专利名称：一种戊己胃滞留制剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及中药制剂领域，具体涉及一种戊己胃滞留制剂及其制备方法。
背景技术：
戊己胃滞留制剂是对古方戊己丸的剂型改进。戊己丸出自宋代《太平惠民和剂局方》，2010年版《中国药典》亦有收载，处方由黄连、吴茱萸和白芍组成，为疏肝理脾、清热和胃的有效名方。主治肝脾不和所致的胃痛、吞酸、腹痛以及泄泻等。现代用于消化系统疾病的治疗尤其是消化性溃疡的治疗，效果卓著。黄连味苦寒，入心肝胃大肠经。清热燥湿，泻火解毒，可清胃中郁火。配吴茱萸可理气止呕，用于肝火犯胃的胁痛口苦，呕吐吞酸。白芍苦酸，微寒，入肝脾经，养血敛阴，疏肝止痛。现代药理研究表明，黄连具有抗菌、抗病毒作用， 对幽门螺旋杆菌和痢疾杆菌有较强的杀灭作用，有抑制胃酸分泌和抗胃溃疡作用。吴茱萸有镇吐、镇痛、抑止胃肠内异常发酵、抗菌等作用，对幽门螺旋杆菌低度敏感，与黄连配伍， 可显著抑制胃酸分泌，防止溃疡形成。白芍具有解痉、抗菌、抗炎、预防消化系统溃疡，以及解热、镇痛、镇静作用，对志贺氏痢疾杆菌和葡萄球菌有抑制作用。近年来中药治疗胃部疾病的研究表明，其主要是从以下几种途径来实现胃部保护作用的(1)抑制胃酸、胃蛋白酶分泌；(2 )强化胃粘膜-粘液屏障作用；(3 )改善胃粘液膜血液循环；(4)抑制杀灭幽门螺杆菌(Hp) ； (5)诱导胃粘膜内源性保护因子的合成和释放， 增强胃粘膜细胞保护；(6)抗自由基损伤；(7)促进胃粘膜更新。目前市场上治疗胃病的药物由于受到胃排空和肠道转运的影响，其在人胃内的作用时间有限，不能充分发挥药物剂型的优点。而胃内滞留型制剂既可以充分发挥其局部治疗的作用，又可延长药物在体内的作用时间，发挥其缓释的作用，从而有望达到高效、低毒、 不良反应少、顺应性较好的目的。所以深入研究胃定位给药系统，对于国家医药事业，人民健康均有重大的意义。
戊己丸现有普通制剂在胃部滞留时间不长，不能有效地发挥治疗作用。以戊己丸的处方为基础使药物通过口服而达到胃定位滞留，以高浓度聚集于病变部位，延长了药物与病变部位的作用时间，增强了药物的治疗效率，对提高企业和社会经济效益等都具有十重要的现实意义和应用价值。
发明内容
本发明的目的在于提供一种戊己胃滞留制剂及其制备方法，以提高戊己有效成分在胃内的停留时间，进而增强戊己方治疗慢性胃炎、胃溃疡和肠易激综合症等胃肠部疾病的临床疗效。本发明的戊己胃滞留制剂，由戊己方提取物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂，其中，戊己方提取物与辅料的质量比为1 广10。该戊己方胃滞留制剂是胃漂浮型片剂、胶囊或是胃黏附型片剂、胃黏附型微丸。辅料包括片剂骨架材料可以为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠或其中二种或二种以上组合物；助漂剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、蜂蜡或硬脂酸或其中二种或二种以上组合物；起泡剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁或联合应用；释药速率调节剂为乳糖、聚乙二醇类、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素。生物黏附片或微丸的载体辅料为乳糖、淀粉、微晶纤维素或预胶化淀粉，生物黏附材料为卡波姆、聚丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素类及羧甲基纤维素或其中二种以上组合物。由戊己提取物与胃漂浮辅料按1 广10的重量比混合配制后制成片剂或胶囊剂， 戊己提取物是由黄连、吴茱萸、白芍药材按1 :1 :1或6 :1 6的重量比经提取制备。戊己胃滞留制剂的制备方法，包括以下步骤
(1)取吴茱萸药材，提取挥发油，用β-环糊精包合挥发油，包合物低温干燥，粉碎备用；取提取挥发油后的吴茱萸药渣与黄连、白芍药材用509Γ80%乙醇回流提取广4次，每次广4小时，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液调PH至广4，静置，滤过；滤液调？!1至6 8， 加95%乙醇使药液乙醇浓度为609Γ90%，静置，滤过；滤液回收乙醇，干燥，粉碎得浸膏粉；将浸膏粉与挥发油β -环糊精包合物细粉混勻，即得戊己提取物；
(2)将上述戊己提取物与亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂混合制成的胃漂浮辅料，其中戊己提取物与胃漂浮辅料的重量比为1 广10，胃漂浮辅料中亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂的重量比为1:0. 2^2.0:0^0. 5:0. 2^1. 0 ；即得戊己胃滞留剂。在本发明中，戊己提取物和胃漂浮辅料混合后可以采用粉末的形式直接压片或湿法制颗粒后压片，也可以制成颗粒、微丸、微型片等填充胶囊。根据流体动力学平衡原理(HBS)，应保持片剂的密度小于1. Og/ml，或药片遇胃液快速水化后的密度小于1. Og/ml,以保证片剂的快速起漂，同时片剂及其内容物应具有一定的机械强度以保证持续漂浮10小时以上。在胃漂浮片中，辅助漂浮材料除了发挥降低制剂密度提高制剂浮力的作用外，还起着粘合作用；在胃液中，凝胶材料溶胀，将片剂内的粉末紧密粘结成一个具有一定机械强度的圆柱状的整体，能抵抗胃蠕动而不过早破碎，因此辅助漂浮材料是保证片剂持续漂浮的关键辅料之一。亲水凝胶材料主要包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和海藻酸钠等，当胃漂浮片接触胃液后，水分进入药片，片子内容物表面的亲水凝胶材料吸水膨胀形成凝胶，该凝胶具有流体动力学平衡理论(HBS)的“边界收缩”结构，并长时间保持一定形状；该凝胶逐渐溶解，水分逐渐缓慢向里渗入，形成新的凝胶层，并伴随着药物的溶解与扩散，如此逐步进行，直至所有亲水凝胶材料全部水合和所有药物全部释放。亲水凝胶的流体动力学平衡(HBS)效应对维持制剂长时间漂浮并控制药物缓慢释放起着最关键的作用。发泡剂的加入可以进一步提高制剂的漂浮能力。发泡剂碳酸镁和碳酸氢钠等在胃液酸性条件下能产生二氧化碳气泡，这些气泡在亲水凝胶和辅助漂浮材料的作用下被保持在胶囊内容物中，由于其密度远远小于1. Og/ml，故可显著提高制剂的漂浮能力。辅助漂浮材料在加热条件下熔化并均勻渗入胶囊内容物各组分之间，由于辅助漂浮材料具有疏水性，能阻止水分渗入，故应加入一些释放调节剂如乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和甘露醇等。胃黏附型制剂中生物黏附材料选自卡波姆、聚丙烯酸类聚合物及衍生物、海藻酸及其钠盐、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素及其钠盐、羧甲基纤维素及其钠盐聚乙烯醇及其共聚物、聚维酮及其共聚物或其中二种或二种以上混合使用。本发明的技术效果是目前上市销售的戊己丸制剂均为普通制剂，戊己胃滞留剂与现有戊己丸制剂相比，具有如下特点(1)戊己胃漂浮片或胶囊为先进的新型给药系统， 技术含量高，能显著延长制剂在胃内的停留时间，进而延长临床疗效。(2)戊己胃漂浮片或胶囊为可制成有效部位群，成分明确，作用机理清楚，产品质量可控性强。
图1为本发明实施例三释放度的曲线图。图2为本发明实施例四释放度的曲线图。
具体实施例体外漂浮性能实验表明，按优选的制备方法所制备的戊己胃漂浮片或胶囊在 37+0. 5°C的脱气的0. lmol/L盐酸溶液900ml中(采用中国药典二部附录)(C溶出度测定法第二法“浆法”装置，转速是50r/min)，表现为立即漂浮，在5分钟内片剂膨胀，但内容物保持圆柱状形状，其表面形成凝胶屏障结构，随着时间的延长，体积逐渐膨大，但仍为一圆柱状整体，持续漂浮时间长达10小时以上。而普通戊己丸表现为立即下沉，无漂浮性能。实施例一
1、处方组分如下
(1)原料处方黄连IOOg,吴茱萸IOOg,白芍IOOgo(2)制剂处方组成 戊己方提取物30份 HPMC K100M 5 份十八醇 10份 NaHCO3 5 份 HPMC E50 29 份硬脂酸镁 1份 MCC 20 份
将主药与辅料研细，称取处方量的主药与辅料，混合均勻后再过筛，粉末直接压片，和外观光洁的胃漂浮片，硬度为3、kg。体外法观察漂浮性能，片剂能立即起漂，持漂时间大于 10h。2、起漂时间和持漂时间的测定
将上述制得片剂放入装有人工胃液的烧杯中，观察其起浮时间并考察其漂浮性能。结果发现，本片剂起漂时间为2分钟，持续漂浮时间大于10小时，符合胃滞留片的质量要求。本发明制得得戊己丸胃漂浮片，有效地延长了药物在胃内的滞留时间，对胃溃疡、 肠易激综合症疾病患者的治疗非常有帮助。实验结果如下表1
表1不同硬度的漂浮片起漂时间、持票时间比较
权利要求
1.一种戊己胃滞留制剂，其特征在于由戊己方提取物为主药，与药学上可接受的辅料制成胃滞留制剂，其中，戊己方提取物与辅料的质量比为1 广10。
2.根据权利要求1所述的戊己胃滞留制剂，其特征在于该戊己方胃滞留制剂是胃漂浮型片剂、胶囊或是胃黏附型片剂、胃黏附型微丸。
3.根据权利要求2所述的戊己胃滞留制剂，其特征在于辅料包括片剂骨架材料可以为羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠或海藻酸钠或其中二种或二种以上组合物；助漂剂为单硬脂酸甘油酯、十八醇、十六醇、蜂蜡或硬脂酸或其中二种或二种以上组合物；起泡剂为碳酸氢钠、碳酸钙、碳酸镁或联合应用；释药速率调节剂为乳糖、聚乙二醇类、甘露醇、聚乙烯吡咯烷酮或微晶纤维素。
4.根据权利要求2所述戊己胃滞留制剂，其特征是生物黏附片或微丸的载体辅料为 乳糖、淀粉、微晶纤维素或预胶化淀粉，生物黏附材料为卡波姆、聚丙烯酸类聚合物、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素类及羧甲基纤维素或其中二种以上组合物。
5.根据权利要求1所述的戊己方胃滞留制剂，其特征是由戊己提取物与胃漂浮辅料按 ι :Γιο的重量比混合配制后制成片剂或胶囊剂，戊己提取物是由黄连、吴茱萸、白芍药材按1 :1 :1或6 :1 :6的重量比经提取制备。
6.一种权利要求1所述的戊己胃滞留制剂的制备方法，其特征在于包括以下步骤(1)取吴茱萸药材，提取挥发油，用β-环糊精包合挥发油，包合物低温干燥，粉碎备用；取提取挥发油后的吴茱萸药渣与黄连、白芍药材用509Γ80%乙醇回流提取广4次，每次广4小时，合并提取液，减压回收乙醇；浓缩液调PH至广4，静置，滤过；滤液调？!1至6 8， 加95%乙醇使药液乙醇浓度为609Γ90%，静置，滤过；滤液回收乙醇，干燥，粉碎得浸膏粉；将浸膏粉与挥发油β-环糊精包合物细粉混勻，即得戊己提取物；(2)将上述戊己提取物与亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂混合制成的胃漂浮辅料，其中戊己提取物与胃漂浮辅料的重量比为1 广10，胃漂浮辅料中亲水凝胶材料、辅助漂浮材料、发泡剂和释放调节剂的重量比为1:0. 2^2.0:0^0. 5:0. 2^1. 0 ；即得戊己胃滞留剂。
全文摘要
本发明公开了一种戊己胃滞留制剂及其制备方法。该剂型由戊己提取物与辅料按11~10重量比混合制成，戊己提取物是由黄连、吴茱萸和白芍按111或616重量比经提取制备，提取物与药剂学上可接受的辅料制成胃滞留制剂，本发明将戊己制成胃漂浮型或生物黏附型制剂。制备方法取吴茱萸提取挥发油用β-环糊精包合，将吴茱萸药渣与黄连、白芍合并后用乙醇或水提取，提取物与辅料按等量递增法按比例混匀，再制成片剂或由微丸、微型片、颗粒填充的胶囊剂。本发明的技术效果该剂型可显著延长药物在胃肠道的滞留时间、吸收时间，有利于提高药物生物利用度，用于治疗急慢性胃炎、消化性溃疡、肠易激综合症等胃肠部疾病，可增强临床疗效，同时制备工艺简单，可产业化生产，使用携带方便，患者顺应性较好。
文档编号A61K47/36GK102204980SQ201110129188
公开日2011年10月5日 申请日期2011年5月18日 优先权日2011年5月18日
发明者伍振峰, 傅声玲, 岳鹏飞, 廖正根, 张海燕, 杨明, 胡鹏翼, 郑琴 申请人:江西中医学院