移植部位形成剂及形成装置、血管生成诱导剂及诱导装置的制造方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及移植部位形成剂、移植部位形成装置、血管生成诱导剂、血管生成诱导 装置以及适于得到以下效果的用于诱导血管生成的血管生成诱导剂、血管生成诱导装置， 所述效果为：移植部位的形成；移植材料的移植；促进移植材料在移植部位的成活；糖尿病 的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度的控制。
[0002] 另外，本发明涉及本发明的移植部位形成剂或移植部位形成装置在形成移植部位 中的使用；在诱导血管生成中的使用；在对移植材料进行移植中的使用；在促进移植材料 在移植部位的成活中的使用；在糖尿病的治疗中的使用；在控制血糖值中的使用；以及在 控制血浆胰岛素浓度中的使用。
[0003] 另外，本发明涉及本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置在诱导血管生成 中的使用；以及在诱导适于得到以下效果（以下也称为移植部位的形成等）的血管生成 中的使用，所述效果为：移植部位的形成；移植材料的移植；促进移植材料在移植部位的成 活；糖尿病的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度的控制。
[0004] 此外，本发明涉及使用了本发明的移植部位形成剂或移植部位形成装置的移植部 位的形成方法、血管生成的诱导方法、移植材料的移植方法、移植材料在移植部位的成活促 进方法、糖尿病的治疗方法、血糖值的控制方法以及血浆胰岛素浓度的控制方法。
[0005] 此外，本发明涉及使用了本发明的血管生成诱导剂或血管生成诱导装置的血管生 成的诱导方法、以及适于得到以下效果的血管生成的诱导方法，所述效果为：移植材料的移 植；促进移植材料在移植部位的成活；糖尿病的治疗；血糖值的控制；以及血浆胰岛素浓度 的控制。
【背景技术】
[0006] 作为糖尿病的治疗方法，有将朗格汉斯岛（胰岛）移植到患者体内的方法，该朗格 汉斯岛分泌胰岛素，发挥调节血液中的葡萄糖浓度的作用。该方法中，通常将胰岛组织移植 到肝脏内，但作为侵袭性更小、且在发生某种异常情况时容易将所移植的胰岛除去的方法， 正在研究将胰岛移植到患者皮下的方法。本说明书中，有时将作为移植材料的特别是具有 胰岛素产生能力的朗格汉斯岛移植物（islet graft)仅记载为胰岛。
[0007] 在将胰岛等组织移植到皮下的情况下，由于皮下组织中的小口径血管的发育不充 分，因此氧气和营养的供给力缺乏，存在所移植的组织的成活率低的问题。作为用于解决 该问题的手段，提出了一种装置，其在埋入皮下时，在周围的组织内促进小口径血管的形成 (例如参见专利文献1)。另外，有下述报道：将包含碱性成纤维细胞生长因子（bFGF)作为 诱导血管生成的物质的装置埋入糖尿病大鼠的皮下后，观察到小口径血管的生成，在取出 装置后的部位移植胰岛后，血液中的葡萄糖浓度长时间正常化（例如参见非专利文献1)。
[0008] 现有技术文献
[0009] 专利文献
[0010] 专利文献1 :日本专利第3089299号说明书
[0011]非专利文献 1 :American Journal of Transplantation (美国移植杂志），第 14 卷，第7期，第1533-1542页，2014年7月
【发明内容】
[0012] 发明所要解决的课题
[0013] 大量发现适合于形成移植后的移植材料的成活性优异的移植部位的物质、血管生 成的诱导作用以及适于移植部位的形成等的血管生成的诱导作用优异的物质，对于开发出 多样的移植技术是有益的。另外认为，在将来实现了由iPS细胞等诱导性多能干细胞或ES 细胞等胚胎干细胞制作移植材料的情况下，在将所制作的移植材料移植到体内时，万一发 生某种不良情况，从安全性的观点出发，期望能够容易地将所移植的移植材料除去。因此， 预测到移植材料在皮下的移植会增加作为治疗方法的选项的重要性，大量发现适合于这种 方法的物质是很重要的。
[0014] 鉴于上述情况，本发明的目的在于提供一种移植材料的成活性优异的移植部位形 成剂和移植部位形成装置、血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂和血管生成诱导装 置、以及适于移植部位的形成等的血管生成的诱导作用优异的血管生成诱导剂和血管生成 诱导装置。
[0015] 用于解决课题的手段
[0016] 用于达到上述目的的具体手段如下所述。
[0017] 〈1> 一种移植部位形成剂，其包含SEK-1005(结构式：C45H7QNs0 13、名称：Ser，3-羟 基-N- [2-羟基-1-氧代-2-四氢-2-羟基-6-甲基-5- (2-甲基丙基）-2H-吡喃-2-基-丙 基]-Leu-Pip (六氢-3-哒嗪羰基）-N-羟基-Ala-N-甲基-Phe-Pip-rho-内酯）。
[0018] 〈2>如〈1>所述的移植部位形成剂，其用于在皮下组织中形成移植部位。
[0019] 〈3>如〈2>所述的移植部位形成剂，其中，移植材料被移植至上述移植部位，上述 移植材料为细胞或组织、或者由胚胎干细胞或诱导性多能干细胞分化诱导的细胞或组织。
[0020] 〈4>如〈3>所述的移植部位形成剂，其中，分泌生理活性物质的移植材料被移植至 上述移植部位。
[0021] 〈5>如〈4>所述的移植部位形成剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是分 泌选自由激素、细胞因子、神经递质和酶组成的组中的至少一种生理活性物质的组织或细 胞。
[0022] 〈6>如〈4>所述的移植部位形成剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是由 胰岛、肝细胞、肾上腺、甲状旁腺、产生促红细胞生成素的细胞（肾小管间质细胞等）、产生 生长激素的细胞（垂体前叶的GH分泌细胞等）、成体干细胞制作的移植材料；由诱导性多 能干细胞制作的移植材料；或由胚胎干细胞制作的移植材料。
[0023] 〈7>如〈4>~〈6>中任一项所述的移植部位形成剂，其中，上述分泌生理活性物质 的移植材料为胰岛。
[0024] 〈8>如〈7>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓 度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。
[0025] 〈9>如〈8>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素浓 度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上。
[0026] 〈10>如〈8>或〈9>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰 岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态持续10天以上。
[0027] 〈11>如〈7>~〈10>中任一项所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个 体的血糖值比移植前的血糖值降低。
[0028] 〈12>如〈11>所述的移植部位形成剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血糖值低于 移植前的血糖值的状态持续10天以上。
[0029] 〈13>如〈2>~〈12>中任一项所述的移植部位形成剂，其中，上述移植部位通过诱 导皮下组织中的血管生成而形成。
[0030] 〈14> 一种移植部位形成装置，其包括SEK-1005或〈1>~〈13>中任一项所述的移 植部位形成剂和保持SEK-1005或上述移植部位形成剂的基体。
[0031] 〈15>如〈14>所述的移植部位形成装置，其中，上述基体由选自由水凝胶、水凝胶 的干燥物、海绵、多孔体高分子块、多孔体、多孔片和多孔膜组成的组中的至少一种构成。
[0032] 〈16>如〈14>或〈15>所述的移植部位形成装置，其中，上述基体由具有生物相容性 的材料构成。
[0033] 〈17>如〈14>~〈16>中任一项所述的移植部位形成装置，其用于埋入个体的皮下， 释放上述移植部位形成剂而在周边的组织中诱导血管生成。
[0034] 〈18>如〈17>所述的移植部位形成装置，其在诱导上述血管生成后被摘除或不被 摘除。
[0035] 〈19> 一种血管生成诱导剂，其包含SEK-1005。
[0036] 〈20>如〈19>所述的血管生成诱导剂，其用于诱导皮下组织中的血管生成。
[0037] 〈21>如〈20>所述的血管生成诱导剂，其中，通过上述皮下组织中的血管生成的诱 导，皮下组织中的血红蛋白量增加至2倍以上。
[0038] 〈22>如〈21>所述的血管生成诱导剂，其中，到上述皮下组织中的血红蛋白量增加 至2倍以上为止的时间为5天~20天。
[0039] 〈23>如〈20>~〈22>中任一项所述的血管生成诱导剂，其中，上述皮下组织为用于 移植移植材料的移植部位。
[0040] 〈24>如〈23>所述的血管生成诱导剂，其中，上述移植部位用于移植分泌生理活性 物质的移植材料。
[0041] 〈25>如〈24>所述的血管生成诱导剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是 分泌选自由激素、细胞因子、神经递质和酶组成的组中的至少一种生理活性物质的组织或 细胞。
[0042] 〈26>如〈24>所述的血管生成诱导剂，其中，上述分泌生理活性物质的移植材料是 由胰岛、肝细胞、肾上腺、甲状旁腺、产生促红细胞生成素的细胞（肾小管间质细胞等）、产 生生长激素的细胞（垂体前叶的GH分泌细胞等）、成体干细胞制作的移植材料；由诱导性 多能干细胞制作的移植材料；或由胚胎干细胞制作的移植材料。
[0043] 〈27>如〈24>~〈26>中任一项所述的血管生成诱导剂，其中，上述分泌生理活性物 质的移植材料为胰岛。
[0044] 〈28>如〈27>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素 浓度比移植前的血浆胰岛素浓度升高。
[0045] 〈29>如〈28>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆胰岛素 浓度为移植前的血浆胰岛素浓度的2倍以上。
[0046] 〈30>如〈28>或〈29>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血浆 胰岛素浓度高于移植前的血浆胰岛素浓度的状态持续10天以上。
[0047] 〈31>如〈27>~〈30>中任一项所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个 体的血糖值比移植前的血糖值降低。
[0048] 〈32>如〈31>所述的血管生成诱导剂，其中，移植上述胰岛后的个体的血糖值低于 移植前的血