牡蛎碳酸钙泡腾片组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001 ]本发明属于药物领域，设及牡颇碳酸巧泡腾片组合物及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 巧是人体重要元素之一，具有十分重要的生理、生化功能。巧不仅是构成骨骼的主 要物质，参与骨骼的新陈代谢，而且是保持神经、肌肉功能所必须的，对维持正常的屯、、肾、 肺和凝血功能W及细胞膜和毛细血管的通透性也起着重要的作用，还能调节神经递质和激 素的分泌和储存、氨基酸的摄取和利用、维生素 Bi2的吸收等。人体活细胞获得能量的重要机 制是巧的跨膜运动，平常细胞膜的含巧量比细胞内含巧量高500倍，神经肌肉反应、血液的 凝固、细胞的粘着、神经冲动的传导、屯、率的维护W及细胞的分泌、收缩、兴奋、扩散、分化都 依赖于运种跨膜运动。巧缺乏引起典型的临床表现有何僕病、骨质软化症、骨质疏松症、手 足摇掘症等。
[0003] 牡颇碳酸巧是海洋生物牡颇的壳为原料，经高溫般烧电解活化制备而成，牡颇壳 中含90% W上的碳酸巧，外观呈白色粉末状，含丰富的巧和人体所需的儘、锋、娃、憐等人体 所需要的微量元素，牡颇碳酸巧在溶解度与吸收方面均优于传统巧剂。
[0004] 牡颇碳酸巧又称"活性巧"，作为补巧剂最早起源于日本，日本内田和汉药局KH公 司的产品取名为"新力休"，是具有生物活性和化学活性的优良天然巧源。
[0005] 如今牡颇碳酸巧广泛应用于欧美各国，已收载于中国、美国、英国、日本药典，临床 上用作补巧制剂。但其呈碱性(碱度大于10.5)，且水中溶解度极小化sp = 2.8Xl(T9)，对胃 刺激性大，且需在胃酸作用下才能够被溶解，普通牡颇碳酸巧补巧产品需要口服后在胃中 与胃酸反应生成离子巧而吸收，反应过程会消耗大量胃酸，可引起胃肠道不良反应，对于胃 酸缺乏者(如部分老年人)既存在反应不充分、巧吸收不完全的问题，也存在服用者不良反 应引起的耐受性问题。
[0006] 泡腾片剂系指含有酸性物质和碳酸盐或碳酸氨盐的一种非包衣片剂，遇水能快速 反应产生二氧化碳。用于口服的泡腾片，给药前将其溶解在水中，作为一种可口的发泡溶液 服用。将牡颇碳酸巧制备成泡腾片，在服用前的泡腾反应中，牡颇碳酸巧与酸性物质反应后 溶解，生成可溶性巧，可避免服用时消耗大量的胃酸，减少胃肠道不良反应的发生。
[0007] 然而，牡颇碳酸巧泡腾片剂的原料混合物在压制成片时，由于碳酸巧的易吸水性， 通常会导致严重粘冲。为克服粘冲问题，通常的措施是:首先，对生产环境进行严格的控制， 一般在25°C或更低的室溫下，控制相对湿度(畑)不超过25%;另外，通常用外加润滑剂的设 备生产(《制剂技术百科全书》，Swarbrick J. ,Boylan J.C主编;王浩，侯惠民主译，第二版， 1013页）。外加润滑剂的原理是:把润滑物质，一般为石蜡油，涂在压片机器表面。一种方法 就是将浸油的布垫圈放在下冲的顶端，在每个药片出冲时垫圈都可W擦拭模具内腔，为了 避免药片粘冲，聚四氣乙締或聚氨醋等物质常涂于冲表面。另一种润滑剂的加入方法是，在 一个药片出冲后，另一个药片的颗粒填充前，将润滑剂(液体或固体润滑剂)喷到机械表面， 形成薄层。
[0008] 纳米碳酸巧由于其粒度在纳米级范围内，比表面积大，在制成泡腾片后崩解快，与 酸反应迅速。但是，在制备过程纳米碳酸巧由于比表面积大，静电大，容易团聚。
[0009] 此外，现有的碳酸巧泡腾片在冲水泡腾后的溶液偏酸，为了使碳酸巧溶解完全，酸 源用量一般会略多于碳酸巧的用量，再加上酸碱反应后的二氧化碳气部分溶解于溶液中， 泡腾后的溶液的pH值为4左右，服用之后有可能导致胃酸过多而不舒服。
【发明内容】
[0010] 考虑到上述问题，本发明的目的在于提供一种牡颇碳酸巧泡腾片组合物，该牡颇 碳酸巧泡腾片组合物可W很好地泡腾溶解，采用油溶性液体香精和特定的非离子表面活性 剂配合，而具有改善的润滑性和抗粘性，克服了泡腾片压制中的粘冲问题，并且可W在30°C W下、畑不超过50%的车间生产，而且防止了纳米碳酸巧的团聚;优化了牡颇碳酸巧泡腾片 组合物配方组成，使得泡腾后的溶液的pH值为5~6左右，不会导致胃酸过多而不舒服。
[0011] 本发明的另一个目的在于提供上述牡颇碳酸巧泡腾片组合物的制备方法。
[0012] 根据本发明的一个方面，本发明提供的牡颇碳酸巧泡腾片组合物，按重量份计，包 含： 牡顿碳酸巧 100份； 酸源 180~260份； 碳酸氨铺 50~100份;
[0013] 油溶性液体香精 1~10份； 聚维丽 1~3份； 非离子表面活性剂 1~3份；W及 甜味剂 2~45份，
[0014] 其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙締硬脂酸醋与聚氧乙締月娃醇酸按重量比 1:1~1.5的混合物，所述聚氧乙締硬脂酸醋的化B值为11~14,所述聚氧乙締月娃醇酸的 HLB值为13~16。
[0015] -般而言，泡腾制剂在冲水泡腾后所得到的溶液，要求完全溶解、澄清而不混浊， 香精作为矫味剂常用于泡腾制剂中，要求其具有水溶性，W避免影响制剂服用时的泡腾溶 解和混浊。因此，在生产中用于泡腾制剂中的香精是水溶性的固体香精。
[0016] 本发明人在牡颇碳酸巧泡腾片组合物的研究开发中发现，采用油溶性液体香精制 成的碳酸巧泡腾片剂可W很好地泡腾溶解，尤为意外的是，采用油溶性液体香精和碳酸巧 一起制成碳酸巧碱颗粒，碳酸巧碱颗粒、碳酸氨钢碱颗粒与酸颗粒压片得到碳酸巧泡腾片， 在制备过程中表现出改善的润滑性和抗粘性，不出现粘冲问题，使得压片可W使用常规的 旋转压片机(例如，北京翰林航宇科技发展股份公司制造的ZPT-26型高速压片机)压片，并 且只需要对生产环境进行一般性的控制，可W在30°CW下、I?H不超过50%的车间进行生产。
[0017] 所述油溶性液体香精相对于100重量份的碳酸巧，其含量为1~10重量份，且优选 为1~6重量份，最优选2~5重量份。如果油溶性香精的含量不足1重量份，则起不到足够的 润滑性和抗粘性;如果油溶性香精的含量超过10重量份，则制备得到的碳酸巧泡腾片泡腾 溶解时香味过于浓郁，反使人闻着不舒服。在本发明中可W使用的油溶性液体香精，可W为 选自甜澄油香精、巧樣油香精、渡萝油香精和薄荷油香精中的一种或多种，例如，甜澄油香 精ME11262(曼氏集团有限公司生产）、甜澄油香精G0170U灿头市金富高香精香料有限公司 生产）、渡萝油香精MC-835(广州市名花香料有限公司生产）、巧樣油香精S00401(灿头市金 富高香精香料有限公司生产）、薄荷油香精G0390U灿头市金富高香精香料有限公司生产） 等。
[0018] 在本发明中，所述牡颇碳酸巧为高溫般烧纳米牡颇碳酸巧，粒度Dv(90)为100nm~ 500nm，比表面积要求大于IOOmVg(检测仪器:马尔文MS3000激光粒度分析仪）
[0019] 所述酸源可W为巧樣酸、酒石酸、富马酸、苹果酸或其混合物。相对于100重量份的 碳酸巧，其含量为180~260重量份，优选为180~220重量份，更优选为180~200重量份;且 优选相对于100重量份的碳酸巧，含有富马酸140~180重量份，巧樣酸40~80重量份。
[0020] 所述聚维酬，在牡颇碳酸巧泡腾片组合物中起到粘合剂和增溶剂的作用，有利于 泡腾片的崩解和溶出，优选使用聚维酬K30。相对于100重量份的碳酸巧，所述聚维酬的含量 为1~3重量份，且优选为2~3重量份。
[0021] 所述甜味剂用于改善泡腾片服用时的口味，对甜味剂不作限定，可W使用本领域 已知的任何甜味剂，例如薦糖、葡萄糖、环拉酸钢、阿司帕坦、乙酷横胺酸钟、糖精钢等。相对 于100重量份的碳酸巧，所述甜味剂的含量为2~45重量份。
[0022] 所述非离子表面活性剂为聚氧乙締硬脂酸醋与聚氧乙締月娃醇酸按重量比1:1~ 1.5的混合物，所述聚氧乙締硬脂酸醋的化B值为11~14,所述聚氧乙締月娃醇酸的化B值为 13~16,非离子表面活性剂的加入改善了纳米碳酸巧的表面性质，在加工中有助于防止团 聚，且在泡腾片崩解泡腾时，又起到增溶作用。
[0023] 本发明优选的实施方案中，所述牡颇碳酸巧泡腾片组合物，按重量份计，包含： 化髓磯酸铸 100粉； 富马酸 140~180份； 恃樣酸 40~80份； 碳酸氨铺 50~80份；
[0024] 油溶性液体香精 1~6份； 聚维爾 2~3份； 非离子表面活性荆 1~2份； 藤糖 20~40份；yX及 糖精销 2~4份，
[0025] 其中，所述非离子表面活性剂为聚氧乙締硬脂酸醋与聚氧乙締月娃醇酸按重量比 1:1~1.2的混合物，所述聚氧乙締硬脂酸醋的化B值为11~12,所述聚氧乙締月娃醇酸的 HLB值为15~16。
[0026] 根据本发明的另一方面，提供所述牡颇碳酸巧泡腾片组合物的制备方法，该方法 包括如下步骤：
[0027] 将聚维酬用90~95wt %乙醇溶解，制备%~5wt %的聚维酬溶液;将油溶性液 体香精用90~95wt%乙醇溶解，形成均匀的香精溶液;将非离子表面活性剂用90~95wt% 乙醇溶解，形成均匀的非离子表面活性剂溶液；
[00%]将上述制备的香精溶液、非离子表面活性剂溶液与聚维酬溶液总量的20%~35% 均匀混合，然后使用该混合液将牡颇碳酸巧制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得到20~40目 的碳酸巧碱颗粒；
[0029] 将碳酸氨钢用聚维酬溶液总量的15 %~30 %制成软材，湿法制粒，干燥，整粒，得 到20~40目的碳酸氨钢碱颗粒；
[0030] 将酸源与甜味剂均匀混合，然后用剩余的聚维酬溶液制成软材，湿法制粒，干燥， 整粒，得到20~40目的酸颗粒；
[0031] 将上述制备的碳酸巧碱颗粒、碳酸氨钢碱颗粒和酸颗粒均匀混合，压片，得到牡颇 碳酸巧泡腾片。
[0032] 在上述制备方法中，90~95wt%乙醇是指含水乙醇，含有90~95wt%的乙醇，其余 为水。
[0033] 有益效果
[0034] 本发明的牡颇碳酸巧泡腾片组合物可W很好地泡腾溶解，在3分钟内泡腾完全;在 制备过程中，分别制成碳酸巧碱颗粒、碳酸氨钢碱颗粒、酸颗粒，然后压制成片，其中采用油 溶性液体香精和特定的非离子表面活性剂配合，与聚维酬K30和牡颇碳酸巧混合制备碳酸 巧碱颗粒，而具有改善的润滑性和抗粘性，克服了泡腾片压制中的粘冲问题，并且可在30°C W下、畑不超过50%的车间生产，而且防止了纳米碳酸巧的团聚;优化了牡颇碳酸巧泡腾片 配方组成，使得泡腾后的溶液的pH值为5~6左右，不会导致胃酸过多而不舒服，且在保证泡 腾溶液澄清透明的同时泡腾时间更快。
【具体实施方式】
[0035] 下面通过实施例更具体地说明本发明，但本发明的保护范围不局限于运些实施例 中。
[0036] 在下面的实施例和对比实施例中，采用ZPT-26型高速压片机(北京翰林航宇科技 发展股份公司制造)压片，控制压片室溫度26±2°C