一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法，属于医药制剂领域。
【背景技术】
[0002] 盐酸帕洛诺司琼（Palonosetron Hydrochloride)化学名为2-[ 1-氮杂双环 (2.2.2)辛-35-基]-2,3,3日5,4,5,6-六氨-1护苯并[(16]异哇嘟-1-酬盐酸盐，分子式： 。讯24N20?肥1，分子量332.87。
[0003] 盐酸帕洛诺司琼由瑞±化Isinn公司原研开发，是继昂丹司琼、格拉司琼、托烧司 琼等之后开发的新的5-HT3受体括抗剂，其与5-肌3受体结合活性比其它品种强几十至上百 倍，具有疗效高，给药量低(0.25mg/天），体内半衰期长(大于40小时），单一剂量(0.25mg/ 天)疗效可达5天，副作用较少(主要为头痛)的特点，可有效控制化疗药物引起的呕吐。
[0004] 盐酸帕洛诺司琼于2003年7月获得美国抑A批准上市其5ml: 0.25mg规格的注射液， 用于预防中度、重度致吐化疗引起的急性恶屯、、呕吐。2008年，抑A批准增加1.5ml: 0.075mg 盐酸帕洛诺司琼注射液，用于成人的术后恶屯、呕吐。2014年，抑A再次批准盐酸帕洛诺司琼 注射液增加用于1个月至不足17岁的儿童预防化疗引起的恶屯、和呕吐。
[0005] 发明人在盐酸帕洛诺司琼注射液产品质量控制的研究过程中，意外的发现，帕洛 诺司琼在水中易受金属离子催化，生成氧化物A、B、C =种杂质，且A、B、C =种氧化杂质在产 品胆存期间的含量增长趋势与pH值相关。=种氧化降解杂质的结构式如下：
现有的技术方案中，多从处方中添加金属离子络合剂，并使用有机酸盐缓冲对控制较 低的抑值入手，达到帕洛诺司琼在水中稳定的效果。例如CN101007004采用乙締二胺甲乙酸 巧二钢为金属离子络合剂、巧樣酸盐、憐酸盐等为pH缓冲剂，CN101461806控制帕洛诺司琼 的浓度为O. Olmg/ml~20mg/ml、使用醋酸-醋酸钢等控制抑为3.0-5.0。但是，在大规模工业 生产中，盐酸帕洛诺司琼注射液因灌装规格较小，药液与金属管道接触时间较长，且金属管 道材质质量、接触面积等因素均不同程度导致必需使用金属离子络合剂、控制pH值的方法， 不能从根本上保障帕洛诺司琼的稳定性，生产时极易造成极易出现杂质A、B、C含量不合 格，产品颜色也不合格，造成整批报废现象，产品质量控制难于实现，生产成本浪费严重。
[0006] 从包装形式上，已上市的盐酸帕洛诺司琼注射液均采用玻璃瓶包装，在生产时灭 菌及长期胆存过程中，处方中含有的有机酸盐会对玻璃产生较强的腐蚀性，易造成玻璃脱 片、微粒增加，且使玻璃中固有金属离子的析出量增大，对药物胆存期间的稳定性有影响， 极易造成杂质A、B、C的含量增高，影响用药安全性。 另外，因帕洛诺司琼临床应用给药量微小，目前生产厂家均选择开发小容量注射的水 针产品上市，规格为5ml: 0.25mg或1.5ml: 0.075mg。但是，已获批的临床使用说明书均规定 本品单剂量静脉注射给药，注射时间应在30秒W上，运样的给药方式大大增加病人用药的 痛苦。因此，已上市药物的水针剂型决定了其临床用药顺应性的不足。
【发明内容】
[0007] 本发明的目的为提供一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及制备方法，该制剂处方工艺简 单，质量稳定易控，且可直接静脉滴注给药，临床使用方便，用药顺应性高，安全性好。
[0008] 为了达到W上技术目的，本发明所采用的技术方案为:一种盐酸帕洛诺司琼注射 剂，其特征在于包含帕洛诺司琼和渗透压调节剂。
[0009] 其中，所述的帕洛诺司琼浓度为0.00075-0.005mg/ml。
[0010] 所述的渗透压调节剂为氯化钢，浓度为9mg/ml。
[0011] 所述的盐酸帕洛诺司琼制剂pH值为5.0-7.0。
[0012] 所述的盐酸帕洛诺司琼制剂制备方法包括W下步骤： (1)将处方量的盐酸帕洛诺司琼、渗透压调节剂投入经充氮除氧的注射用水中，揽拌溶 解，测定抑值应为5.0-7.0; (2 )持续充氮保护下，经0.45曲1、0.22曲!滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口； (3)12rC高压水浴灭菌12-15min，即得。
[0013] 发明人为解决已有技术方案中盐酸帕洛诺司琼注射液的稳定性、用药顺应性问题 时意外发现，盐酸帕洛诺司琼注射液生产过程及后期胆存中的稳定性与两个方面相关。（1) 当盐酸帕洛诺司琼在水中的浓度不大于〇.〇〇5mg/ml时，对金属离子的敏感性明显降低，所 耐受的抑值范围变大，生产时对高溫灭菌的耐受能力明显增强。（2)使用塑料包装，能够极 大的减少高溫灭菌及胆存过程中包装容器中金属离子析出的风险，提高胆存过程中帕洛诺 司琼的稳定性。
[0014] 本发明的有益效果：（1)避免产品处方中使用金属离子络合剂，提高了药物灭菌过 程中的稳定性和最终用药的安全性。（2)避免产品处方中使用有机酸盐缓冲对，减少包装引 起的金属离子析出，提高药物的稳定性。（3)直接滴注应用，较已上市的水针静脉注射安全、 方便，用药顺应性增强。
[001引具体实施例： 实施例1 处方： 盐酸帕洛诺司琼（W帕洛诺司琼计）0.075mg(相当浓度0.0015mg/ ml) 氯化钢_0.45邑 注射用水 加至50ml 制备方法： (1)将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钢投入经充氮除氧的注射用水中，揽拌溶解，测 定抑值应为5.0; (2 )持续充氮保护下，经0.45曲1、0.22曲!滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口； (3)12rC高压水浴灭菌12-15min，即得。
[0016] 实施例2 处方： 盐酸帕洛诺司琼（W帕洛诺司琼计） 0.075mg (相当于0.00075mg/ml) 氯化钢_0.9邑 注射用水 加至100mL 制备方法： (1)将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钢投入经充氮除氧的注射用水中，揽拌溶解，测 定抑值应为5.5; (2 )持续充氮保护下，经0.45曲1、0.22曲!滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口； (3)12rC高压水浴灭菌12-15min，即得。
[0017] 实施例3 处方： 盐酸帕洛诺司琼帕洛诺司琼计） 0.25mg(相当浓度0.005mg/ ml) 氯化钢_0.45邑 注射用水加至 50ml 制备方法： (1)将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钢投入经充氮除氧的注射用水中，揽拌溶解，测 定抑值应为6.5; (2 )持续充氮保护下，经0.45曲1、0.22曲!滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口； (3)12rC高压水浴灭菌12-15min，即得。
[001引 实施例4 处方： 盐酸帕洛诺司琼（W帕洛诺司琼计） 0.25mg(相当浓度0.0025mg/ ml ) 氯化钢_0.9邑 注射用水 加至100mL 制备方法： (1)将处方量的盐酸帕洛诺司琼、氯化钢投入经充氮除氧的注射用水中，揽拌溶解，测 定抑值应为7.0; (2 )持续充氮保护下，经0.45曲1、0.22曲!滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口； (3)12rC高压水浴灭菌12-15min，即得。
[0019] 实施例5 各实施例制备样品的稳定性考察结果 W盐酸帕洛诺司琼注射液灭菌后的性状、抑值、可见异物、不溶性微粒、帕洛诺司琼含 量、杂质A、B、C、未知杂质为主要考察指标，考察样品0天的质量，考察结果见表1。
[0020] 表1 0天样品质量考察结果
由上表可W看出，盐酸帕洛诺司琼注射液性状、pH值、可见异物、不溶性微粒、=种已知 杂质及未知杂质检验结果均符合规定;主要降解产物杂质A、B、C的含量均远低于标准规定， 产品质量得到了充分保证。
[0021] 加速试验:根据《中国药典》2010年版二部附录XIX C稳定性试验指导原则，对 实施例1制得样品进行稳定性试验考察：加速试验:将批号15021501样品，置于溫度40°C、 相对湿度75%的恒溫恒湿箱中，放置6个月，分别于第1、2、3、6个月时取样，按照稳定性 考察项目进行检测，6个月内检验结果均符合规定，杂质含量略有上升趋势，但是均未超出 标准规定，能够保证产品质量。稳定性试验结果见表2。
[0022] 表2加速试验质量考察结果
由检验结果看出，加速试验6个月内硫辛酸注射液考察指标均符合规定，加速试验6个 月性状、pH值、含量等各指标与O个月相比无明显变化;加速末期杂质A、杂质B、杂质C、未知 最大单杂、未知总杂质含量分别为0.06%、0.11%、0.07%、0.08%、0.18%，较O天结果总体上略 有升高趋势，但是较限度要求均有较大距离，产品质量能够得到充分保证。
[0023] 长期试验:将批号15021501样品，置于溫度25°C、相对湿度60%的条件下放置， 分别于第3、6、9、12个月时取样，按照考察项目进行检测，并与0月的数据进行比较。 稳定性试验结果见表3。
[0024] 表3长期试验质量考察结果
由检验结果看出，长期试验12个月内盐酸帕洛诺司琼注射液考察指标均符合规定，长 期试验12个月性状、抑值、含量等各指标与O个月相比无明显变化;长期试验末期杂质A、杂 质B、杂质C、未知最大单杂、未知总杂质含量分别为0.04%、0.06%、0.04%、0.04%、0.12%，与0 天相比基本上没有变化，产品胆存期间质量稳定可控。
【主权项】
1. 一种盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于包含帕洛诺司琼和渗透压调节剂。2. 根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于所述的帕洛诺司琼浓度 为0·00075-0·005mg/ml。3. 根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于所述的渗透压调节剂为 氯化钠。4. 根据权利要求1或3所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于氯化钠浓度9mg/ ml 〇5. 根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于制剂pH值为5.0-7.0。6. 根据权利要求1所述的盐酸帕洛诺司琼注射剂，其特征在于制备方法包括以下步 骤： (1) 将处方量的盐酸帕洛诺司琼、渗透压调节剂投入经充氮除氧的注射用水中，搅拌溶 解，测定pH值应为5.0-7.0; (2) 持续充氮保护下，经0.45μπι、0.22μπι滤膜过滤，使用塑料包装灌装、封口； (3) 121°C高压水浴灭菌12-15min，即得。
【专利摘要】本发明涉及一种盐酸帕洛诺司琼注射剂及其制备方法，其特征在于包含帕洛诺司琼和渗透压调节剂。该制剂处方工艺简单，质量稳定易控，且可直接静脉滴注给药，临床使用方便，用药顺应性高，安全性好。
【IPC分类】A61K47/04, A61K9/08, A61P1/08, A61K31/473
【公开号】CN105534884
【申请号】CN201510994528
【发明人】刘绪贵, 李后涛, 侯建国, 王朋, 郭丽娟
【申请人】山东齐都药业有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月28日