中空颗粒的制备方法及其应用的制作方法

专利名称：中空颗粒的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本申请涉及中空颗粒的制备方法。其还涉及所述颗粒及其应用，特别是用于生产控制释放活性成分(特别是药物活性成分)的漂浮系统。
背景技术：
低密度颗粒的制剂已被 设想用于各种应用，特别是用于胃滞留药物系统的药物应用。设想了两种方法，第一种是生产多孔颗粒，第二种是生产中空颗粒。因此，通过挤出/滚圆法可制备多孔纤维素基质(W0 91/18590)。通过使用聚丙烯泡沫粉末，A. Streubel 等人(International Journal of Pharmaceutics241 (2002) 279-292)通过溶剂蒸发法制备微粒。相同的技术也被用于聚碳酸酯[N. J. Joseph 等人,Journal of Controlled Release 79 (2002) 71-79]。通过在旋转盘雾化塔内使用NaCl或蔗糖晶体于聚乳酸中的悬浮液，离心生成球形微滴，并用溶剂(氯仿)溶解晶体，从而形成微孔颗粒[Y. Senuma, Biomaterials 21(2000) 1135-1144]。这些方法使用氯化溶剤。通过电动雾化法,制备多孔的D, L-丙交酯-こ交酯共聚物微粒[Jingwey Xie等人，Journal of Colloid and Interface Science, 302(206) 103-112]。使用这些技术，很难得到具有均匀形状和可重现孔隙度(基本上是封闭的孔隙度)的颗粒。为了克服这些难题，已设想制备中空颗粒而不是多孔颗粒。例如，描述了通过以下类型的技术制备海藻酸钙珠的方法离子胶凝(R. Talukder 相 R. Fassihi, Drug Development and Industrial Pharmacy, vol.30,No.4 (2004)pp. 405-412),或造粒(Y. Murata 等人，European Journal of Pharmaceuticsand Biopharmaceutics, 50 (2000) pp. 221-226)。所得到的珠并不是都具有好的球形度和机械强度。它们不是只有ー个中心腔，而是几个腔，其大小随エ艺參数变化。腔室的尺寸越大，它们的形状越随机，并且机械强度越低。WO 99/20254描述用不含任何氯化溶剂的溶剂乳化-扩散法制备中空微球。但是，其难以调整所有的エ艺參数来只获得中空颗粒，而不会同时生产出多孔颗粒乃至实心颗粒。因此，真正需要ー种能制备具有均匀形状性质、可控粒度分布和良好机械强度性质的中空颗粒的方法。而且，这种颗粒具有良好的漂浮性质。发明简述值得赞扬的是，发明人发现ー种制备具有所述理想性质的中空颗粒的简单方法。本发明还涉及所述中空颗粒及其应用，特别是用于生产能释放其表面上沉积的活性物质的漂浮系统。本发明还涉及所述的漂浮系统和基于该漂浮系统的药物组合物。附图简述-图I图示制备本发明活性物质的控释微粒的不同步骤A至F;-图2a和2b显示实施例I的固体微粒的扫描电子显微镜照片(放大100倍)，分别为俯视图和截面图。-图3a和3b显示实施例I的中空微粒的扫描电子显微镜照片(放大100倍)，分别为俯视图和截面图。-图4显示实施例2所得固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。-图5显示实施例2所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。-图6显示实施例3固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。-图7显示实施例3所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。
-图8显示实施例4所得缓释颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为I.6X1. 6)。-图9显示代表实施例3的颗粒(黑三角)、实施例2(白方块)和实施例3 (白三角)制备的中空支持体保留在液体介质表面上的分数随时间变化的图。-

图10显示代表实施例4(黑方块)、实施例5 (白方块)、实施例6 (黑菱形)和实施例7(黑三角)的颗粒或中空支持体保留在液体介质表面上的分数随时间变化的图。-图11显示代表实施例4的卡维地洛磷酸盐控释颗粒的体外溶出曲线的图。-图12显示代表实施例5的卡维地洛磷酸盐控释颗粒的体外溶出曲线的图。-图13显示代表实施例6的控释颗粒的体外溶出曲线的图。-图14显示代表实施例7的控释颗粒的体外溶出曲线的图。-图15显示实施例8所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为3.2 X I. 6)。-图16显示代表实施例8的控释颗粒的体外溶出曲线的图。-图17显示实施例9所得固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为3.2X1. 6)。-图18显示实施例9所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为3.2 X I. 6)。-图19显示实施例10中使用的こ酰水杨酸基底。-图20显示实施例10所得固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。-图21显示实施例10所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为I. 6X1. 6)。-图22显示实施例11中使用的こ酰水杨酸基底。-图23显示实施例11所得固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。-图24显示实施例11所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为I. 6X1. 6)。-图25显示实施例16所得固体颗粒的双目显微镜照片(放大倍数为I.6 X I. 6)。-图26显示实施例17所得中空支持体的双目显微镜照片(放大倍数为
I.6X1. 6)。发明详述定义根据欧洲药典(第6. 4版第02. 09. 34章)的定义，“密度”是指轻敲后的表观密度。粉末的表观密度是每单位体积的平均质量，该体积包括粉末的固体分数、颗粒内孔隙度和颗粒间孔隙度。由于该值取决于測定方法，因此下面參照试验部分描述所用的方法。从本发明的含义和本发明公开的整体看，术语“活性成分”不仅涵盖了活性成分本身，还涵盖了其盐、对映异构体、同分异构体、溶剂化物或多晶型物。术语“包衣”或“膜包衣”用来指以完整且均匀的方式覆盖支持体或颗粒的层。
当包衣允许活性成分的释放被改变、延迟或延缓吋，则称其为“控释”。这种包衣已广泛记载于文献中，那些特别适用于本发明的包衣特别在专利申请EP 0，709，087、WO03/030878、EP I, 524，968、EP I, 524，969 和 PCT/FR2009/050719 中有记载，它们通过參考的方式被包括。“中空颗粒”是指包含包衣的颗粒，所述包衣分隔出包含有单个空腔的内部中心部分，空腔的体积对应中心区体积的至少20%，优选中心部分体积的至少30%，优选至少40 %，优选至少50 %，优选至少60 %，优选至少70 %，优选至少80 %，优选至少90 %，优选约100%。
“空腔”是指主要含空气的腔室。中空颗粒的制备方法本发明涉及中空颗粒的制备方法，其包含I)将包衣沉积到在液体介质M中部分可溶解的基底上，所述包衣包含-40至100重量％、优选70至100重量％的至少ー种在pH小于5的水中不溶的化合物，所述在PH小于5的水中不溶的化合物包含至少ー种聚合物，和-60至O重量％、优选30至O重量％的至少ー种水溶性化合物，和2)将部分基底萃取到介质M中，3)任选地，将步骤2得到的颗粒干燥。“在介质M中部分可溶解”是指基底至少有50重量％、优选至少75重量％和更优选至少85重量％可溶解于介质M。有利地,50重量％的基底在少于48小时、优选少于24小时和甚至更优选少于12小时内溶解。当然，这种溶解程度可通过改变部分溶解基底的介质M的温度来调整。步骤I)进行的包衣沉积是物理沉积，即包衣被应用时不包含新的共价键。因此，包衣的物理沉积不包含通过聚合作用的沉积。本发明的中空颗粒的制备方法在图I中图示，其中用字母A、B和C表示的产物代表分别在步骤I)、2)和3)结束时得到的产物。因此，在步骤I)结束时得到的固体颗粒I包含用层3包衣的基底2。然后，萃取基底，所得产物4表示为B。该产物4在由层3限定的其中心部分5中包含萃取介质M。然后，该产物4在本发明的方法的步骤3中被干燥，以生产C，ー种包含由壳或包衣8分隔出中心空腔7的中空颗粒6。基底是固体基底，其可以具有任意的几何形状。优选地，基底基本上是球形的。所以，本发明的主题是ー种制备中空颗粒6的方法，其包含下列步骤I)将包衣3物理沉积到在液体介质M中部分溶解的基底2上，所述包衣3包含-40至100重量％、优选70至100重量％的至少ー种在pH小于5的水中不溶的化合物，所述在PH小于5的水中不溶的化合物包含至少ー种聚合物，和-60至O重量％、优选30至O重量％的至少ー种水溶性化合物，以获得包含由层3包衣的基底2的固体颗粒1，2)将上述颗粒I与所述液体M接触，使得通过溶出将全部或部分基底从颗粒I中萃取出来，以获得包含中心部分5的颗粒4，其中被萃取的基底被萃取液M代替，并被层3分隔开，
3)干燥颗粒4，以消除中心部分5中的萃取液M，从而获得具有被包衣8围绕的单个空腔7的中空颗粒6。优选地，包衣3在基底2上的物理沉积通过喷涂进行，优选在流化床中。优选地，所述的接触通过将颗粒I浸没到液体M中完成。在实践中，包衣的物理沉积通过将包衣溶液或包衣悬浮液喷涂到多个或ー组基底个体颗粒上完成。
根据ー个特殊的实施方式，本发明的方法通过使用选自药用级的基底来实施，其包含特别是选自鹿糖(saccharose)、鹿糖(sucrose)、糖球、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖、氯化钠、氯化钾及其混合物的材料。基底的组成中可包括其它组分，特别是填充剂、压缩剂、润滑剂、着色剂、粘合剂、崩解剂等。优选地，本发明的方法所使用的基底在O. I巴測定的等效体积平均直径(equivalent volume mean diameter)大于或等于 50 μ m,优选在 50 μ m 至 1000 μ m 之间，或也优选在50 μ m至500 μ m之间。介质M可以是任意的液体介质。优选使用食品、化妆品或药用级介质，从而可以将获得的中空颗粒用于这些领域。根据本发明的ー个特殊实施方式，介质M是水性介质，优选不含有机溶剂。由于成本和可用性等显而易见的原因，使用水性介质M作为萃取介质是非常有利的。介质M使得至少基底部分溶出。优选地，在本发明方法的步骤2)中，至少20重量％、优选至少30重量％、优选至少40重量％、优选至少50重量％、优选至少60重量％、优选至少70重量％、优选至少80重量％、优选至少90重量％、优选约100重量％的基底被从颗粒I中萃取出。介质M有利地用表面活性剂补充，特别是阴离子、非离子或阳离子表面活性剤。使用这种表面活性剂是为了増加包衣颗粒的润湿性，以促进它们的滲透性，从而通过溶出萃取基底。此外，它可以限制包衣颗粒的聚集。根据包衣和所选基底的类型，所属领域的技术人员能选择最合适的介质M和表面活性剤。当然，优选使用适用于所设想的最終用途的表面活性剂级别。为了优化基底的萃取速度，如有需要可加热介质M,或者如果基底的溶解是pH依赖的，可调节其pH。基底的溶出可以是全部的，但也可以在其完成前停止溶出，以限制制备方法中该步骤的持续时间。本发明方法步骤2)中基底萃取的持续时间必须足以获得中空颗粒，即具有如前定义的单个中心腔的颗粒。根据本发明的ー个特殊实施方式，根据本发明方法获得的中空颗粒的性质之一，是它们在所用介质中的漂浮能力。因此，基底的溶出必须足以获得具有适宜密度的中空颗粒，使得它们漂浮。应用于基底上的包衣数量必须足以使所得中空颗粒具有充分的机械强度。有利地，包衣的数量还必须少到足以使所述中空颗粒漂浮在其将应用的介质上。包衣的数量由基底的包衣比率或膜-包衣比率TP1确定，计算如下TP1 =(包衣的重量/包衣颗粒的重量)X 100
该值相对于干物质计算。
所表述的数值对应干物质。包衣比率TP1在5至90%之间，优选10至60%之间，优选15至40%之间。參照图1，该包衣比率等于层3的重量除以颗粒I的重量，全部相对于不同的成分的干物质计算。该包衣比率TP1使得所述中空颗粒的密度小于或等于O. 6g/mL，优选小于或等于O. 5g/mL,甚至更优选小于或等于O. 4g/mL。
优选地，本发明的中空颗粒的包衣厚度大于或等于5 μ m，优选大于或等于10 μ m。包衣的其它性质有助于所属领域的技术人员选择后者。特别值得一提的是包衣的均匀性，即其在基底整个表面上的厚度不变，易于应用性，其自身被另ー种相同或不同性质的包衣覆盖的适用性及其疏水性。根据基底的性质以及根据所设想的应用，包衣可以是各种各样的。在pH小于5的水中不溶的聚合物可选自所属领域的技术人员已知的通常用于控释的成膜聚合物，例如烷基纤维素类，更特别地为こ基纤维素、羧甲基こ基纤维素(CMEC)、羧甲基纤维素；纤维素酯类，例如醋酸纤维素、醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酯；(甲基)丙烯酸共聚物,例如来自Evonik (达姆施塔特)的Eudragit L、FS、S、RL、RS、RD、NE族，或来自其它供应商的相同产品；聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷；虫胶。可单独使用这些聚合物，也可使用几种。根据ー个有利的实施方式，在pH小于5的水中不溶的聚合物为包衣中30至100%的在pH小于5的水中不溶的化合物。在pH小于5的水中不溶的化合物可选自在至少最高达37°C下呈固态的蜡和脂肪，例如氢化植物油、甘油棕榈酸酷、甘油山嵛酸酯；或者选自疏水性增塑剂，例如癸ニ酸ニ丁酷、邻苯ニ甲酸ニ丁酷、邻苯ニ甲酸ニ甲酷、柠檬酸三丁酷。水溶性化合物可选自性质已知的赋形剂，例如乳糖、甘露醇、麦芽糖醇和糖类，以及聚合物，例如聚こ烯吡咯烷酮(PVP);可溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟こ基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；异麦芽酮糖醇(isomalt);麦芽糖糊精；泊洛沙姆；聚こニ醇；聚こ烯醇；こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物；黄原胶；阿拉伯胶；卡拉胶；瓜尔豆胶；角豆胶；琼脂；聚葡萄糖；甲基こ烯基醚和马来酸酐或马来酸共聚物，及其混合物；或者选自亲水性增塑剂，例如三醋酸甘油酷、柠檬酸三こ酷、表面活性剤。当然，这些化合物可用作単一的可溶性化合物，更优选作为混合物。包衣还可包含填充剂、表面活性剤、着色剂等，以及所属领域的技术人员已知的任何其它赋形剂。根据ー个有利的实施方式，用于基底的包衣可以是通常用作控释包衣的包衣。特别是在专利申请 EP 0,709，087、WO 03/030878、EP 1，524，968、EP 1，524，969 和 PCT/FR2009/050719中描述的那些，它们通过參考方式被包括。因此，根据本发明的ー个变型，包衣包含至少ー种在pH小于5的水中不溶的成膜聚合物P1、至少ー种水溶性聚合物P2、至少ー种增塑剂PL，以及任选的至少ー种表面活性剂和/或润滑剤。更特别地，该包衣包含
-50至90%的在pH小于5的水中不溶的成膜聚合物P1，选自水不溶性纤维素衍生物，特别是こ基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、A型或B型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物(ammonio(meth) acrylate copolymer)、こ烯和醋酸こ烯酯共聚物,及其混合物，-2至25%、优选5至15%的水溶性聚合物P2，选自聚こ烯吡咯烷酮(PVP);可溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟こ基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；异麦芽酮糖醇；麦芽糖糊精；泊洛沙姆；聚こニ醇；聚こ烯醇；こ烯吡咯烷酮/醋酸こ烯酯共聚物；黄原胶；阿拉伯胶；卡拉胶；瓜尔豆胶；角豆胶；琼脂；聚葡萄糖；甲基こ烯基醚和马来酸酐或马来酸共 聚物，及其混合物，该聚合物优选为聚こ烯吡咯烷酮；-2至20%、优选4至15%的增塑剂PL，选自甘油酷、邻苯ニ甲酸酷、柠檬酸酷、癸ニ酸酷，特别是癸ニ酸ニ丁酷、十六醇酯、蓖麻油、聚こニ醇，及其混合物；-O至20%、优选2至15%的润滑剂和/或表面活性剂,选自硬脂酸镁或聚氧こ烯化的氢化蓖麻油，及其混合物。更特别地，在该包衣中，Pl选自こ基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、A型或B型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物、こ烯和醋酸こ烯酯共聚物，P2优选是聚こ烯吡咯烷酮，且增塑剂PL优选是蓖麻油或癸ニ酸ニ丁酷。例如，该包衣可包含50至90%的こ基纤维素、2至25%的聚こ烯吡咯烷酮和2至20%的蓖麻油。根据本发明的另ー个变型，包衣包含在中性pH下带离子基团的亲水性聚合物A，以及为固态晶体的疏水性化合物B，该疏水性化合物B的熔点TfB ^ 40°C，优选TfB ^ 50°C，更优选40°C彡90°C,B/A重量比在O. 25至I. 5之间，优选在O. 5至I之间。更特别地，在所述包衣中，A选自纤维素衍生物醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷；(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸的(甲基)烷基酯的共聚物(EUDRAGIT S或L)，及其混合物，且B选自氢化植物油、甘油三酯及其混合物。由于甘油三酯是改性的天然产物，因此应理解为甘油三酯可以包含少量的特别是单-和/或ニ甘油酷。根据另ー个变型，P1、P2和PL的量符合下列特点干重Pl相对于包衣总质量的质量分数为40至90%，干重P2/P1+P2的质量分数为15至60%，并且干重PL/P1+PL的质量分数为I至30%。根据另ー个变型，包衣包含至少由下列成分构成的物质-相对于所述包衣总重10至75重量％的至少ー种在pH< 5的水中不溶的聚合物A，-相对于所述包衣总重25至90重量％的至少ー种具有在5至7的pH范围内的增溶PH值的聚合物B，和-相对于所述包衣总重O至25重量％的至少ー种增塑剂，所述聚合物A和B以聚合物B/聚合物A至少等于O. 25的重量比存在。聚合物A选自こ基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、氨(甲基)丙烯酸酯共聚物(特别是A型或B型)、聚(甲基)丙烯酸酯及其混合物，且聚合物B选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸こ酯共聚物，纤维素衍生物例如醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、羧甲基こ基纤维素，虫胶，聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷，及其混合物。优选地，该包衣至少由こ基纤维素、醋酸丁酸纤维素或“A”或“B”型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物与至少ー种甲基丙烯酸和丙烯酸こ酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或其混合物的混合物形成。该包衣通过用于颗粒包衣的任何标准方法来应用，特别是在流化床中通过喷雾包衣。 本发明的方法包含对萃取基底后所得颗粒进行干燥的步骤3)。根据ー个特殊的实施方式，干燥步骤3)以两个顺序进行，第一个顺序是在通风烘箱中干燥，然后第二个顺序是在流化床中干燥。使用这种两个顺序的干燥可使干燥缓慢而温和地开始，不会引起中空颗粒之间的碰撞，以限制撕裂由溶解的基底周围的包衣形成的壳的任何风险。一旦包衣或壳被固化，中空颗粒可经受碰撞，而不会有撕裂的风险。所以，在流化床干燥器中完成干燥。本发明还涉及根据前述方法得到的中空颗粒。本发明的中空颗粒的机械强度小于30%，优选小于20%，更优选小于10%，其通过脆性试验(在后面的试验部分给出)测定的脆性来确定。为确保中空颗粒能承受它们在使用过程中必须经历的撞击和各种压力，这样的机械强度是必要的。本发明的另ー个主题涉及所述中空颗粒用作食品、化妆品、植物药或药物中活性物质或活性成分支持体的用途，所述活性物质任选地被控释包衣保护。该颗粒在图I的D和F中显示。在D中，显示表面沉积有活性成分的层10的中空颗粒8。在F中，显示包含活性成分的层10的中空颗粒，活性成分的层10用控释包衣14覆盖。在该图中，提供将活性成分的层10与控释包衣14隔开的保护层12，该保护层是任选的。活性成分被置于漂浮的核的表面上，任选地使用粘合剂，从而形成被控释包衣覆盖的活性成分的层。该粘合剂使得活性成分更好地粘附在中性支持体上。在所属领域的技术人员已知的各种粘合剂中，根据本发明的ー个有利的实施方式使用水溶性聚合物，例如轻丙基纤维素(来自Aqualon的Klucel)、轻丙基甲基纤维素(来自BASF的Methocel)、聚维酮(来自ISP的Plasdone或来自BASF的Kollidon)、多糖、阿拉伯胶、琼脂、角豆树胶和类似物的聚合物。所选粘合剂的性质可取决于其与活性成分的相容性。从定量的角度看，该粘合剂在活性成分的层中所用的比例为5至95 %，优选5至50 %，甚至更优选5至20 %。活性成分的层还可包含所属领域的技术人员使用的其它标准赋形剂。值得一提的特别是分散剂、表面活性剂、防腐剤、缓冲剂、保护剂、填充剂、着色剂及其混合物。中空颗粒可以被用于它们能漂浮的液体介质中。本发明的中空颗粒根据下文试验章节描述的漂浮试验所測定的漂浮性F有利地为在至少I小时后大于或等于50%，优选在至少4小时后大于或等于50%。这样，它们的表观密度小于或等于O. 6g/mL,优选小于或等于O. 5g/mL,甚至更优选小于或等于O. 4g/mL。优选地，本发明方法所用的基底在O. I巴下測定的平均体积等效直径大于或等于50 μ m,优选在50 μ m至1000 μ m之间，或也优选在50 μ m至500um之间。因此，本发明涉及包含前述中空颗粒的包衣颗粒，在包衣颗粒的表面上沉积至少ー种活性物质，任选地用控释包衣覆盖。根据ー个特殊的实施方式，这些包衣颗粒预期能漂浮。为允许这种漂浮，控释包衣的数量必须不能太大。该数量通过膜-包衣比率TP2确定，TP2根据下列等式计算
TP2 =(控释包衣的重量/包衣颗粒的总重量)X 100因此，參照图1，可以看出TP2等于层14的重量除以中空微粒13的总重量。TP2在5至50%之间，优选在在10至40%之间，更优选在15至30%之间。这样,包衣颗粒的表观密度小于或等于O. 7g/mL,优选小于或等于O. 6g/mL,更优选小于或等于O. 5g/mL。本发明还涉及包含包衣颗粒的制剂，该包衣颗粒含有至少ー种活性成分，以及任选地置于上述中空颗粒表面上的所述活性成分的控释包衣。在这些制剂中，包衣颗粒在O. I巴下测定的等效体积平均直径在50至4000 μ m之间，特别是落入下列ー种范围之间50至500 μ m, 500至1000 μ m, 1000至4000 μ m。本发明活性组合物的一个特别有用的应用，是在药物领域其可用来増加某些活性成分在胃内的滞留时间，从而优化它们的生物利用度。已知用来増加胃内滞留时间的方案是使用能在胃液表面漂浮的药物组合物。具有该性质的组合物特别是在申请人在同日以No. 0953601提交的专利申请中有描述。因此，本发明涉及ー种如前所述包含多个本发明颗粒的多颗粒组合物，其中活性成分是药物活性成分。药物活性成分该药物组合物对于吸收窗短或优先在胃内吸收的活性成分特别有利。它们还对于在胃内具有局部活性的活性成分有利。控释包衣控释包衣通过所属领域的技术人员已知的技术用于颗粒，例如通过在流化床中喷雾包衣的技术。赋予控制释放的任何类型的包衣均可用于本发明的药物组合物。特别值得ー提的包衣特别是在专利申请 EP O, 709，087、WO 03/030878、EP I, 524，968、EP I, 524，969 和PCT/FR2009/050719中有记载，它们通过參考的方式被包括。所属领域的技术人员能调节包衣的性质和膜-包衣的比率，以获得理想的溶出曲线。因此，根据本发明的ー个变型，控释包衣包含-至少ー种水不溶性成膜聚合物P1，选自非水溶性纤维素衍生物，特别是こ基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素；A型或B型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物；こ烯和醋酸こ烯酯共聚物；及其混合物，-至少ー种水溶性聚合物P2，选自聚こ烯吡咯烷酮(PVP);可溶性纤维素衍生物，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟こ基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟甲基纤维素钠；异麦芽酮糖醇；麦芽糊精；泊洛沙姆；聚こニ醇；聚こ烯醇；こ烯吡咯烷酮/こ烯醋酸酯共聚物；黄原胶；阿拉伯胶；卡拉胶；瓜尔胶；角豆树胶；琼脂；聚葡萄糖；甲基こ烯基醚和马来酸酐或马来酸共聚物；及其混合物，该聚合物优选为聚こ烯吡咯烷酮；-至少ー种增塑剂PL，选自甘油酷、邻苯ニ甲酸酷、柠檬酸酷、癸ニ酸酷，特别是癸ニ酸ニ丁酷、十六醇酯、蓖麻油、聚こニ醇，及其混合物；和-任选地至少ー种表面活性剂和/或润滑剂，选自硬脂酸镁或聚氧こ烯化氢化蓖麻油，及其混合物。更特别地，该包衣可包含 -50至90%的水不溶性成膜聚合物Pl，-2至25%、优选5至15%的水溶性聚合物P2，-2至20%、优选4至15%的增塑剂PLjP-O至20%、优选2至15%的润滑剂和/或表面活性剂。更特别地，在该包衣中，Pl选自こ基纤维素、醋酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、A型或B型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物、こ烯和醋酸こ烯酯共聚物，P2优选是聚こ烯吡咯烷酮，且增塑剂PL优选是蓖麻油或癸ニ酸ニ丁酷。例如，该包衣可包含50至90%的こ基纤维素、2至25%的聚こ烯吡咯烷酮和2至20%的蓖麻油。根据本发明的另ー个变型，控释包衣包含在中性pH带离子基团的亲水性聚合物A，以及为固态晶体的疏水性化合物B，该疏水性化合物B的熔点TfB ^ 40°C，优选Tffl彡50°C，更优选40°C彡Tffl彡90°C，B/A重量比在O. 25至I. 5之间，优选在O. 5至I之间。包衣使得活性成分既可延迟释放又可控制释放。更特别地，在该包衣中，A选自纤维素衍生物醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷；(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸烷基(甲基)酯共聚物(EUDRAGIT S或L)及其混合物，且B选自氢化植物油、甘油三酯及其混合物。由于甘油三酯是改性的天然产物，因此应理解为甘油三酯可以包含少量的特别是单-和/或ニ甘油酷。根据另ー个变型，Pl、P2和PL的量符合下列性质干重Pl相对于包衣总质量的质量分数为40至90%，干重P2/P1+P2的质量分数为15至60%，并且干重PL/P1+PL的质量分数为I至30%。根据另ー个变型，包含基底的控释包衣至少由下列成分构成-相对于所述包衣总重10至75重量％的至少ー种在水中不溶的聚合物A，-相对于所述包衣总重25至90重量％的至少ー种增溶pH值在5至7的pH范围内变化的聚合物B，和-相对于所述包衣总重O至25重量％的至少ー种增塑剂，所述聚合物A和B以聚合物B/聚合物A至少等于O. 25的重量比存在。聚合物A选自こ基纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸纤维素、A型或B型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物、聚(甲基)丙烯酸酯及其混合物，且聚合物B选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物，甲基丙烯酸和丙烯酸こ酯共聚物，纤维素衍生物，例如醋酸邻苯ニ甲酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯ニ甲酸酷、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酷、虫胶、聚醋酸こ烯邻苯ニ甲酸酷，及其混合物。优选地，该包衣至少由こ基纤维素、醋酸丁酸纤维素或“A”或“B”型氨(甲基)丙烯酸酯共聚物，与至少ー种甲基丙烯酸和丙烯酸こ酯共聚物或甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯共聚物或其混合物的混合物形成。根据本发明的ー个特殊实施方式，在活性成分的层和控释包衣层之间可能需要应用附加层，用以保护活性成分，特别是相对于的氧气或空气湿度，和/或包衣层的成分之一。该附加层可用所属领域的技术人员已知的技术(例如在流化床中通过喷雾包衣技木)以几个重量百分比的速率应用，并且主要由选自所属领域的技术人员已知具保护作用的聚合物的成膜聚合物组成，例如Colorcon有限公司(Da rtford UK)提供的羟丙基甲基纤维素或聚こ烯醇聚合物。因此，根据包衣及其组成的选择，有可能调整活性成分的释放，同时保留其漂浮性质，并因此使这种释放与在胃内的滞留时间以及活性成分的吸收动力学更好地同步。此外，很明显这些系统与基于溶胀和胶凝基质或甚至是泡腾介质的系统相比更有利一旦被浸泡，包衣颗粒的尺寸几乎保持恒定，保证了释放的控制和重现性，漂浮是立即的，不需要水化、溶胀或泡腾反应的时段，在该时段内剂型不会漂浮，并且有排出幽门的风险。本发明的药物组合物以ロ服给药的小袋、明胶胶囊、悬浮液、片剂或口腔分散片形式提供。除了前面描述的微粒，其可包含所属领域的技术人员已知的赋形剂，例如特别是压缩剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稠化剂、助流剂、着色剂、甜味剂等。本发明还涉及ー种治疗方法，其基本上包括通过ロ服途径施予本发明的组合物。多颗粒组合物的制备方法本发明的多颗粒组合物可根据包含下列连续步骤的方法制备a)选择根据本发明的中空颗粒；b)将活性成分，任选地在粘合剂的存在下，应用于中空颗粒上；c)任选地在步骤b)获得的颗粒上应用保护包衣，d)在步骤b)或c)获得的颗粒上应用控释包衣。该制备方法在图I中用图解表示，在步骤a)至c)结束时获得的每个产物分别在C至F中表示。因此，选择中空颗粒6。活性成分的层10沉积在后者的表面上，并得到包含活性成分的中空颗粒9。保护包衣12被应用于这些颗粒9的表面，以得到E中显示的颗粒11，最后，在步骤d)中，应用控释包衣14，并因此得到包含控释活性成分的中空颗粒13，见图I的F。根据本发明的ー个特殊实施方式，在活性成分的层和控释包衣层之间可能需要应用附加层，用以保护活性成分，特别是相对于的氧气或空气湿度，和/或包衣层的成分之一。该附加层可用所属领域的技术人员已知的技术(例如在流化床中通过喷雾包衣技木)以几个重量百分比的速率应用，并且主要由选自所属领域的技术人员已知具保护作用的聚合物的成膜聚合物组成，例如Colorcon有限公司(Dartford UK)提供的羟丙基甲基纤维素或聚こ烯醇聚合物。该方法可任选地包含与赋形剂混合的附加步骤，任选地其次为压制步骤。步骤a)的中空颗粒的选择根据上述性质进行，即它们的密度、大小、机械阻力。步骤b)、c)和d)通过标准颗粒包衣技术进行，特别是在流化床中通过喷雾包衣。
该制备过程很容易在任何类型的包衣微粒装置中进行。本发明通过使用以下的实施例和附图更详细地加以说明，这些实施例和附图是非限制性的，并且以仅供说明的方式给予。试验轻敲后表观密度的测定该测定方法基于欧洲药典第6. 4版第02. 09. 34章所记载的表观体积试验。该仪器由从3mm高250mL测量圆筒能每分钟进行250次降落的轻敲装置组成。将100. Og粉末引入到干燥的圆筒中。如果相应的体积大于250cm3， 那么仅引入50g的量。在进行1250次降落后，读取粉末的体积。引入质量与体积读数之间的比率对应于轻敲表观密度，用g/mL表不。等效体积平均直径D(4 ；3)的測定根据所表征的尺寸规模，用激光衍射或筛分析来測定等效体积平均直径。最高达ΙΟΟΟμπι尺寸的粒径分布通过激光衍射用装有干燥粉末取样器的Mastersizer 2000装置測定。等效体积平均直径或D (4 ;3)根据下式用由宽范围測定的粒度分布计算D(4 ；3) =E (d4)/ Σ (d3)对于大于ΙΟΟΟμπι的尺寸，使用分析筛法。通过參考欧洲药典第6. 4版第02. 09. 38章，所属领域的技术人员很容易挑选筛。脆性测定脆性试验包括使用干模式的激光粒度测定仪先在0. I巴(即Dai)，然后在2巴(即D2)的压カ下測定直径D (4 ;3)，脆性等干
Do. I - D2 ,ハ广-XlOO
Do. I漂浮性F的测定使用漂浮试验測定药物组合物或其组分(微包衣颗粒、漂浮的核)的性能，这既可以评估它们在被浸泡水性介质表面的漂浮能力，又能评估它们通过搅拌介质被送至容器底部后回到表面的能力。该试验包括将300至500mg待测试产物倒入500mL含0. 5重量％吐温80表面活性剂的常态0. IN盐酸溶液中，试验期间保持在37°C。使用例如欧洲药典所述桨溶解试验(paddle dissolutest)的溶解装置。为使产物全部浸泡，用小纟产(spatula)用カ搅拌介质。然后，在观察期间将搅拌调整到50rpm。在I小吋、4小吋、6小时和/或8小时后，除去漂浮的颗粒并称重(得到质量Mf)，收集沉降的颗粒并称重(得到质量Mc)，计算下值F = (Mf/Mc+Mt) X 100如果本发明的药物组合物在I小时后，优选4小时后，更优选6小时后，甚至更优选8小时后的F大于或等于50%，那么就被称为“漂浮系統”。卡维地洛磷酸盐溶出度的测定通过测定0. 5cm的比色皿在波长285nm的UV吸光度，并与事先建立的测试图比较来监测卡维地洛磷酸盐在0. IN HCl介质中的溶出度。每个溶出装置容器内，将对应于约80mg卡维地洛磷酸盐的ー些颗粒倒入900mL的介质中，溶出装置装有以IOOrpm旋转的搅拌桨(欧洲药典的溶出装置II)，并保持在37°C。在预定的间隔自动取样，并在读取吸光度后再循环。盐酸ニ甲双胍溶出度的测定通过测定O. Icm的比色皿在波长232nm的UV吸光度，并与事先建立的校正曲线比较来监测盐酸ニ甲双胍在O. IN HC1+0. 5%吐温20介质中的溶出度，。每个溶出装置容器内，将对应约500mg盐酸ニ甲双胍的ー些颗粒倒入900mL的介质中，溶出装置装有以IOOrpm旋转的搅拌桨(欧洲药典的溶出装置II)，并保持在37°C。在预定的间隔自动取样，并在读取吸光度后再循环。
实施例 在实施例中，使用了下列缩写-Plasdone K29/32 :聚こ烯吡咯烷酮，由ISP销售-Ethocel 7premium :こ基纤维素，由 Dow Chemicals 销售-TEC :柠檬酸三こ酷，由Morflex销售-Eudragit L 100-55 :甲基丙烯酸/甲基丙烯酸甲酯共聚物，由Evonik销售-Lubritab :氢化植物油/氢化油，由JRS Pharma销售-Oil Blue N :蒽醌，由 Sigma Aldrich 销售实施例I :中空球形支持体的制备向含有2250g丙酮和1500g异丙醇的反应器中搅拌加入222gEthocel 7premium>24g 蓖麻油、24g Plasdone K29/32 和 30g 硬脂酸续。使用来自 GEA-Niro 的 Combi-Coata流化床，将所有制剂喷雾到300g盐结晶(NaCl)上，即TPl膜-包衣比率为50%。通过这种方式，得到582g微粒。所得固体微粒用扫描电子显微镜观察(放大倍数X 100)，并对这些微粒中的一个进行整体(图2a)和截面(图2b)拍照。将保持在37°C以IOOrpm用桨搅拌的IL KH2PO4缓冲液(O. 05M Ph7. 4)加入到IL不锈钢烧杯中。将500mg前面得到的微粒倒入该溶出介质中。在22h后，使微粒过100 μ m筛，然后在通风烘箱中40°C下干燥15h。所得中空支持体用扫描电子显微镜观察(放大倍数X100)，并对这些中空支持体中的一个进行整体(图3a)和截面(图3b)拍照。最初的盐含量全部溶解，同时保持了包衣的完整性。直径约为1000 μ m。实施例2 :中空球形支持体的制备向盛有2160g热异丙醇的反应器中搅拌加入142. 80g Eudragit L100_55、94. 80gLubritab和2. 40g Oil Blue N0使用GLATT GPCGl-I流化床装置将该混合物喷雾到560gSuglets 250-355μπι上(糖球)，直到TPl膜-包衣比率为30%。通过这种方式，得到795. 5g固体微粒。将所得的固体微粒用双目显微镜观察(放大倍数1.6X1.6)并拍照(图4)。通过该方式得到的微粒的表观密度根据上述方法測定等于O. 814g/cm3。參照上述试验,通过装有Malvern Sirocco 2000干模式组件的激光粒度测定仪，得到固体微粒在O. I巴和2巴的体积平均直径以及脆性。压カ(巴) 直径[4;3]
__、μηι) _将4L O. IN HCl加入到IOL不锈钢烧杯中，并添加20g Lutrol F68。将750g前面得到的颗粒倒入该溶出介质中。将介质保持在室温，并使用螺旋桨式搅拌器以200rpm搅拌24h。在溶出过程中，于时间t = 0、t = 18h和t = 24h测定悬浮液中的折射率和糖浓度。所得结果见下表 折射悬浮液中的糖浓度 ％溶解的 __(g/L)__糖O 1.3340 O 0.0 18h _1.3350 _ 7.58___5.8_
_ 24h 1—1.3475 [111.75 _ [ 85.1 _在24h后，将微粒过ΙΟΟμπι筛，然后在通风烘箱中40°C干燥2. 5h。在离开通风烘箱时，回收了 598. 9g颗粒，在Glatt GPCGI. I流化床装置中再次干燥6小时40分钟。这样得到303. 9g中空支持体，将其过630 μ m筛布。得到285. 4g直径< 630 μ m的中空支持体。将得到的中空支持体用双目显微镜观察(放大倍数1.6X1.6)并拍照。所得照片见图5。绝大多数的初始糖含量被溶解，同时保持了颗粒的完整性。通过该方式得到的中空支持体的表观密度根据上述方法測定等于O. 361g/cm3。參照上述试验,通过装有Malvern Sirocco 2000干模式组件的激光粒度测定仪，得到中空支持体在O. I巴和2巴的体积平均直径以及脆性。其脆性低，且得到接近固体微粒的平均直径。
压カ(巴) 直径[4;3]
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_脆性_ _ 5%根据上述试验，将所得的300mg中空支持体在O. IN HC1+0. 5重量％吐温80中进行漂浮试验(下表)。在6h后，90%中空支持体仍然保留在水性介质的表面。图9中带白方块的曲线表示在水性介质表面的中空支持体百分数随时间变化。
权利要求
1.中空颗粒的制备方法，其包含 1)通过喷雾，特别是在流化床中，将包衣沉积到在液体介质M中部分可溶解的基底上，所述包衣包含 -40至100重量％的至少一种在pH小于5的水中不溶的化合物，所述在pH小于5的水中不溶的化合物包含至少一种聚合物，和 -60至0重量％的至少一种水溶性化合物， 2)将部分基底萃取到介质M中，和 3)将步骤2得到的颗粒干燥。
2.根据权利要求I的方法，其特征在于在pH小于5的水中不溶的化合物包含30至100%的聚合物。
3.根据权利要求I或2的方法，其特征在于包衣比率TP1在5至90%之间，优选在10至60%之间，优选在15至40%之间，包衣比率TPJf算如下 TP1 =(包衣的重量/包衣颗粒的重量)X 100 该值相对于干物质计算。
4.根据权利要求I至3任一项权利要求的方法，其特征在于基底是选自蔗糖(saccharose)、鹿糖(sucrose)、糖球、甘露醇、麦芽糖醇、乳糖、氯化钠、氯化钾及其混合物的材料。
5.根据权利要求I至4任一项权利要求的方法，其特征在于在0.I巴下测定的基底的等效体积平均直径大于或等于50iim,优选在50iim至1000 y m之间，或也优选在50 y m至500 y m之间。
6.根据权利要求I至5任一项权利要求的方法，其特征在于在pH小于5的水中不溶的聚合物选自烷基纤维素类，更特别地为乙基纤维素、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、羧甲基纤维素；纤维素酯类，例如醋酸纤维素、醋酸邻苯二甲酸纤维素、醋酸丁酸纤维素、醋酸琥珀酸纤维素、醋酸苯三酸纤维素、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯；(甲基)丙烯酸共聚物；聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、虫胶；及其混合物。
7.根据权利要求I至6任一项权利要求的方法，其特征在于在pH小于5的水中不溶的化合物选自在至少最高达37°C下呈固态的蜡和脂肪，例如氢化植物油、甘油棕榈酸酯、甘油山嵛酸酯；或者选自疏水性增塑剂，例如癸二酸二丁酯、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二甲酯、柠檬酸三丁酯及其混合物。
8.根据权利要求I至7任一项权利要求的方法，其特征在于水溶性化合物选自乳糖、甘露醇、麦芽糖醇、糖类，以及聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP);羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠；异麦芽酮糖醇；麦芽糖糊精；泊洛沙姆；聚乙二醇；聚乙烯醇；乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物；黄原胶；阿拉伯胶；卡拉胶；瓜尔豆胶；角豆胶；琼脂；聚葡萄糖；甲基乙烯基醚和马来酸酐或马来酸共聚物，及其混合物；或者选自亲水性增塑剂，例如三醋酸甘油酯、柠檬酸三乙酯、表面活性剂及其混合物。
9.根据权利要求I至8任一项权利要求的方法，其特征在于包衣包含 -至少一种在pH小于5的水中不溶的成膜聚合物Pl， -至少一种水溶性聚合物P2，和-至少一种增塑剂PL。
10.根据权利要求I至8任一项权利要求的方法，其特征在于包衣包含 -在中性PH带离子基团的亲水性聚合物A，特别是选自醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯；(甲基)丙烯酸和(甲基)丙烯酸的(甲基)烷基酯的共聚物，及其混合物，和 -疏水性化合物B，其为固态晶体，熔点TfB彡40°C，优选TfB彡50°C，甚至更优选400C ^ TfB ( 90°C，特别是选自氢化植物油、甘油三酯及其混合物， -B/A重量比在0. 25至I. 5之间，优选在0. 5至I之间。
11.能够通过权利要求9的方法得到的中空颗粒。
12.能够通过权利要求10的方法得到的中空颗粒。
13.根据权利要求11或12的中空颗粒用作至少一种食品、化妆品、植物药或药物活性成分支持体的用途，所述活性成分任选地被控释包衣保护。
14.根据权利要求11或12的中空颗粒的用途，用于赋予包含所述中空颗粒的微粒根据说明书中定义的漂浮试验在I小时后大于或等于50%的漂浮性F。
15.包含根据权利要求11或12的中空颗粒的包衣颗粒，在其表面上沉积有至少一种活性成分。
16.根据权利要求15的包衣颗粒，其特征在于包衣颗粒被控释包衣覆盖。
17.包含根据权利要求15或16的包衣颗粒的制剂。
全文摘要
本发明涉及一种中空颗粒的制备方法，其包含1)特别是在流化床中，将包衣喷雾-沉积到在液体介质M中部分可溶解的基底上，所述包衣包含-40至100重量％的至少一种在pH小于5的水中不溶的化合物，所述在pH小于5的水中不溶的化合物包含至少一种聚合物，和-60至0重量％的至少一种水溶性化合物，2)将部分基底萃取到介质M中，和3)将步骤2得到的颗粒干燥。本发明还涉及得到的中空颗粒及其特别是在漂浮药物组合物中的用途。
文档编号A61K31/403GK102711754SQ201080024592
公开日2012年10月3日 申请日期2010年5月28日 优先权日2009年5月29日
发明者卡特琳·卡斯唐, 菲利普·凯斯 申请人:弗拉梅技术公司