r>[0027]该冻干粉针复溶后的平均粒径为148nm。
[002引实施例3 原料 用量 长春西汀 3g 丙爾 30ml
[0029] 大豆卵鱗脂 IOg 葡萄糖 3g 乳酸 Ig 注射用水 500ml
[0030] 制备方法:称取长春西汀药物3g，将长春西汀加至30ml丙酬中，加热至80°C溶解得 到药物溶液，继而将药物溶液分散于500ml注射用水中，高速揽拌，形成混悬溶液，加入大豆 卵憐脂、葡萄糖、乳酸，用高压乳匀机间歇分散S次，乳匀压力40MPa，最后旋转蒸发除去丙 酬，经过0.22WI1微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
[0031] 该冻干制剂复溶后平均粒径为89nm。
[00扣]实施例4 原料 用量 长春西汀 5g 丙固同 3 OmI
[003；3] 胆固醇 5g 篇糖 2g 以苹果酸 Ig 注射用水 500ml
[0034] 制备方法:称取长春西汀药物5g，将长春西汀加至30ml丙酬中，加热至80°C溶解得 到药物溶液，继而将药物溶液分散于500ml注射用水中，高速揽拌，形成混悬溶液，加入胆固 醇、薦糖苹果酸，用高压乳匀机间歇分散S次，乳匀压力80MPa，最后旋转蒸发除去丙酬， 经过0.22WI1微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
[0035] 该冻干制剂复溶后平均粒径为104nm。
[003引实施例5 原料 用量 长春西汀 0.5g 甲醇 20ml
[0037] 蛋黄卵蹲脂 IOg 甘露醇 苗 禱酸 0.5g 注射用水 200ml
[0038] 制备方法:称取长春西汀药物0.5g，将长春西汀加至20ml甲醇中，加热至40°C溶解 得到药物溶液，继而将药物溶液分散于200ml注射用水中，高速揽拌，形成混悬溶液，加入蛋 黄卵憐脂、甘露醇、憐酸，用高压乳匀机间歇分散S次，乳匀压力40MPa，最后旋转蒸发除去 甲醇，经过0.22WI1微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。
[0039] 该冻干制剂复溶后平均粒径为98nm。>[0040] 对比例1
[0041 ]分别取长春西汀Ig、憐脂lOOg、吐溫SOlOOg、山俞酸甘油醋150g，水10L，将长春西 汀溶于油性溶液山俞酸甘油醋中，揽拌均匀后提到油相，将含有憐脂、吐溫80加入水中得到 水相，混合得到初乳，再经细胞粉碎机超声，冷却后得到纳米粒混悬液，加入冻干支持剂制 备成冻干制剂。
[0042] 与本发明制剂相比，对比例1存在W下缺陷：
[0043] 1.稳定性较本发明差
[0044] 经过一个月的含量和粒径稳定性考察，对比例1的粒径略有增大，含量远远降低， 不如本发明制剂稳定。
[0045] 2.制备工艺复杂
[0046] 对比例1需要先经过油相、水相混合制备初乳，再进一步制备成纳米粒，操作复杂， 工艺较难控制。
[0047] 3.辅料用量大
[0048] 对比例1需要用大量油相、表面活性剂，且吐溫等表面活性剂刺激性较大。
[0049] 试验例1稳定性考察
[0050] 考察了实施例1和对比例1分别制备得到的注射用长春西汀冻干纳米粒的含量稳 定性和粒径稳定性，分别取冻干制剂适量，加生理盐水复溶，高效液相方法检测含量，粒径 测定仪测粒径，考察1个月内的稳定性，结果见表1
[0051] 表1实施例1的注射用长春西汀冻干纳米粒的含量稳定性和粒径稳定性考察
[0053] 测定结果显示，W本发明实施例1制备得到的冻干制剂含量稳定性和粒径稳定性 均表现良好，均远远优于对比例1，具有预料不到的技术效果。
[0054] 本发明通过对处方和制备工艺的改进，得到了稳定性较高、制备工艺简单且辅料 用量较小的冻干纳米制剂，为制剂的临床应用提供了更多的选择性。
【主权项】
1. 一种注射用长春西汀纳米粒冻干制剂，其由以下重量份的成分组成：长春西汀1-10 份、水溶性有机溶剂5-30份、表面活性剂0.1-20份、冻干保护剂0.1-15份、pH调节剂0.01-1 份、余量为注射用水。2. 权利要求1所述的冻干制剂，其中长春西汀1-5份，有机溶剂10-30份，有机溶剂最优 选20-30份，表面活性剂1-10份，冻干保护剂1-5份、pH调节剂0.01-1份、余量为注射用水。3. 权利要求1-2任一所述的冻干制剂，其中所述有机溶剂包括甲醇、乙醇、丙酮、二氯甲 烷，优选丙酮； 所述表面活性剂选自卵磷脂、胆固醇，卵磷脂为大豆卵磷脂或蛋黄卵磷脂； 冻干保护剂为甘露醇、葡萄糖、蔗糖、海藻糖、白蛋白中的一种或几种； pH调节剂为L-苹果酸、磷酸、乳酸、碳酸氢钠中的一种或几中。4. 权利要求1-3任一所述的冻干制剂的制备方法，其特征为，1)将长春西汀溶于水溶性 有机溶剂中，加热或超声以形成药物溶液;2)继而将形成的药物溶液分散于水性介质中，高 速搅拌，形成混悬溶液;3)加入表面活性剂、冻干保护剂、pH调节剂，用高压乳匀机分散;4) 最后旋转蒸发水溶性有机溶剂，再经过微孔滤膜过滤，冷冻干燥得到注射用冻干粉针制剂。5. 权利要求4所述的制备方法，其中步骤1)中的加热温度为40-80°C，优选40-60°C ;步 骤2)中搅拌速度为10000r/min;步骤3)中的高压均质压力为40-80MPa，乳匀次数为1-3次， 优选3次。6. 权利要求1-3所述的冻干制剂在制备用于治疗脑供血不足的药物中的应用。7. 权利要求1-3所述的冻干制剂在制备治疗脑梗塞、脑出血、脑动脉硬化症脑血管疾病 的药物中的应用。
【专利摘要】本发明涉及一种注射用长春西汀冻干制剂及其制备方法。本发明提供一种长春西汀注射用制剂给药体系，由以下重量份的成分组成：长春西汀1-10份、有机溶剂5-30份、表面活性剂0.1-20份、冻干保护剂0.1-15份、pH调节剂0.01-1份、余量为注射用水。可用于制备治疗多种脑供血不足症的药物，并可用于治疗包括脑梗塞、脑出血及脑动脉硬化症等多种脑血管循环障碍性疾病。
【IPC分类】A61K31/4375, A61K47/28, A61K9/14, A61K47/24, A61P9/10
【公开号】CN105534915
【申请号】CN201610018301
【发明人】李捍雄, 杨冬玲, 刘凡
【申请人】广州一品红制药有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2016年1月13日...