲苯基亚氨基-噻唑烷-5-基甲基V2-(3-三氟曱基-苯基V 乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例862-(4-氟苯基)-N-「4-氣代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基甲基l-乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例871 -(4_氧代_2_对曱苯基亚氨基噻唑烷-5-基曱基)-3-(3-三氟曱基苯基)脲 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例88l-(4-氟苯基V3-「4-氣代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基曱基l脲该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例89(4-氧代-2-对曱苯基亚氨基噻唑烷-5-基曱基)-氨基曱酸3-三氟曱基-苯基塱该标题化合物按照在本文所述的方法制备。 实施例90「4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基V塞唑烷-5-基曱基l氨基曱酸4-氟苯基酯 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例91(3-三氟曱基苯基)氨基曱酸4-氧代-2-对曱苯基亚氨基噻唑烷-5-基曱基该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例92(4-氟苯基)氨基曱酸4-氧代-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-5-基曱基酯 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例935"4-氯爷基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酉同 实施例945-(4-曱氧基苄基V2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮实施例955-(4-氟爷基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酉同 实施例965-(2-甲基苄基)-2-f吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮 实施例975-(4-曱基苄基)-2-。比啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮 实施例985-(2,3-二氯卡基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酉同 实施例995-(4-溴苄基V2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酉同 实施例1005-(3-(三氟曱基)苄基〗-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例4所述制备，通过快速色谱法纯化并由热曱 醇重结晶得到94mg的该标题化合物。LC-MS (B) tR: 0.73分钟，m/z 352.4 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 3.15 (m， 1H)， 3.45 (dd, 1H)， 4.60 (nr, 1H), 7.19 (m， 2H), 7.5-7.6 (m, 4H)， 7.78 (m, 1H)， 8.30 (nr, 1H)。实施例1015-(4-氟苄基)-2-(苄基氨基)噻唑-4(5H)-酉同该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱法纯化并由热曱醇重 结晶得到322mg的该标题化合物。LC-MS (B) tR: 1.45分钟，m/z 315.1 (MH+).NMR: 5(DMSO-d6): 2.95 (dd， 1H), 3.30 (nr， 1H, HDO)， 4.48-4.62 (m, 3H), 7.05-7.33 (m, 9H)。实施例1025-(3"三氟曱基)苄基)-2-(苄基亚氨基V塞唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱法纯化并由热曱醇重 结晶得到133mg的该标题化合物。LC-MS (A) tR: 6.08分钟，m/z 365.4 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 3.11 (dd， 1H)， 3.42 (dd, 1H), 4.50 (d， 1H), 4.59 (d, 1H)， 4.69 (dd， 1H), 7.13 (d, 2H)， 7.29 (m， 4H)， 7.5-7.6 (m， 4H)。实施例1032-((吡啶-2-基)曱基氨基V5"4-氟苄基)噻唑-4(5H)-酮 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例104N-(5-(3-(三氟甲基)苄基V4-氣代噻唑烷-2-亚基)苯甲酰胺 向5-(3-(三氟甲基)千基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酉同(100 mg， 0.36 mmol,按 照实施例4所述的方法制备)和三乙胺(76 uL, 0.55 mmol)在CH2C12 (3 ml) 中的混悬液内滴加苯曱酰氯(50 uL, 0.40 mmol)。该反应混合物在室温下搅拌 过夜并倾倒入NaHC03的饱和水溶液内。该水相用CH2Cl2萃取，有机相用 MgS04干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过柱色谱纯化用CH2Cl2/MeOHN々 梯度液(0-1%)作为洗脱剂得到38 mg (0.10 mmol， 28 %)的标题化合物，其为 无色油。由CH2Cl2/异己烷重结晶得到22mg的该标题化合物，其为白色固 体。LC-MS (A) tR: 8.72分钟。ES-MS m/z 379.0 (MH+). NMR: 5(400 MHz) (CDC13): 3.23 (dd， 1H), 3.64 (dd， 1H), 4.34 (dd， 1H), 7.46-7.61 (m， 7H), 8.12 (d， 2H) ppm。实施例105N-(5-(3-(三氟曱基)辛基V4-氣代噻唑烷-2-亚基V4-氯苯曱酰胺 该标题化合物按照实施例104所述进行制备，通过快速色谱法纯化(83 mg，无色油)和由CH2Cl2/异己烷重结晶得到72mg的该标题化合物，其为白 色固体。LC-MS (A) tR: 8.92分钟。ES-MS m/z 413.2 (MH+). & NMR: 5 (400 MHz) (CDC13): 3.22 (dd， 1H), 3.61 (dd, 1H), 4.34 (dd， 1H)， 7.42-7.49 (m, 4H), 7.52-7.59 (m, 2H), 8.12 (d, 2H)ppm。实施例106N-(5-(3-(三氟曱基)节基)-4-氣代噻唑烷-2-亚基)-4-曱基苯曱酰胺 该标题化合物按照实施例104所述进行制备，通过快速色谱法纯化(32 mg，无色油)和由CH2CV异己烷重结晶得到10mg的该标题化合物，其为白 色固体。LC-MS (A) tR: 8.73分钟。ES-MS m/z 393.0 (MH+). !H NMR: S (400 MHz)(CDCl3): 2.54 (s， 3H)， 3.30 (dd, 1H)， 3.74 (dd, 1H), 4.41 (dd, 1H), 7.35-7.42 (m, 2H), 7.52-7.71 (m, 3H)， 7.78 (d， 1H), 8.12 (d， 2H) ppm。实施例107N-(5-〖4-氟辛基)-4,5-二氢-4-氧代噻唑-2-基)p比啶酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1085-(3-(三氟曱基)苄基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基曱酸苯基酯 该标题化合物按照实施例104所述进行制备，通过快速色语法纯化(88 mg,无色油)和由CH2CV异己烷重结晶得到74mg的该标题化合物，其为白 色固体。LC-MS (A) tR: 8.73分钟。ES陽MS m/z 395.0 (MH+). NMR: 5 (400 MHz).CDCl3): 3.22 (dd, 1H)， 3.61 (dd, 1H)， 4.37 (dd, 1H), 7.21-7.28 (m, 3H), 7.37-7.58 (m, 6H) ppm。实施例1095-(4-氟苄基V4,5-二氢-4-氣代噻唑-2-基氨基曱酸吡啶-2-基酯该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例110l-。-(3-(三氟曱基)苄基)-4-氣代噻唑烷-2-亚基V3-苯基脲 将5-(3-(三氟曱基)千基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酉同(100 mg, 0.36 mmol,按 照实施例4制备)溶于曱苯(3 mL)，并且滴加异氰酸苯酯(44 uL, 0.40 mmol)。该反应混合物加热回流3小时。过滤已生成的沉淀，用曱苯洗涤和 真空干燥得到137 mg (0.35 mmol，97。/。)的该标题化合物，其为白色固体。& NMR: 5(400 MHz) (DMSO-d6): 3.21 (dd, 1H), 3,46 (dd, 1H), 4,64 (dd, IH),6.98-7.02 (m， 1H)， 7.23-7,28 (m， 2H), 7.56-7.68 (m， 6H), 9.79 (br,s, 1H) ppm。 实施例1111 -〖5-(3-(三氟曱基)苄基)-4-氣代噻唑烷-2-亚基V3-对曱苯基脲 该标题化合物按照实施例110制备，得到126mg的该标题化合物，其 为白色固体。!H NMR: 5 (400 MHz) (DMSO-d6): 2.20 (s, 3H)， 3.21 (dd, 1H), 3.46 (dd， 1H), 4.63 (dd， 1H), 7.04 (d， 2H), 7.44-7.66 (m, 6H), 9.71 (br.s, 1H) ppm。实施例112l-(5-(3-(三氟曱基)辛基V4-氣代噻唑烷-2-亚基V3-(4-氯苯基V脲 该标题化合物按照实施例110所述方法制备,得到161mg的该标题化合 物，其为白色固体。!H丽R: S (400 MHz) (DMSO-d6): 3.19 (dd, 1H)， 3.43 (dd， 1H)， 4.64 (dd, 1H), 7.28 (d, 2H), 7.58-7.69 (m， 6H)， 9.95 (br.s, 1H) ppm。实施例113l-(5-(4-氟苄基V4,5-二氢-4-氧代噻唑-2-基)-3-(吡啶-2-基)脲该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1145-(3-(三氟曱基)苄基V2-曱苯磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮 将5-(3-(三氟曱基)千基)-2-氨基噻唑-4(5H)-酉同(100 mg， 0.36 mmol,按 照实施例4制备)溶于吡啶(3 mL),并加入对曱苯磺酰氯(77 mg, 0.40 mmol)。 该反应混合物在室温下搅拌过夜和倾倒入NaHC03在水中的饱和溶液。该 水相用CH2Cl2萃取，有机相用MgS04干燥，过滤和真空浓缩。粗产物通过 柱色谱纯化用CH2Cl2/MeOH的梯度液(0-1%)作为洗脱剂得到55 mg (0.13 mmol,36。/。)的标题化合物，其为无色油。由CH2CV异己烷重结晶得到34mg 的白色固体。LC-MS (A) tR: 8.53分钟。ES-MS m/z 429.2 (MH+). & NMR: 5 (400 MHz) (CDC13): 2.44 (s， 3H)， 3.22 (dd, 1H), 3.58 (dd, 1H)， 4.40 (dd, 1H)， 7.33 (d， 2H), 7.42-7.51 (m, 3H)， 7.58 (d， 1H), 7.78 (d， 2H) ppm。实施例1155-(3-(三氟曱基)苄基)-2-苯基磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例114制备，通过快速色谱法纯化(49 mg，无色 油)和由CH2Cl2/异己烷重结晶得到29mg的该标题化合物，其为白色固体。 LC-MS (A) tR: 8.37分钟。ES-MS m/z 415.0 (MH+). NMR: 5(400 MHz) (CDC13): 3.24 (dd, 1H), 3.57 (dd, 1H), 4.40 (dd, IH), 7.44-7.67 (m， 7H), 7.91 (d, 2H)ppm。实施例1165-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例114制备，通过快速色谱法纯化(43mg,无色 油)和由CH2CV异己烷重结晶得到20mg的该标题化合物，其为白色固体。 LC-MS (A) tR: 8.78分钟。ES-MS m/z 449.2 (MH+). & NMR: S (400 MHz)(CDCl3): 3.35 (dd, 1H)， 3.57 (dd， 1H), 4.40 (dd， 1H), 7.41-7.45 (m, 5H), 7.59 (d， 1H), 7.83 (d， 2H) ppm。实施例1175-(4-氟卡基)-2-(2-吡啶基磺酰基氨基V塞唑-4(5H)-酉同 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1185-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(异丙基氨基)噻唑-4(5HV酉同该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱法和制备HPLC纯化得 到170mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS (A) tR: 7.08分钟。ES-MS m/z: 317.0 (MH+). NMR: S(DMSO-d6): 1.05 (d, 3H), 1.15 (d, 3H), 3.10 (dd, 1H)， 3.45 (dd, 1H), 4.00 (m, 1H), 4.65 (dd， 1H)， 7.50-7.65 (m， 4H), 9.00 (d, 1H)。实施例1195-(3-(三氟甲基)苄基)-2-(环己基氨基)噻唑-4(5HV酉同 该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱和制备HPLC纯化得到 120mg的该标题化合物，其为米色粉末。LC-MS (A)tR9.08分钟。ES-MS m/z357.2 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 1.00-1.40 (m, 5H)， 1.54 (d, 1H), 1.60-1.90 (m, 4H), 3.05 (dd， 1H), 3.40 (dd， 1H)， 3.65 (m, 1H)， 4,55 (dd, 1H)， 7.45-7.65 (m, 4H), 9.05 (d， 1H)。实施例1205-(3-(三氟曱基)苄基)-2-〖甲基氨基)噻唑-4(5H)-酉同该标题化合物按照实施例4制备和通过快速色谱法纯化得到240mg的 该标题化合物，其为油。LC-MS (A) tR: 4.74分钟，m/z 289.2 (MH+)。实施例1212-(对曱苯基亚氨基)-5-甲基噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱法纯化并由曱醇重结 晶得到149mg的该标题化合物。LC-MS (A) tR: 5.57分钟，m/z 221.2 (MH+). 'HNMR: 5(DMSO-d6): 1.47 (dd, 3H), 2.25 (s， 3H), 3.50 (dd, 1H), 4.23 (q, 1H), 6.89 (t， 1H)， 6.88 (d, 1H)， 7.16 (m， 2H)， 7.57 (d， 1H)。实施例1222-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮该标题化合物按照实施例4制备，通过快速色谱法纯化并由曱醇重结 晶得到178mg的该标题化合物。LC-MS (A) tR: 4.68分钟，m/z 207.2 (MH+).NMR: 5(DMSO-d6): 2.26 (s, 3H), 3.84 (d, 2H)， 6,69 (d, 1H), 7.16 (d, 2H), 7.57 (d, 1H)。实施例1235-(3-(三氟甲基)苄基V2-氨基噻唑-4(5H)-酉同该标题化合物按照实施例4制备。将该反应混合物浓缩并在二氯曱烷 和水之间分配。过滤固体得到1.22g的该标题化合物。干燥有机层(MgS04) 和浓缩，残余物用异己烷研制得到另外1.02g的该标题化合物(共2.24 g). LC-MS (A) tR: 5.3分钟，m/z 275.2 (MH+). !H NMR: 5(DMSO-d6): 3.05 (dd, 1H), 3.45 (dd, 1H), 4.63 (dd, 1H), 7.56 (m, 4H), 8.80 (b， 2H)。实施例1242-(2"4-羧苯基亚氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-N-(3-曱氧基苯基V乙酰胺 实施例1252-(2-(4-羟基苯基亚氨基V4-氣代噻唑烷-5-基VN-(4-溴苯基V乙酰胺 实施例1262-(2-(4-乙氣基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基VN-(4-溴苯基)乙酰胺 实施例1272-(2-(3-羟基苯基亚氨基V4-氣代噻唑烷-5-基VN-(4-溴苯基)-乙酰胺 实施例1282-^(4-羟基苯基亚氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺 实施例1292-(2-(4-羟基苯基亚氨基V4-氣代噻唑烷-5-基VN-(4-氟苯基V乙酰胺 实施例1302-(2-(对曱苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基VN-对甲苯基乙酰胺 实施例1312-(2-(4-曱氣基苯基亚氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-^(4-甲氧基苯基)-乙酰 实施例1322-(2-(4-乙氣基苯基亚氨基V4-氣代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺 实施例1334_(2_(2-(4_乙氣基苯基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)乙酰胺基)苯曱酸乙麼实施例1342-(2-〖3一三氟曱基)苯基亚氨基V4-氧代噻唑烷-5-基)乙酸 实施例135N-(2,4-二曱基苯基)-2-(4-氣代-2-(笨基亚氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺 实施例136N-(2,4-二曱氧基笨基)-2-(4-氣代-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-5-基)乙酰胺 实施例1372-(4-氧代-2-(4-磺酰氨基(sulfonylamido)苯基亚氨基〗噻唑烷-5-基)-N-对 曱苯基乙酰胺实施例138N-(4-氟苯基V2-(4-氧代-2"苯基亚氨基)噻唑烷-5-基〗乙酰胺 实施例1392-(2-(间曱苯基亚氨基V4-氣代噻唑烷-5-基)-N-(2-氯苯基)乙酰胺 实施例1402-(2-(2,5-二曱基苯基亚氨基V4-氧代噻唑烷-5-基)-N-a4-二氯苯基V乙酰胺实施例1412-(4-氣代-3-苯基-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-5-基VN-对曱苯基乙酰胺 实施例1422-(2"环己基亚氨基〗-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-苯基乙酰胺 实施例1432-(2"曱基亚氨基)-4-氧代噻唑烷-5-基)-N-(2,4-二曱基苯基)乙酰胺 实施例144N-乙基-2-(2-(曱基亚氨基V4-氣代噻唑烷-5-基)乙酰胺 实施例1452-〖2-(烯丙基亚氨基)-4-氣代噻唑烷-5-基)-N-(2-硝基苯基)乙酰胺 实施例1461,1-二氣代-1入6-「1,4,21二噻唑烷-3-亚基1-对曱苯基-胺(a) 2-氯曱磺酰胺0°C下将氨气吹入氯曱烷磺酰氯(5.0 g， 34 mmol)在Et20 (50 mL)中的溶 液内。该反应混合物在室温下搅拌2小时。过滤沉淀(氯化铵)并用EtOAc 洗涤(3x)。干燥合并的有机相(Na2S04)和浓缩得到2.96 g (67%)的粗小标题化 合物，其为白色固体。该化合物无需进 一 步纯化就可使用。& NMR: 5(DMSO-d6): 5.74 (s, 2H)， 7.33 (s, 2H)。(b) U-二氧代-lV-「l，4,21二噻唑烷-3-亚基l-对曱苯基-胺50°C下将NaOH (18 M, 1.38 mL, 25 mmol)的水溶液在30分钟内加入到 粗2-氯曱磺酰胺(2.96 g， 23 mmol)和4-曱基苯基异硫氰酸酯(3.75 g, 24.0 mmol)在丙酮(14mL)中的溶液内。室温下将所得混合物搅拌过夜。该反应 混合物用盐酸(1M)酸化，并且真空蒸发有机溶剂。加入水和EtOAc，该水相 用EtOAc萃取(x3)。干燥合并的有机相(Na2S04)和浓缩，且粗产物通过硅胶 柱色谱纯化(曱苯/EtOAc 4:1-2:1)得到3.46 g(63。/。)的该标题化合物，其为 白色固体。LC-MS (A) tR: 7.70分钟。ES-MS m/z: 243.0 (MH+). & NMR: 5(DMSO-d6): 2.28 (s, 3H), 4.75 (s, 2H)， 7.22 (d, 2H), 7.45 (d， 2H)。实施例147ri,l-二氣代-5-(3-(三氟曱基)笨基)(羟基〗曱基Vl^-「l,4,21二噻唑烷-3-亚 基l-对曱苯基-胺(TC和氮气氛下将LDA (1.8M, 2.1 mL, 3.72 mmol)在20分钟内加入到1,1-二氧代-1入6-[1,4,2]二噻唑烷-3-亚基]-对曱苯基-胺(300 mg, 1.24 mmol)在 无水THF (2 mL)中的溶液内。使该反应混合物在1小时内达到室温并在室 温下继续搅拌3小时。再冷却该反应混合物至0°C后，滴加3-(三氟曱基)苯 曱醛(420 pL, 3.1 mmol)在无水THF (0.5 mL)中的溶液。该反应温度緩慢达到 室温，且所得混合物放置过夜。加入盐酸和EtOAc,和该水相用EtOAc萃取 (x3)。干燥合并的有机相(Na2S04)和真空除去溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱 纯化(曱苯/EtOAc 100:0-2:1)得到364 mg (70%)的标题化合物，其为非对 映异构体的i:i混合物。LC-MS (A) tR: 10.02分钟。ES-MS m/z: 417.2 (MH+). 丄H NMR (1:1非对映异构混合物)S(CD3CN-d3): 2.31 (s， 3H), 2.34 (s, 3H), 5.13 (m, 2H), 5.27 (d, 1H)， 5.55 (d, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.31 (m， 2H), 7.40 (m, 2H)， 7,58 (m, 2H), 7.66 (m， 2H)， 7.74 (m, 2H), 7.81 (m， 2H)。实施例148「U-二氣代-5-(3-(三氟曱基)亚苄基)-1人6-「1，4,21二噻唑烷-3-亚基1-对甲 苯基-胺0。C和氮气氛下将三氟乙酸酐(136 (iL, 0.99 mmol)加入到实施例147的 化合物(370 mg, 0,89 mmol)、 4陽(二曱基氨基)p比啶(27 mg, 0.22 mmol)和Et3N (370 fiL, 2.67 mmol)在DCM (2.5 mL)中的溶液内。该反应混合物在环境温度 下搅拌3小时。加入盐酸(lM)和EtOAc,该水相用EtOAc萃取(x3)。干燥 合并的有机相(Na2S04)和浓缩，且粗产物通过硅胶柱色谱纯化(曱苯/EtOAc 100:0 - 2:1)得到293 mg (84%)的该标题化合物，其为灰白色固体。LC-MS (A) tR: 9.57分钟。ES-MS m/z: 399.2 (MH+). 'H NMR: 5(DMSO-d6): 2.33 (s， 3H)， 7.28 (d, 2H)， 7.53 (d, 2H)， 7.86 (m, 4H), 7.92 (s， 1H)。实施例149「1,1-二氣代-5"3-三氟曱基苄基)-1入6-「1,4,21二噻唑烷-3-亚基1-对甲笨基胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。 实施例150ru-二氣代-5-(4-(氟)苯基)(羟基)曱基vaV1,4,21二噻唑烷-3-亚基1-对曱苯基-胺该标题化合物按照实施例146和147所述方法制备，并且通过快速色谱法纯化得到312mg的该标题化合物，其为非对映异构体的1:1混合物。 LC-MS (A)tR: 9.10分钟。ES-MS m/z: 367.2 (MH+). 1HNMR(1:1非对映异构 混合物)5(CD3CN-d3): 5.09 (m, 2H), 5.21 (d, 1H), 5.39 (d, 1H), 7.13 (m, 4H), 7.20 (m, 4H), 7.38-7.45 (m， 4H), 7.54 (m, 4H)。实施例151「U-二氣代-5-(4-(氟)亚苄基Vl^-「l,4,21二噻唑烷-3-亚基l-对曱苯基-胺 该标题化合物按照实施例146- 148所述的方法制备，并且通过快速色 谱法纯化得到176mg的该标题化合物，其为灰白色固体。LC-MS (A) tR: 10.14 分钟。ES-MS m/z: 349.4 (MH+). NMR: SDMSO-d6): 2.35 (s， 3H), 7.32 (d, 2H)， 7.45 (d, 2H)， 7.57 (m， 2H), 7.70 (m, 2H), 7.79 (s, 1H)。实施例152ri,l-二氣代-5-(3-(三氟曱基)苯基)(羟基)曱基Vl^-「l,4,21二噻唑烷-3-亚 基、4-氯苯基-胺该标题化合物按照实施例146和147所述的方法制备，并且通过快速色 谱法纯化得到0.5 g的标题化合物，其为非对映异构体的1:1混合物。.LC-MS (A) tR: 9.54分钟。ES-MS m/z: 437.2 (MH+). 'HNMR (1:1非对映异构混合物): 5(CD3CN-d3): 5.28 (m, 2H), 5.40 (d， 1H), 5,68 (d， 1H), 7.51 (m， 4H)， 7.60 (d， 2H), 7.71 (m, 2H), 7.80 (m， 2H), 7.58 (m， 2H)， 7.85 (m， 2H)， 7.96 (m， 2H)。实施例153「5-(4-氟-苄基VU-二氣代-lV-「l,4,21二噻唑烷-3-亚基l-吡啶-2-基-胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1542-(U-二氣代-3-对曱苯基亚氨基-l^-「l,4,21二噻唑烷-5-基VN-对曱苯基 -乙酰胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1555-(3-(三氟甲基)苄基V4-曱基-N-对甲苯基噻唑-2-胺 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例156N-(5-(4-氟节基)-4-曱基噻唑-2-基)p比啶-2-胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1575-(3-(三氟甲基)苄基V4-(三氟曱基VN-对甲苯基噻唑-2-胺 该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例158N-(5-(4-氟苄基)-4-(三氟甲基V塞唑-2-基)吡啶-2-胺该标题化合物按照在本文所述的方法制备。实施例1592-(4-氯苯基亚氨基V5-(Y5-曱基呋喃-2-基)亚曱基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例26和65制备。过滤出由反应混合物沉淀的 产物，并由乙酸重结晶得到139mg的该标题化合物。LC-MS tR: 1.6分钟。 m/z 319.2/321.2 (MH+)。主互变异构体iHNMR(400 MHz, CDCb5 ppm: 2.38 (s, 3H), 6.20 (d, J = 3.32 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 3.53 Hz， 1H), 7.42 (d, J = 8.57 Hz, 2H), 7.17 (d, J = 8.30 Hz, 2H), 7.52 (s, 1H)(共IOH)。次互变异构体(相对主 互变异构体约20%): 2.47 (s, 0.64H), 6.25 (d， J = 3.20 Hz, 0,20H), 6.82 (d, J = 3.46 Hz， 0.20H), 7.24 (s， 0.29H), 7.49 (d， J = 8.65 Hz, 0.46H)， 7.66 (s， 0.18H) (共1.97H)。实施例1602-(4-氯苯基亚氨基V5-((5-曱基呋喃-2-基)曱基V塞唑烷-4-酮 2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-曱基呋喃-2-基)亚曱基)-噻唑烷-4-酮(66.5 mg:0.209 mmol;参见实施例160)和硼氬化钠(26.5mg， 0.701 mmol)在THF (0.8mL)中的混合物在密封螺紋盖试管内在70°C下加热过夜。该反应用曱醇 (lmL)和乙酸(lmL)中止，用乙酸乙酯稀释和用水洗涤。有机相用硫酸钠干 燥，过滤和浓缩，且粗产物通过硅胶色谱纯化用石油醚乙酸乙酯(2:1)作为 洗脱剂得到52mg的该标题化合物。LC-MS(B)tR: 1.5分钟。m/z 321.3/323.2 (MH+). 'H NMR: SCDC13): 8.26 (b, 1H), 7.33 (d， J = 8.63 Hz， 2H)， 7.12 (d, J = 8.55 Hz， 2H), 5.97 (d， J = 3.00 Hz， 1H)， 5.85 (d, J = 2.13 Hz, 1H)， 4.42 (dd， J = 10.41, 3.49 Hz, 1H)， 3.54 (dd, J = 15.37， 3.38 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 15.46， 10.43 Hz， 1H)， 2.22 (s, 3H)。实施例1612-"-氯苯基亚氨基)-5-((5-曱基噻吩-2-基)亚曱基)噻唑烷-4-酮 该标题化合物按照实施例26和65制备。过滤出由反应混合物沉淀的产物，且由乙酸重结晶得到106mg的该标题化合物。LC-MS (B) tR: 2.05分钟。335.85 (MH+)。实施例1622-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-曱基噻吩-2-基)曱基)噻唑烷-4-酮 2-(4-氯苯基亚氨基)-5-((5-曱基噻吩-2-基)亚曱基)-噻唑烷-4-酮(33 mg， 0.0985 mmol;参见实施例61)和硼氢化钠(13 mg， 0.343 mmol)在THF (0.8mL)中的混合物回流过夜。该反应用乙酸(2 mL)中止，用乙酸乙酯稀释和 用水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤和浓缩，且粗产物通过硅胶柱色谱纯 化用石油醚乙酸乙酯(2:1)作为洗脱剂得到20mg的该标题化合物，其为黄 色固体。LC陽MS (B) tR: 1.77分钟。m/z 337 (MH+), !H薩R: 5(DMSO-d6): 3.25 (s， 3H)， 3.25 (ddd, 1H), 3.80 (ddd, 1H), 4.4 (dd, 1H), 4.56 (dd, 1H), 6.60 (d, 1H)， 6.70 (d， 1H)互变异构体，7.20 (d， 2H), 7.50 (d, 2H)。实施例1635"3"三氟曱基)苄基V2-(对甲苯基亚氨基)嗜唑烷-4-酮 将2-氯-3-(3-(三氟曱基)苯基)丙酸乙酯(610mg, 2.17mmo1)、对曱基苯 基脲(337 mg, 2.25 mmol)和NaOAc (212 mg， 2.53 mmol)在5.0 mL 95% EtOH中的溶液回流72小时然后浓缩。残余物在EtOAc和水之间分配，该水相用 EtOAc萃取(3x)。用MgS04干燥合并的有机相，过滤和浓缩，且粗产物通过 硅胶柱色镨纯化用曱苯EtOAc 2:1作为洗脱剂。随后由MeOH重结晶得到 493mg的该标题化合物，其为白色粉末。LC-MS(A)tR: 10.42分钟。ES-MS m/z: 349.4 (MH+). ^NMR: 5(DMSO-d6): 3.1 (s， 3H)， 3.4 (m， 1H), 3.6 (m, 1H)， 3.8 (m, 1H), 4.0 (m, 1H)， 4.25-4.35 (ddd, 1H), 7.19 (m, 4H), 7.55 (m， 2H)， 7.7 (m: 2H)。实施例164「5-(3-三氟甲基苄基)-1,1-二氣代-1入6-「1,4,21二噻唑烷-3-亚基1-(4-氯)苯 基-2-胺-78°C和氮气氛下将二(三曱基曱硅烷基)氨基钠(0.6M， 1.06 mL, 0.63 mmol)滴加到1,1-二氧代-1人6-[1，4,2]二噻唑烷-3-亚基]-对氯苯基-胺(33 mg, 0.12 mmol)在无水THF (2 mL)中的溶液内。该反应混合物在此温度下搅拌1 小时，之后滴加3-三氟节基溴(75 fiL,0.63 mmol)在无水THF(0.5mL)中的溶 液。温度在-78。C下维持5小时，且该反应通过加入盐酸和EtOAc中止。该 水相用EtOAc萃取(x3)，且合并的有机相用Na2S04干燥，过滤和浓缩。粗 产物通过硅胶纯化。5(DMSO-d6): 3.2 (dd, 1H)， 3.6 (dd, 1H), 5.5 (dd, 1H), 7.4-7.5.(m， 2H), 7.6-7.7-. (m,柱色谱(曱苯:EtOAc 100:0-2:1)得到15mg的 该标题化合物。LC-MS (A) tR: 10.89分钟。ES-MS m/z: 421.2 (MH+). 'HNMR: 4H)， 7.7-7.8 (d, 1H)， 7.8 (s, 1H)。实施例165「5-(3-三氟曱基苄基)-U-二氣代-l^-「l,4,21二噻唑烷-3-亚基l-2-苯曱酰胺上述化合物按照在本文所述的方法制备。 实施例1665-(3-(三氟曱基)苄基V4-曱基-N-(4-氯苯基)噻唑-2-胺 (a) 3-氯-4-(3-(三氟曱基)苯基)丁-2-酮在水水浴冷却下将亚硝酸钠(0.31 g， 4.42 mmol)在水(0.9ml)中的溶液 滴加到3-三氟曱基苯胺(0.50ml,4.02mmol)在浓盐酸(1.0 ml)和丙酮(9.0 ml) 中的溶液内。该混合物在0。C下搅拌20分钟。加入甲基乙烯基酮(2.00 ml， 24.11 mmol)和Cu20 (26 mg)后，将该混合物在40°C下搅拌40分钟。使该反 应混合物冷却至室温且倾倒入饱和NaHC03水溶液。水相用CH2Cl2萃取， 有机相用MgS04干燥并真空浓缩得到褐色油。粗产物通过硅胶色谱纯化用 石油醚/EtOAc (0-5%)作为洗脱剂得到605mg的该标题化合物，其为黄色油。 'H NMR:》400 MHz) (CDC13): 2.34(s, 3H)， 3.12 (dd， 1H)， 3.41 (dd， 1H)， 4.40 (m， 1H), 7.42-7.57 (m， 4H) ppm。(b)5-G-(三氟甲基)苄基)-4-曱基-N-(4-氯苯基)噻唑-2-胺 将3-氯-4-(3-(三氟曱基)苯基)丁-2-酮(200 mg， 0.80 mmol;参见上述步 骤(a)), 4-氯苯基硫脲(149 mg， 0.80 mmol)和NaOAc (72 mg， 0.88 mmol)悬浮 在95% EtOH (2 ml)中。该反应混合物回流72小时且蒸发溶剂。粗产物溶于 EtOAc并用水萃取。该水相用EtOAc洗涤，合并有机相，用MgS04干燥且 蒸发溶剂。粗产物通过硅胶柱色谱纯化用石油醚/EtOAc (0-30%)的梯度液作 为洗脱剂且由热曱醇重结晶得到157mg的该标题化合物，其为白色晶体。 LC-MS (A) tR: 10.68分钟。ES-MS m/z 383.4 (MH+).丄H NMR: , MHz) DMSO-d6): 2.19 (s， 3H), 4.08 (s, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.50-7.61 (m, 6H) ppm。生物试验 试验A细胞增殖试验 试剂Dulbecco氏改进的Eagle氏培养基(D-MEM) +1000mg/L葡萄糖 +GlutaMAXTM 1 +丙酮酸盐(Pyruvate)(Gibco #21885-025) V/V胎牛血清(Gibco 10500-064)PEST (100 U/ml青霉素，100ug/ml链霉素，Gibco 15140-122) CyStain PI绝对T试剂盒(Partec # 05-5023) 亚麻酸99。/q，L2376得自Sigma Aldrich二曱基亚砜(DMSO) 仪器Cytomics FC500流式细胞计带有CXP软件(Beckman Coulter) MDA-MB-231细胞将MDA-MB-231细胞在D-MEM +1000mg/L葡萄糖+GlutaMAXTMl +丙 酮酸盐和补充有10% V/V胎牛血清和PEST (100 U/ml青霉素，100 (ig/mL 链霉素)的繁殖培养基中培养。将细胞接种在6孔平板中达到在繁殖培养基 中的密度为300 000细胞/孔。24小时后，将培养基用无血清D-MEM培养 基替代。亚麻酸在DMSO中稀释达到浓度为100 mM且加入培养基中至终浓度 为100 pM。将化合物溶解在DMSO中达到浓度为10 mM (实施例95和6的化合物 (分别是化合物X和化合物Y))和40 mM (实施例4的化合物(化合物Z))并加 入到培养基中分别达到终浓度为lOfiM (X和Y)和40pM (Z)。在无血清培养基DMEM中24小时后，加入亚麻酸(10iiM的终浓度)和 欲筛选活性的化合物分别达到终浓度为IOiiM(化合物X和Y)和40 (iM (化 合物Z)。 DMSO终浓度在所有孔内保持在0.2%。刺激24小时后，收集细胞 并使用CyStain PI绝对T试剂盒按照生产商的说明进行碘化丙锭(propidium iodine)染色。随后用带有CXP软件的CytomicsTM FC500流式细胞计 (Beckman Coulter)分析细胞的细胞周期分布。细胞在存在或不存在亚麻酸 (LA)和指定浓度下的化合物X、 Y和Z的情况下培养24小时。未处理样本 的S-相的细胞在各个试验中设定为100%。结果所述方法显示出具有对检测游离脂肪酸刺激的拮抗剂所需的敏感性。 用于定量分析细胞增殖的DNA合成的测定使若千其他试验的固有误差减小 到最低。观察到对MDA-MB-231细胞的FFA刺激作用导致增殖增加，如图la 和lb中所证实的，其中处于细胞周期S相中的细胞的比例按b对a计有所 增加，这是通过掺入碘化丙锭测定的。FFA的刺激作用可通过在化合物X的作用下以10:1摩尔比的比例而减弱(图lc)。然而，此化合物对MDA-MB-231细胞的基础增殖不具有任何可检测到的效果(图ld)。这些结 果表明该化合物X能够拮抗游离脂肪酸刺激的细胞增殖。重复该试验4次且将结果概括在图2A中。化合物Z和Y也能够拮抗 游离脂肪酸刺激的细胞增殖，如图2B和2C分别所示。所以，相关化合物减弱了人乳腺癌细胞系中FFA诱导的细胞增殖作用。 化合物X、 Y和Z抑制此类增殖作用的能力可以表示为如下的百分拮抗活 性化合物X -在10 )iM的浓度下为70% 化合物Y-在10 (iM的浓度下为100% 化合物Z -在10 pM的浓度下为50%。在上述实施例的化合物中进行类似的试验，其中还发现在10 jiM的浓 度下具有至少20%的百分拮抗活性。试验B糖尿病Ob/Ob小鼠中胰岛素的测定研究 试剂超敏感大鼠胰岛素ELISA试剂盒(Crystal Chen inc)按照制造商的说明。 血清胰岛素测定是在4小时禁食的8-9周龄Ob/Ob小鼠(Taconic)上进 行。小鼠分成栽体对照组(VC)或化合物Z处理组，以使平均s-胰岛素在各组 间相同。lmg/kg体重的存在于在PBS/1% v/v DMSO中的化合物Z和VC组 腹膜内每天注射1次共2周，之后按照上述方法测定禁食4小时的血清胰岛 素水平。结果化合物Z减弱了 Ob/Ob小鼠中的高胰岛素血症(参见图3)。在Ob/Ob 小鼠中观察到的高胰岛素血症一般被认为是肥胖和紊乱的脂质代谢的结 果。根据上述试验A得到的结果中，我们解释该试验化合物在Ob/Ob小鼠 的活性为作为信号分子干扰脂质的作用。试验C糖尿病FRID小鼠中葡萄糖的测定和腹膜内葡萄糖耐受性试验研究 试剂和方法FRID小鼠(Hart,等，Nature, 408, 864 (2000) Research Diets #D12309 二甲基亚砜(DMSO)通过禁食血液葡萄糖的测定和禁食12小时后腹膜内葡萄糖耐受量试验 (IPGTT)分析14只雄性FRID小鼠。将小鼠分为两个匹配组，每组各7只。在试验的第一天，使所有小鼠 接受高脂肪饲料(研究饲料# D12309)并用含有实施例95的化合物(化合物 X)(l mg/kg体重)的制剂或对照载体(VC)每天腹膜内注射1次并连续7天。 第8天，禁食12小时后，分析小鼠的禁食血液葡萄糖测量值和IPGTT。化合物制剂将试验化合物溶于100% 二曱基亚砜(DMSO)并用磷酸盐緩沖盐水 (PBS)稀释至0.2 mg/ml。使该溶液达到终DMSO浓度为0.9%。用含有0.9% DMSO的PBS作为载体对照。葡萄糖测量/IPGTT使小鼠禁食12小时并在腹膜内注射2克葡萄糖/kg体重后分析血液葡 萄糖，并在注射后30、 60和120分钟时重复进行血液葡萄糖分析。通过尾 部刺破取血和用Ascesia Elit XL (Bayer Diagnostic)手助葡萄糖计分析所得血 滴测定血液葡萄糖浓度。结果FRID小鼠模型具备快速发病机理，导致显性糖尿病，这是高脂肪饮食 (HFD)引起的。试验化合物部分抑制HFD-诱导的糖尿病。
权利要求
1.式I的化合物或其药学可接受盐或溶剂化物，或药学功能的衍生物在制备用于治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的药物中的应用，其中X是亚烷基或键；T表示-S-；Y表示-C(O)-或＝C(H)-；W表示-NR7-；A1或A2之一表示双键和另一个表示单键；当A1表示单键，A2是双键且R6不存在；当A2表示单键，A1是双键且R7不存在；R1表示杂环基，芳基或杂芳基(这些基团分别任选地被一个或多个选自B4、B5和B6的基团取代)；R5表示氢、烷基、环烷基、杂环基、苄基、芳基或杂芳基(其中后6种基团分别任选地被一个或多个选自B7、B8、B9、B10、B11和B12的基团取代)；R6和R7独立地表示氢、烷基、环烷基或苄基(其中后3种基团分别任选地被一个或多个选自B13、B14和B16的基团取代)；B4至B14和B16(如果适用的话)独立地表示氰基、-NO2、卤素、-OR11、-NR12R13、-SR14、-Si(R15)3、-C(O)OR16、-C(O)NR16aR16b、-S(O)2NR16cR16d、芳基或杂芳基(所述的芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自卤素和R17的基团取代)；或者，B4、B5、B6、B10、B11、B12或B16(如果适用的话)独立地表示R17；R11、R12、R13、R14、R16、R16a、R16b、R16c和R16d独立地表示H或R17；R15和R17独立地表示任选地被一个或多个卤素原子取代的C1-6烷基。
2.权利要求1所述的式I化合物的应用，其中在该化合物中X表示-[C(r8)(R9)]:t,其中n是0、 1、 2或3; T表示-S-或-O-;y表示-s(ov、 =c(r1();m\-c(o)-;W表示一NR7—、 -NR7C(0)-、 -NR7S(0)2-、 ^117(:(0^117-或NR7C(0)0-;R!表示杂环基、芳基或杂芳基(其中后3种基团分别任选地被一个或多 个选自B4、 85和86的基团取代)；Rs表示杂环基、芳基或杂芳基(其中后3种基团分别任选地被一个或多 个选自B9、 B"和B"的基团取代)；Rs和R7独立地表示氢、烷基、环烷基、芳基或千基(其中后4种基团分 别任选地被一个或多个选自B13、 B14、 B"和B"的基团取代)；R8和119独立地选自氬、烷基和芳基(其中后2种基团分别任选地被一个 或多个选自B"和B"的基团取代)；R川表示氢、烷基或芳基(其中后2种基团分别任选地被一个或多个选自 B"和B^的基团取代)；Ai或A2之一定义如上，且当A2表示单4建时，则Ai是双键且一个R7(其 a连接于式I化合物的所需环上)不存在；和B"至B"和B"如权利要求1定义；B15、 B17、 B18、 B"和B加独立地表示氰基、-N02、卣素、-ORu、 -NR12R13、 -SR14、 -Si(R15)3、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b、 -S(0)2NR16cR16d、芳基或杂芳 基(该芳基和杂芳基本身任选地和独立地被一个或多个选自囟素和Rn的基 团取代)；或者，B15、 B"和B2。表示Rn;和R 至Rn如权利要求1定义。
3. 权利要求1或权利要求2所述的应用，其中，在式I的化合物中，T 表示-S-。
4. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，y表示 -C(O)-。
5. 权利要求2或权利要求3所述的应用，其中，在式I的化合物中，当 Y表示二C(Rk))-, R1()表示烷基。
6. 权利要求2-5任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，W表 示-NR C(0)-或—NR7-。
7. 权利要求6所述的应用，其中W表示-NRr。
8. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R,和 R5独立地表示任选取代的杂芳基或任选取代的芳基。
9. 权利要求8所述的应用，其中，在R4的情形中，该杂芳基是呋喃基 或噻吩基。
10. 权利要求8所述的应用，其中，在Rs的情形中，该杂芳基是2-。比 啶基。
11. 权利要求8所述的应用，其中R!和/或R5(如果适合的话)是苯基。
12. 权利要求2-IO任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，n表 示1或2。
13. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，Rs和 R9独立地表示d-3烷基或H。
14. 权利要求13所述的应用，其中Rs和R9均是H。
15. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W 表示-NRr和R7不存在时，则R6表示H、d-6烷基或苯基，其中后2种基团 可以分别被一个或多个B"和B"取代。
16. 权利要求15所述的应用，其中Rs是H。
17. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，当W 表示-NRr和R6不存在时，则117表示烷基、苯基或千基，其均可以分 别被一个或多个B13、 B"和B"取代.
18. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，B"至 B加独立地表示氰基、N02、卤素、-ORu、 -C(0)OR16、 -C(0)NR16aR16b或 —S(0)2NR16cR16d，和/或B4至B6、 B"至B12、 B15、 B16、 B"和B"独立地表 示R,7;和/或BA至B^独立地表示杂芳基或苯基，这两者可以被一个或多个 选自卤素或Rn的基团取代。
19. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，Ru和/ 或Rw独立地表示Cw烷基或H。
20. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，R，6a、 Rl6b、 R!6e和Rl6d独立地表示CL2烷基或H。
21. 上述权利要求任一项所述的应用，其中，在式I的化合物中，Rn表 示任选地被一个或多个卣素原子取代的CM烷基。
22. 权利要求l、 3-9或11 - 21任一项所述的应用，其中，在式I的 化合物中，Rs表示千基，该基团为任选取代的或任选取代的烷基或环烷基,其中后 一基团任选地被取代。
23. 上述权利要求任一项所述的应用，其中该化合物选自 5-(4-氟千基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(对曱基苄基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)苄基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-异丙基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)节基)-2-(4-曱氧基苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 2-(3，4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮； 2-(2,4-二氯苯基亚氨基)-5-(3-(三氟曱基)苄基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(对曱苯基亚氨基)-3-曱基噻唑烷-4-酮； N-(5-(3-(三氟曱基)节基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基)-4-氯苯曱酰胺； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基)磺酰基亚氨基噻唑烷-4-酮；和 5_(3_(三氟曱基)千基)-4-氧代噻唑烷-2-亚基氨基曱酸苯基酯。
24. 权利要求23所述的应用，其中该化合物选自 5-(4-氟节基)-2-(吡啶-2-基亚氨基)噻唑烷-4-酮； 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(4-氯苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮；和 5-(3-(三氟曱基)千基)-2-(对曱苯基亚氨基)噻唑烷-4-酮。
25. 上述权利要求任一项所述的应用，其中所述疾病或病症是高胰岛 素血症或有关病症。
26. 权利要求25所述的应用，其中该病症选自高胰岛素血症、II型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、胰岛素抗性、代谢综合症、血脂障碍、儿童中的高 胰岛素血症、高胆固醇血症、高血压、肥胖、脂肪肝症、糖尿病性肾病、 糖尿病性神经病、糖尿病性一见网膜病、心血管疾病、动脉粥样硬化、脑血 管病症、中风、系统性红斑狼疮、神经变性疾病、阿尔茨海默氏病、多嚢 性卵巢综合症、进行性肾病和慢性肾衰。
27. 权利要求27所述的应用，其中所述的病症是高胰岛素血症或II型糖 尿病。
28. 权利要求2-22任一项所述的化合物，条件是，当n表示1时，Y表 示-C(O)-和W表示-N(R》-，至少一个Rs和/或R9取代基独立地表示烷基或 芳基(条件是后者不是未取代的芳基)，其两者均按照权利要求2-21定义而 任选取代(如果适合的话)，或其药学可接受盐或溶剂化物，或药学功能的衍 生物，条件是(a) 当Y表示-C(R!。)-时，W不表示—N(R7)C(0)-;和(b) 该化合物不是5-千基—4-苯基-N-对曱苯基噻唑-2-胺； N,5-二苄基-4-苯基-N-对甲苯基噻唑-2-胺； 5_千基_4-(4-(二乙基氨基)苯基)-N-对曱苯基噻唑-2-胺； 3-(5-(2,6-二氟苄基)-2-((4-羧苄基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,6-二氟千基)-2-((4-羧千基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2-曱氧基苄基)-2-((4-羧苄基)氨基)噻唑-4-基)苯酚； 2-(5-(2,3-二氟千基)-2-((4-羧苄基)氨基)噻唑-4-基)苯酚；或 5_千基_4-曱基-2-(4-新戊酰氧基)苯基磺酰氨基噻唑。
29. 用作药物的权利要求28定义的化合物、或其药学可接受盐或溶剂 化物、或药学功能的衍生物。
30. —种药物制剂，其含有与药学可接受辅剂、稀释剂或载体混和的权 利要求28定义的化合物，或其药学可接受盐或溶剂化物，或其药学功能的 衍生物。
31. —种治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的方法， 该方法包括施用有效量的权利要求1 - 24或28任一项定义的式I化合物或 其药学可接受盐或溶剂化物或药学功能的衍生物，给需要这种治疗的患者。
32. —种组合产品，其包括(A) 权利要求1-24或28任一项定义的式I化合物，或其药学可接受 盐或溶剂化物，或药学功能的衍生物；和(B) 另一种有效治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症 的治疗剂，其中各个组分(A)和(B)与药学可接受辅剂、稀释剂或载体混合配制。
33. 权利要求32所述的组合产品，其包括药物制剂，所述药物制剂包 含权利要求1 - 24或28任一项定义的式I化合物、或其药学可接受盐或溶剂化物或药学功能的衍生物；另一种有效治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的治疗剂；和药学可接受辅剂、稀释剂或载体。
34.权利要求32所述的组合产品，其包括多部分的试剂盒，含有组分:(a) 药物制剂，包括与药学可接受辅剂、稀释剂或载体混和的权利要求 1 - 24或28任一项定义的式I的化合物、或其药学可接受盐或溶剂化物或 药学功能的衍生物；和(b) 药物制剂，包括与药学可接受辅剂、稀释剂或载体混和的另一种有效治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的治疗剂， 所述组分(a)和(b)分别以适合与另 一组分联合给药的形式提供。
35. 权利要求32 - 34任一项定义的组合产品，其中另一种治疗剂是选 自胰岛素、胰岛素促分泌素、二曱双胍、过氧化物酶体增生物激活受体激 动剂、a-葡萄糖苷酶抑制剂、GLP-1受体激动剂、DPP-IV抑制剂、依森泰 德、ll-p鞋化类固醇脱氢酶1型抑制剂、与肝脏和脂肪组织内皮质酮转化为 皮质醇有关的酶、和GLP-1或胃抑制多肽、或这些肽中任一种的生物活性 片段、变体、融合体或衍生物。
36. —种筛选游离脂肪酸诱导的细胞增殖的抑制剂的方法，其包括在 已知导致游离脂肪酸诱导的细胞增殖的条件下提供细胞和游离脂肪酸，提 供试验化合物给细胞，和评估游离脂肪酸诱导的细胞增殖是否受到抑制， 其中抑制作用的发现证实该试验化合物是游离脂肪酸诱导的细胞增殖的抑 制剂。
37. —种筛选游离脂肪酸诱导的细胞增殖的共刺激剂的方法，其包括 在已知导致指定量的游离脂肪酸诱导的细胞增殖的条件下提供细胞和游离 脂肪酸，提供试验化合物给该细胞，和评估游离脂肪酸诱导的细胞增殖是 否增加，其中游离脂肪酸诱导的细胞增殖的增加的发现证实该试验化合物是游离脂肪酸诱导的细胞增殖的共刺激剂。
38. 权利要求37所述的方法，其中游离脂肪酸诱导的细胞增殖的增加 是指游离脂肪酸诱导的细胞增殖的速度、程度或持续时间的增加。
39. 权利要求36 - 38任一项所述的方法，其中所述的细胞得自乳腺癌 细胞系MDA-MB-231。
40. 权利要求36 - 39任一项所述的方法，其中评估包括细胞周期分析、 [3H]胸苷掺入的分析、代谢标记物的分析或细胞内信号标记物的分析。
全文摘要
提供式(I)的化合物在制备用于治疗游离脂肪酸引起的、有关的或主导的疾病或病症的药物中的应用，其中X、T、Y、W、A1、A2、R1、R5和R6具有说明书中给出的含义，所述疾病或病症例如高胰岛素血症和相关病症，包括II型糖尿病等。
文档编号A61K31/426GK101237866SQ200680026494
公开日2008年8月6日 申请日期2006年7月21日 优先权日2005年7月21日
发明者克里斯琴·赫德伯格, 吉多·库兹, 比约恩·埃里克森, 雅各布·韦斯特曼 申请人:贝塔吉农有限责任公司