二盐酸奎宁在治疗分泌腺疾病中的应用、方法以及药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及二盐酸奎宁在治疗分泌腺疾病中的应用和方法，以及包含二盐酸奎宁 的药物组合物。
【背景技术】
[0002] 二盐酸奎宁是众所周知的抗疟剂。其在抗疟之外的应用，很多是以组合物形式进 行的。这类组合物曾被应用于治疗多种疾病，例如痔疮、鼻炎、血管瘤、面瘫等。一般认为，组 合物中的其它组分(例如乌拉坦)不仅可以助溶，也在治疗中起到某些药效。因而，针对特定 疾病的包含二盐酸奎宁的药物组合物一直在研究之中。例如，中国专利87104056公开了一 种含一盐酸奎宁和二盐酸奎宁的六组分组合物"痔全脱注射液"，用于脱除痔疮及与痔疮关 联的肛门裂、直肠息肉及乳头纤维组织瘤。然而在该组合物中，二盐酸奎宁总浓度大于 0.4M，且含有乌拉坦。中国专利200910103187.7提供了一种九组分组合物用以治疗痔疮和 肿瘤。该组合物中奎宁的浓度很小（小于0.01M)，而且也含有乌拉坦。由于乌拉坦的副作用 较强，中国政府已限制甚至禁止这类应用。中国专利96110932披露了一种包含一盐酸奎宁 和安替匹林的组合物，其用于甲亢治疗。然而，安替匹林副作用很强，在发达国家己被淘汰。
[0003] 奎宁衍生物在分泌腺疾病治疗、例如抗瘤方面的可能应用，曾经受到过非常多关 注。实际上，在以肿瘤细胞为模型的体外试验中，若干奎宁衍生物与常规抗瘤药物(例如5-氟嘧啶、阿霉素、紫衫醇等)的细胞半抑制浓度(IC 5q)都在微摩尔每升(μΜοΙ/L)的水平上。按 照通常的认识，一个药物的抗瘤效应的浓度依赖性在IC5q之后随浓度增加而减小。常规抗瘤 药物通常以比IC 5q高出数倍的浓度(仍在微摩尔每升范围内）注射于瘤体时，就显示出抗瘤 有效性。然而，即使我们把二盐酸奎宁的注射浓度提高约500倍(0.025M)，也没有观察到有 效的抗瘤效果(抑瘤率小于40%)，未显示出比现有抗瘤药物明显更高的药效。现有技术中， 其它奎宁类药物的抑瘤率也不高。近些年来，人们便不再把它们看作一种有竞争力的抗瘤 药物，而是当作抗瘤增活剂进行研究。例如，第201310459568.5号中国专利申请就是将奎宁 与抗瘤药物(长春新碱类药物)联用用以降低细胞的多药耐药性从而使抗瘤药物达到较好 药效。目前尚未见到不包含诸如乌拉坦和安替比林等因副作用较强而被禁止或者限制使用 的药物成分的二盐酸奎宁药物组合物用于其它分泌腺疾病治疗。
[0004] 目前分泌腺疾病的治疗，主要是手术、放射线治疗和其它药物的化疗。手术对身体 造成伤害，对某些影响美观的分泌腺(例如乳腺和甲状腺）的伤害让人沮丧，也使其变成一 种痛苦的选择。放射线治疗的副作用也非常明显。现有化疗基本上是全身用药，有很高的全 身性副作用风险。例如，现有抗瘤药物在大范围内杀伤癌细胞的同时，也杀伤了大量正常细 胞，免疫系统遭到严重破坏，而且疗效也并不令人满意。
【发明内容】
[0005] 本发明的发明目的是开发一种与现有技术相比更为有效地冶疗分泌腺疾病的药 物组合物以及治疗方法。
[0006] 根据本发明的一个方面，其提供一种用于治疗分泌腺疾病的药物组合物，其包含 二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂，且为适合于经靶区给药的剂型，其中在经靶区给 药时所述药物组合物中二盐酸奎宁的浓度为〇. 05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M〇
[0007] 根据本发明的另一个方面，其提供二盐酸奎宁在治疗分泌腺疾病中的应用，其中 所述二盐酸奎宁包含在药物组合物中，所述药物组合物包含药物学可接受的赋形剂且为适 合于经靶区给药的剂型，其中在靶区给药时，所述药物组合物中二盐酸奎宁的浓度为0.05-0 · 5M，优选为 0· 15-0.4M，更优选为 0· 2-0.3M。
[0008] 根据本发明的再一个方面，其提供一种治疗分泌腺疾病的方法，其包括向有此需 要的个体瘤区给药包含二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂的药物组合物，其中所述药 物组合物为适合于经靶区给药的剂型，且在所述靶区给药时，所述药物组合物中二盐酸奎 宁的浓度为〇. 05-0.5M，优选为0.15-0.4M，更优选为0.2-0.3M。
[0009] 在本发明的范围内，在靶区给药时，所述药物组合物的给药体积不小于欲处理之 靶块体积的70%、优选为不小于110%。
[0010] 在本发明的范围内，所述药物学上可接受的赋形剂或载体包括水、水可混溶性有 机溶剂或它们的混合物，其中所述水可混溶性有机溶剂包括以下之一种或多种：乙醇、丙二 醇、PEG、异丙醇。根据本发明的药物组合物不包含诸如乌拉坦和安替比林等因副作用较强 而被禁止或者限制使用的药物成分。
[0011] 在本发明的范围内，除二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还 可以进一步包含止痛剂、其他治疗分泌腺疾病的药物和/或增效剂。
[0012] 在本发明的范围内，其中所述分泌腺疾病包括形态性疾病和功能性疾病。形态性 疾病例如可以是肿大，肿大包括恶性肿瘤、非恶性肿瘤、非瘤肿大或非瘤增生、囊肿。功能性 疾病例如可以是甲状腺功能亢进症。所述恶性肿瘤例如包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺 癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、鼻咽癌。
[0013] 根据本发明的实施方案与现有技术相比具有以下优点：与现有的手术和放射线治 疗相比，显示出同样髙效却更加友好的"治疗-患者身体"关系(对身体扰动更小）；与现有的 全身用药治疗相比，可以在最小化的毒副作用下，显著性地提高疗效;与现有的局部用药、 尤其是硬化剂(例如无水乙醇)治疗相比，与病变周围组织间的相容性更高，且疗效更好。
[0014] 以下将参考附图对本发明进行更为详细的说明。
【附图说明】
[0015] 图1是二盐酸奎宁注射剂的注射浓度-抑瘤率关系曲线，其中横坐标X为瘤区注射 浓度(4 X 10χμΜ)的指数(X)，而纵坐标Y为动物实验中测出的抑瘤率(Y% )。
【具体实施方式】
[0016] 在本发明的范围中，药物学上可接受的赋形剂或载体(或者溶媒)可以是水、水可 混溶性有机溶剂、或者包含水和水可混溶性有机溶剂的溶媒系统。水可混溶性有机溶剂包 括以下之一种或多种：乙醇、丙二醇、聚乙二醇(PEG)、异丙醇。其中PEG可任选使用分子量小 于600 的 PEG，例如PEG200、PEG300 和 PEG400 等。
[0017] 在本发明的范围内，除二盐酸奎宁和药物学上可接受的赋形剂外，所述组合物还 可以进一步包含止痛剂、其他冶疗分泌腺的药物和/或增效剂。
[0018] 所述止痛剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，以减轻患者的疼痛感，例 如苯甲醇、盐酸普鲁卡因、三氯叔丁醇、盐酸利多卡等。
[0019] 所述其他冶疗分泌腺的药物例如可以是抗肿瘤药物。抗肿瘤药物可以是本领域技 术人员已知的任意合适者，以进一步增强抗肿瘤活性，例如包括阿霉素、5-氟嘧啶、吉西他 滨、顺铂、氯喹、伯氨喹、青蒿素及其衍生物等。
[0020] 所述增效剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，以进一步增强治疗肿瘤效 果，例如包括硬化剂和增活剂。
[0021] 所述硬化剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，加入它以促进肿瘤的坏 死、缩小和纤维化，其例如可以是聚桂醇、鱼肝油酸钠、乙醇胺油酸酯、聚多卡醇和平阳霉素 等。
[0022] 本发明中，术语"增活剂"是指活性相比较小甚至基本上没有(例如在动物实验中 的抑瘤率小于40%)但可以用以增加其它药物抗瘤活性的物质，包括免疫佐剂。所述免疫佐 剂可以是本领域技术人员已知的任意合适者，加入它以促进患病区内相关的有益于治疗肿 瘤的抗原的活动，其例如可以是无机佐剂，如氢氧化铝、明矾等;微生物及其产物如分枝杆 菌(结核杆菌、卡介苗）、短小杆菌、百日咳杆菌、内毒素、细菌提取物(胞壁酰二肽)等;合成 佐剂，如人工合成的双链多聚核苷酸(双链多聚腺苷酸、尿苷酸）、左旋咪唑、异丙肌苷等;油 剂，如费氏佐剂、花生油乳化佐剂、矿物油、植物油等;免疫刺激剂(卡介苗、棒状杆菌、内毒 素、海藻糖、胸腺肽、0K432等）；细胞因子，如干扰素、白细胞介素、肿瘤坏死因子、转化生长 因子、集落刺激因子、趋化因子、胸腺素等;异种抗原，如灭活链球菌、人红细胞膜抗原、肿瘤 浸润淋巴细胞、肿瘤疫苗等。
[0023] 在本发明的范围内，术语"分泌腺"是指由腺细胞或腺细胞群组成的、执行分泌功 能（secretion)的结构，包括外分泌腺和内分泌腺。外分泌腺是一类有导管的分泌腺，包括 胰腺(不包括胰岛）、小肠腺、汗腺、皮脂腺、大肠腺、大汗腺、腮腺、下颂下腺、乳腺、胃腺、肝、 等等。内分泌腺是人体内一些无输出导管的分泌腺，包括甲状腺、甲状旁腺、肾上腺、垂体、 松果体、胰岛、胸腺和性腺等。分泌腺疾病是指分泌腺或包含分泌腺的组织或器官中的功能 或/和形态异常。其中所述分泌腺疾病包括形态性疾病和功能性疾病。形态性疾病例如可以 是肿大。术语"肿大"是指结构、组织或器官内出现的一种块状形态异常肿大，包括恶性肿 瘤、非恶性肿瘤、非瘤肿大或非瘤增生、囊肿。功能性疾病例如可以是甲状腺功能亢进症。所 述恶性肿瘤例如包括乳腺癌、肝癌、胰腺癌、甲状腺癌、前列腺癌、肺癌、头颈癌、结肠癌、鼻 咽癌。
[0024] 术语"靶区给药"是指是指将药物直接加入到药物靶点相对集中的局部区间内。例 如，当疾病为肿大时，靶区即为包括肿块及块周的肿大区。当肿块为肿瘤时，靶区即为包括 瘤体及瘤周的瘤区；当肿块为非瘤肿块(或增生体)时，祀区即为包括肿块(或增生体)及块 (或增生体)周的肿大区；当肿块为囊肿时，革巴区即为囊。当疾病为甲亢时，革巴区即为甲状腺。 在靶区给药时，根据本发明的药物组合物为适合于靶区给药的剂型，例如可以是注射剂等， 且二盐酸奎宁在该靶区给药的药物组合物中的浓度为0.05-0.5M(Mol/L)，优选为0.1- 0.4M，更优选为0.1-0.3M。另外，在靶区给药时，所述药物组合物的给药体积不小于欲处理 之体积的70%、优选为不小于110%，以使包含二盐酸奎宁的药物组合物能够浸润靶点及其 周围区域，实现更高的治疗作用。当疾病为肿大时，如果其肿块(例如肿瘤、非瘤肿块、囊）的 体积足够小，则该体积即为上述之欲处理之体积。对于肿块较大的肿大和甲状腺功能亢进 症，则需分作多个部份分批用药，则该部份体积即为上述之欲处理之体积。
[0025]用于本发明之应用和方法中的经靶区给药的药物组合物，以注射剂为例，可按照