专利名称：具有三环式稠合杂环的新颖的奎宁环衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有角鲨烯合成酶抑制作用的具有三环式稠合杂环的新颖的奎宁环衍生物，其盐，其水合物，其溶剂合物，以及以其作为有效成分的角鲨烯合成酶抑制剂。
背景技术：
众所周知，动脉硬化可以引起多种疾病。例如在日本，由冠状动脉硬化引起的局部缺血性心脏疾病的死亡率仅次于癌症，此外，由于脑动脉硬化引起的脑部梗塞，常留有运动障碍，痴呆症等严重的后遗症。而且，由动脉硬化引起的种种疾病正随着人口的老龄化以及饮食的欧美化有所增加。人们迫切地需要有效的治疗药物。
血液中胆固醇含量的增加作为引起动脉变性疾病-动脉硬化症的主要危险因素受到广泛重视。血中胆固醇含量的增加，首先会引起血脂升高以及大血管内膜的脂质沉着，随着年龄的增长其范围，程度会增加，最后会显示出心肌梗塞，心绞痛等局部缺血性心脏疾病，脑梗塞等脑动脉硬化症或动脉瘤等临床症状。所以，抑制血中胆固醇增加以及使其降至正常值是治疗预防上述由于动脉硬化引起的种种疾病的极有效的手段。
鉴于上面的观点，一直在进行多种高脂血症治疗药物的开发。机体内的胆固醇由从食物中吸收以及体内自身合成两部分组成，主要通过胆汁酸排出体外，对于人来讲，人体全部胆固醇的50％以上是由人体重新合成的。所以普遍认为抑制胆固醇的生物合成所需要的酶，对于治疗高脂血症十分有效，作为这些酶的抑制剂。洛伐他丁、辛伐他丁及普伐他丁等已经在临床上广泛运用[参考A.W.Alberts等Proc.Natl.Acad.Sci。第717卷，第3957页(1980年)；辻田等，Biochim.Biophs.Acta第1045卷，第115页(1990年)].
但是，上述的公认的抑制剂是以3-羟基甲基戊二酰辅酶A.还原酶(以下用HMG-CoA还原酶表示)为靶酶，这种酶存在于胆固醇生物合成系统的比较早的阶段。所以，通过上述制剂对酶进行抑制时可能对多萜醇，辅酶Q，异戊烯tRNA，p21Ras，低分子G蛋白等与细胞内信息传递以及细胞增殖有关的重要的其他代谢产物的合成有抑制作用。[参考Trends Biochem.Soc.，第4卷，第230页(1993年)；Cell，第65卷，第1页(1991)]。
事实上，在培养细胞中加入HMG-CoA还原酶抑制剂，能中止细胞周期，细胞不再增殖。(木神原等，蛋白质核酸酵素，第39卷，第1508页(1994年)]。而且还观察到会引起肝细胞毒性以及肌病等副作用。
而作为胆固醇生物合成系统较晚阶段的酶抑制剂-三苯乙醇，能够导致作为白内障成因的链甾醇在体内蓄积。
所以，以角鲨烯合成酶作为标的物质的抑制剂，在其分解成生理上重要的代谢产物之后，对其他代谢物的合成没有抑制作用，也不会使有害物质在生物体内蓄积，被认为是一种安全性更高的胆固醇生物合成的抑制剂。这种酶是位于引起动脉硬化的羊毛甾醇生成之前的位置。
此外，HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成酶都能通过甾醇降低活性[Fanst.J.R.，Goldstein，J.L.and Broun M.S.，Proc.Nat.Acad.Sci.USA，第76卷，5018-5022页，1979年].HMG-CoA还原酶，其活性被抑制，即中断了甾醇的供给，会发生酶活性的显著诱导，因此给药量需要增加。而角鲨烯合成酶的诱导较小，无需增加给药量就能有效降低血中胆固醇含量。
到目前为止，关于这类角鲨烯合成酶抑制剂，已研制出几种化合物。例如，国际专利申请公开公报WO92/15579号，WO93/13096号，WO93/09115号；以及WO95/31458号记载的几种奎宁环衍生物均具有抑制角鲨烯合成酶的作用以及胆固醇生物合成抑制作用。这些化合物都是以联苯基等独立的二元环为取代基的奎宁环衍生物。
另一方面，在国际专利申请公开公报WO93/15073中以通式揭示了奎宁环等氮杂二环与芳香环或杂芳香环以可带有一个杂原子或不饱和链的亚烷基链结合的化合物。但是，其中作为杂芳香环，特别是具有三环式稠合杂环的化合物，被具体揭示的只有含二苯并呋喃的化合物，对于其他具有三环式稠合杂环的化合物既没有具体揭示也没有暗示。即，具体揭示的化合物只有
三种。而且其用途是钙通道拮抗剂作用，也没有揭示或暗示其胆固醇生物合成抑制作用，角鲨烯合成酶抑制作用等。
综上所述，虽然一直进行着各种研究工作，但优良的角鲨烯合成酶抑制剂的开发仍是现在医学上的重要课题。
发明的揭示我们在寻找具有角鲨烯合成酶抑制作用的化合物的研究过程中，着眼于具有三环式稠合杂环的奎宁环衍生物的合成研究工作。特别是对奎宁环与三环式稠合杂环的连接部分进行了重点研究。其结果发现如通式(I)所示的具有三环式稠合杂环的新颖的奎宁环衍生物具有很强的角鲨烯合成酶抑制作用。而且发现奎宁环与三环式稠合杂环连接部分为末端有双键的特殊碳链(-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝)的通式(I)所示的化合物，具有强大的角鲨烯合成酶抑制作用。
即本发明的目的是提供副作用明显减少，例如，减少对其他代谢物合成的抑制，降低生物体内有害物质蓄积的危险性，具有更高的安全性，由通式(I)所示的与以前的化合物化学结构不同的胆固醇的生物合成抑制剂，特别是角鲨烯合成酶抑制剂。
而且，本发明的目的是提供以通式(I)所示的具有三环式稠合杂环的新颖的奎宁环衍生物，其制药学上允许的盐，其水合物或其溶剂合物作为有效成分的具有角鲨烯合成酶抑制活性的医药品，或者本发明化合物(I)，其制药学上允许的盐，其水合物或其溶剂合物与制药学上允许的载体组成医药组合物。
式中符号具有以下意义R1氢原子，卤原子，或低级烷基，R2氢原子，羟基，或低级烷氧基，
单键或双键，但是，当
为双键时，R2不存在，X、Y相同或不同的键、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基团，或式-NR3-表示的基团，P0、1或2，R3氢原子或可以带取代基的低级烷基，A饱和或不饱和的低级亚烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基团，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基团，R4氢原子，卤原子，或低级烷基，
R5氢原子，或低级烷基，m，n相同或不同地为0或1-5的整数，m+n1～5的整数，q0、1或2，但是，当X或Y之一以键表示时，A为式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团。
较好的化合物是A为不饱和低级亚烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团，Z为氧原子(-O-)，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基团的本发明化合物(I)。更好的是通式(I)中以
表示的三环基团为
R3为氢原子，或可带有取代基羟基、低级烷氧基、氨基，或二低级烷基氨基、羰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基，一或二低级烷基氨基甲酰基，芳基的低级烷基的本发明化合物(I)。更好的是A以式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的本发明化合物(I)。特别好的是(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环，其盐，其水合物或其溶剂合物；(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亚乙基]奎宁环，其盐，其水合物或其溶剂合物；(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环，其盐，其水合物或其溶剂合物。
此外，作为本发明另一目的的医药组合物，是以通式(I)所示的奎宁环衍生物或以其制药学上允许的盐为有效成分的医药组合物，进一步是以具有角鲨烯合成酶抑制活性的本发明化合物(I)为有效成分的医药组合物，再进一步是以作为降胆固醇药的具有角鲨烯合成酶抑制活性的本发明化合物(I)为有效成分的医药组合物，特别是以作为治疗或预防高脂血症、动脉硬化、动脉瘤、心肌梗塞或心绞痛等局部缺血性心脏疾病，脑梗塞等脑动脉硬化症的药物的具有角鲨烯合成酶抑制活性的本发明化合物(I)作为有效成分的医药组合物。
式中符号具有以下意义R1氢原子，卤原子，或低级烷基，R2氢原子，羟基，或低级烷氧基，
单键或双键，但是，当
为双键时，R2不存在，X、Y相同或不同的键、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基团，或式-NR3-表示的基团，P0、1或2，R3氢原子或可以带取代基的低级烷基，A饱和或不饱和的低级亚烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基团，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基团，R4氢原子，卤原子，或低级烷基，R5氢原子，或低级烷基，m，n相同或不同地为0或1-5的整数，m+n1～5的整数，q0、1或2，以下是对本发明的化合物(I)的详细说明本说明书通式的定义中，没有特别限定时，“低级”是指碳原子数为1-6的直链或是支链碳链。
所以“低级烷基”具体来讲是指甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，己基，异己基，1-甲基戊基， 2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-仁甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基等；较好的是碳原子数为1-4的烷基，特别好的是甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基。
“低级烷氧基”是指甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，叔戊氧基，新戊氧基，2-甲基丁氧基，1，2-二甲基丙氧基，1-乙基丙氧基，己氧基等，较好的是甲氧基，乙氧基。
“卤原子”是指氟原子，氯原子，溴原子，碘原子，较好的是氟原子和氯原子，特别好的氟原子。
在A中“饱和或不饱和的低级亚烷基”中，饱和的低级亚烷基是指碳原子数为1-6的直链或支链的亚烷基，具体是指亚甲基，1，2-亚乙基，亚乙基，1，3-亚丙基，亚异丙基，亚丙基，1，4-亚丁基，1，5-亚戊基，1，6-亚己基等，较好的是碳原子数为1-4的亚烷基。
不饱和的低级亚烷基是指碳原子数为2-6的亚烯基或者是亚炔基，具体是指亚乙烯基(-CH＝CH-)、亚丙烯基(-CH＝CHCH2-)、亚丁烯基(-CH＝CHCH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2-)、亚戊烯基(-CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2-)、亚己烯基(-CH＝CHCH2CH2CH2CH2-、-CH2CH＝CHCH2CH2CH2-、-CH2CH2CH＝CHCH2CH2-)、亚乙炔基(-C≡C-)、亚丙炔基(-C≡CCH2-)、亚丁炔基(-C≡CCH2CH2-、-CH2C≡CCH2-)、亚戊炔基(-C≡CCH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2-)、亚己炔基(-C≡CCH2CH2CH2CH2-、-CH2C≡CCH2CH2CH2-、-CH2CH2C≡CCH2C2-)、较好的是亚乙炔基。
以式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，具体是指-OCH2-、-CH2O-、-COCH2、-CH2CO-、-NHCH2-、-CH2NH-、-N(CH3)CH2-、-CH2N(CH3)-、-N(CH2CH3)CH2-、-CH2N(CH2CH3)-、-NHC(CH3)2(CH2)5-、-CH2OCH2-、-CH2COCH2-、-CH2NHCH2-、-CH2N(CH3)CH2-、-CH2NH(CH2CH3)CH2、-CH2NHC(CH3)2(CH2)5-、-(CH2)2O-、-(CH2)3O-、-(CH2)4O-、-(CH2)5-等，较好的是-CH2O-、-CH2NH-、-COCH2、特别好的是-CH2O-。
以式-(CH2)mZ(CH2)nCR4表示的基团，具体是指-OCH2CH＝、-OCH2C(CH3)＝、-OCH2C(CH2CH3)＝、-OCH2CF＝、-OCH2CCl＝、-CH2OCH＝、-COCH2CH＝、-CH2COCH＝、-NHCH2CH＝、-CH2NHCH＝、-N(CH3)CH2CH＝、-CH2N(CH3)CH＝、-N(CH2CH3)CH2CH＝、-CH2N(CH2CH3)CH＝、-CH2OCH2CH＝、-CH2COCH2CH＝、-CH2NHCH＝、-CH2CH(CH3)CH2CH＝、-CH2N(CH2CH3)CH2CH＝、-CH2NHC(CH3)2CH＝、-(CH2)2OCH2CH＝、(CH2)3OCH2CH＝等，较好的是-OCH2CH＝、-OCH2C(CH3)＝、-OCH2CF＝、-CH2OCH2CH＝，特别好的是-OCH2CF＝。
R3为可带有取代基的低级烷基，其“取代基”一般指羟基，低级烷氧基，氨基，一或二低级烷基氨基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，一或二低级烷基氨基甲酰基，芳基，这些取代基可在烷基的任何位置取代。以下，对取代基作详细说明。
“低级烷氧基”以及“卤原子”都与前面的说明相同。
“芳基”是指碳环芳基，具体是指苯基，甲苯基，二甲苯基，联苯基，萘基，蒽基，菲基等，较好的是苯基。
“一或二低级烷基氨基”是指1～2个上述低级烷基取代的氨基。具体是指，甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，异丁基氨基，仲丁基氨基，叔丁基氨基，戊基氨基，异戊基氨基，新戊基氨基，叔戊基氨基等一低级烷基氨基，二甲基氨基，乙基甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基，二丁基氨基，二异丁基氨基等二低级烷基氨基等。较好的是甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，特别好的是二甲基氨基。
“低级烷氧基羰基”是指被1个上述低级烷氧基取代的羰基。具体是指甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，丁氧基羰基，异丁氧基羰基，仲丁氧基羰基，叔丁氧基羰基，戊氧基羰基，异戊氧基羰基，叔戊氧基羰基，新戊氧基羰基，2-甲基丁氧基羰基，1，2-二甲基丙氧基羰基，1-乙基丙氧基羰基，己氧基羰基等。在这些基团中，较好的是甲氧基羰基，乙氧基羰基，丙氧基羰基，异丙氧基羰基，特别好的是乙氧基羰基。
“一或二低级烷基氨基甲酰基”是被1～2个上述低级烷基取代的氨基甲酰基。具体是指甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，丙基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基，丁基氨基甲酰，异丁基氨基甲酰基，仲丁基氨基甲酰基，叔丁基氨基甲酰基，戊基氨基甲酰基，异戊基氨基甲酰基，新戊基氨基甲酰基，叔戊基氨基甲酰基等一低级烷基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，乙基甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基，二丙基氨基甲酰基，二异丙基氨基甲酰基，二丁基氨基甲酰基，二异丁基氨基甲酰基等二低级烷基氨基甲酰基。这些基团中，较好的是甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，二乙基氨基甲酰基。
本发明化合物(I)，根据基团的不同、有时有手性碳原子以及双键。所以，本发明化合物(I)包括旋光异构体，几何异构体(顺式体，反式体)等各种异构体的混合物以及分离的异构体。
本发明化合物(I)可能形成酸加成盐，还可能与碱形成盐。本发明化合物也包括这些盐，具体的指与盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸，磷酸等无机酸，甲酸，乙酸，丙酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，富马酸，马来酸，乳酸，苹果酸，酒石酸，柠檬酸，甲磺酸，乙磺酸等有机酸，天冬氨酸，谷氨酸等酸性氨基酸形成的酸加成盐，与钠，钾，镁，钙，铝等无机碱，甲胺，乙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，环己胺，赖氨酸，鸟氨酸等有机碱形成的盐。
而且，本发明化合物(I)，有时可作为其盐，其水合物，其醇合物等各种溶剂合物或者其多晶型物被分离出来。本发明化合物也包含各种水合物，溶剂合物以及多晶型物质。
(制造方法)通式(I)所示的本发明化合物虽然可以用以下的方法进行合成，但本发明化合物的制造方法不仅限于此。由于本发明中包含有新颖的中间体，所以也详细介绍它们的制造方法。
制法1(中间体的合成方法)
式中，R表示低级烷基，M表示可离去基团。
可离去基团是指氯原子，溴原子，碘原子等卤原子，甲磺酰氧基，甲苯磺酰氧基等。
A法3-奎宁环酮(II)经Wittig反应(第一步)；与甲硼烷形成络合物(第2步)；使其异构化(第三步)；得到酯(V)，使酯发生还原反应生成醇(VII)(第四步)；把醇(VII)上的羟基转变为可离去基团，得到本发明化合物的原料-奎宁环化合物(VIII)(第五步)；其中的第一步与第二顺序交换也可以。Wittig反应按常规进行。具体就是在甲醇，乙醇，异丙醇，四氢呋喃(THF)，二噁烷，乙醚，二甲氧基乙烷，甲苯，苯等对反应无活性的有机溶剂中，使3-奎宁环酮(II)与1当量-2当量的Wittig反应剂在碱存在的条件下于室温一升温条件下边搅拌边反应。Wittig反应剂包括2-膦酰醋酸三甲酯，2-膦酰醋酸三乙酯，2-膦酰酯酸三异丙酯，2-氟代-2-膦酰醋酸三乙酯(R4为氟原子时)，或者2-甲基-2-膦酰丙酸三乙酯(R4为甲基时)，等膦酸衍生物。碱包括甲醇钠，乙醇钠等烷氧基钠，氢化钠，氢化锂，氢化钾等金属氢化物，氢氧化钠，氢氧化钾，氢氧化锂，碳酸钾，碳酸氢钠，碳酸钠，或者正丁基锂等烷基锂等。除了以上的Wittig反应剂以外也可以使用三苯基膦亚基醋酸甲酯或是三苯基膦亚基醋酸乙酯等各种稳定的内鎓盐等。
此外，在这种制法中3-奎宁环酮(II)还可以用3-奎宁环酮盐酸盐代替。在这种情况下，需要使用更多的与氯化氢当量的碱。
形成甲硼烷络合物的反应是在上述的有机溶剂中，便奎宁环化合物(III)与对应量的甲硼烷在冷却条件下搅拌反应。
异构化反应是在甲醇，乙醇或异丙醇等醇中，使酯(IV)与对应量的上述碱在室温～升温条件下搅拌反应(最佳温度室温～50℃)。
例如R为甲基，R4为氢原子的情况下，由双链导致的几何异构体的比例在异构化后由Z/E＝1/1转变为10/1。然后，这两种几何异构体通过继续进行的还原反应(后述)转变为醇后，利用硅胶色谱法等很容易被分离。
还原反应是在甲苯，四氢喃喃(THF)，乙醚，己烷等对反应无活性的有机溶剂中，使酯(V)与对应量的还原剂(氢化二异丁基铝，氢化锂铝，氢化二(2-甲氧基乙氧基)铝钠等金属氢化物等)在冷却条件或室温下搅拌反应。(反应最佳温度-78℃-0℃)。
可离去基团转换反应是在二氯甲烷，N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，乙醚等对反应无活性的溶剂中，在上述还原反应所得的醇(VII)与胺碱(三乙胺等)中加入甲磺酰氯以及氯化锂，于室温搅拌反应。
B法Wittig反应(第一步)；异构化(第二步)；与甲硼烷形成络合物(第三步)；得到酯(V)，以下各步与A法相同，得到奎宁环化合物(VIII)。
各步操作与上述A法相同。
制法2
本方法是奎宁环化合物(VIII)与羟基化合物(IX)发生烷基化反应，得到本发明化合物的甲硼烷加成物(X)。烷基化反应是在N，N-二甲基甲酰胺(DMF)，二甲基亚砜(DMSO)，四氢呋喃(THF)，二噁烷，乙醚，二甲氧基乙烷，丙酮，乙腈等对反应无活性的有机溶剂中，由奎宁环化合物(VIII)与对应量的羟基化合物(IX)，在碱(碳酸钾，碳酸钠，氢氧化钠，氢氧化钾，氢化钠，或者正丁基锂等烷基锂)存在下于室温搅拌反应。
制法3
(式中，当R3a，R3b不同时，R3为除氢原子以外的基团。)本方法，通过除去甲硼烷，X为NH时的烷基化反应，取代基的转化得到本发明化合物。
甲硼烷的除去在甲醇，乙醇，异丙醇等醇，四氢呋喃，乙醚，N，N-二甲基甲酰胺等不参与反应的有机溶剂中，对应的甲硼烷络合物(X，XI，XII)在酸性条件下于室温～升温搅拌反应(酸包括盐酸、氢溴酸，氢碘酸，硫酸，硝酸等无机酸，醋酸、草酸等羧酸，甲磺酸，对甲苯磺酸等有机磺酸。)然后，在碱存在下(碱包括碳酸钾水溶液，碳酸氢钠水溶液，氢氧化钠水溶液等)于室温搅拌，可以得到游离的本发明化合物(Ia，Ib，Ic)。
烷基化在DMF，DMSO，THF，二噁烷，乙醚，二甲氧基乙烷，乙腈等对反应无活性的有机溶剂中，当X为NH时的甲硼烷络合物(X)与对应量的烷化剂(卤烷等)在碱存在下(碱包括氢化钠，氢化钾，氢化锂，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钾，或是正丁基锂，甲基锂，叔丁基锂等烷基锂)，于冷却一室温下搅拌反应，可得到R3为可带有芳基，羟基，低级烷氧基，氨基，一或二低级烷基氨基，羧基，低级烷氧基羰基，氨基甲酰基，或是一或二低级烷基氨基甲酰基等取代基的低级烷基的化合物(XI)。
取代基的转化反应比如从氨基低级烷基转化为一或二低级烷基氨基低级烷基，从氨基甲酰基转化为一或二低级烷基氨基甲酰基等的反应都使用与上述的烷基化反应相同的方法。
此外，在制造2中，利用X为NR3的化合物(IX)，可从中间体(VIII)直接合成咔唑化合物(XI)或(XII)。
制法4
本发明化合物(Id)是通过除去醚化合物(XV)的甲硼烷(去保持)得到的。XV是在碱存在下由甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物(XIV)中进行烷基化反应得到的。
烷基化反应可使用与制法2相同的方法进行，除去甲硼烷可使用与制法3相同的方法。
此外，在本制法中，用甲硼烷-[3-(2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物(VII)代替原料醇(XIV)；通过同样的反应，可得到由Ie表示的本发明化合物。
制法5
本发明化合物(If)是通过芳香醛(XVI)与3-氨基奎宁环(XVII)发生还原缩合反应制得的。在本反应中，所用的与反应无关的有机溶剂有二氯甲烷，四氢呋喃，甲醇，乙醇，苯等有机溶剂或是水，或是它们的混合溶剂，在还原剂存在下由化合物(XVI)与3-氨基奎宁环(XVII)等摩尔或其中之一过量，在室温乃至升温下搅拌反应。或是化合物(VI)与反应对应量的3-氨基奎宁环(VII)在没有溶剂或在苯，甲苯等有机溶剂中，经共沸或于干燥剂存在下除水缩合，形成希夫氏碱后，通过还原剂在乙醇，甲醇等中进行还原反应。此时所用的还原剂为硼氢化钠，硼氢化三乙酰氧基钠，硼氢化氰基钠等金属氢化物。还可以用盐酸，醋酸等酸作为催化剂。
当本发明化合物(If)中的n为0时，作为另一方法，可列举如胺化合物(XVIII)与3-奎宁环酮(II)进行还原缩合反立。反应条件，所用溶剂，还原剂均与上述方法所用相同。
制法6
(式中R表示低级烷，D表示氯原子或是溴原子〕。
本发明化合物(Ig)，是以醛(XIX)为原料用以下的方法合成的。具体操作如下由Wittig反应(第一步)得到的二卤烯烃(XX)，与2N的有机锂试剂反应生成乙炔化锂(XXI)，然后与3-奎宁环酮反应(第二步)，得到本发明化合物。
Wittig反应，所用的Wittig反应剂由四溴化碳，锌粉与三苯基膦等三芳基膦在二氯甲烷中混合调制而成。这种反应剂能使醛(XIX)很好的反应。
第二步中用到的有机锂试剂有正丁基锂，甲基锂，仲丁基锂，叔丁基锂等，反应溶剂有四氢呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等醚类或是环己烷，己烷，戊烷等与反应无关的溶剂。较好是在化合物(XX)的四氢呋喃溶液中于冷却条件下(-78℃-0℃)加入正丁基锂(2倍当量)，升温至室温，再冷却后，加入3-奎宁环酮进行反应，这样得到的本发明化合物(Ig)收率较好。
制法7
本发明化合物(Ih)是由金属烯醇化合物与3-奎宁环酮通过醛醇缩合反应得到的。其中的金属烯醇化物是通过甲基芳基酮(XXII)与碱作用合成。所用的碱有二异丙基氨基化锂、二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，二(三甲基甲硅烷基)氨基化钾等金属氨基化物。化合物(XXII)为10位有低级烷基取代的吩噻嗪衍生物时，对于化合物(XXII)需要等摩尔的碱，当为10位无取代的吩噻嗪衍生物时，对于化合物(XXII)需要2倍量的碱。金属烯醇化物的醛醇缩合反应所用的溶剂一般为四氢呋喃，乙醚，二甲氧基乙烷等醚类物质。
此外，在上述使用碱类生成的烯醇化锂，烯醇化钾中，加入以氯化锌，氯化镁，四氯化钛为代表的各种无机金属盐后，再加入3-奎宁环酮，进行醛醇缩合反应，也是可以的。
利用以上方法得到的本发明化合物(I)，都能以其游离状态，其盐，其水合物，其溶剂合物，或其多晶型物质分离精制。此外，本发明化合物(I)的盐还可以通过普通的成盐反应得到。
分离精制可以通过萃取，浓缩，蒸馏，结晶，过滤，重结晶，各种色谱法等通常的化学操作完成。
各种异构体，可通过选择合适的原料化合物或利用各异构体间的物理性质差异来进行分离。比如旋光异构体可通过选择合适的原料，或是通过消旋化合物的拆分方法(例如与通常的旋光性的酸或碱生成的非对映异构体盐进行拆分的方法)来转变为立体化学纯的异构体。
除了以下实施例中记载的化合物，不需进行特殊的实验，而是利用上述的制造方法，实施例的制造方法以及本领域技术人员公认的略作改进的制造方法就可以合成以下各化合物。
3-(10-丙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环、3-(10-异丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环、3-(10-叔丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环、3-(10-戊基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环、3-(10-己基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环、(Z)-3-[2-[9-(3-氨基丙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-[9-(3-氨基丙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-[9-(4-氨基丁基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-[9-(4-氨基丁基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-[9-[2-(甲基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-[9-[2-(甲基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-[9-[2-(乙基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-[9-[2-(乙基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、
(Z)-3-[2-[9-[3-(甲基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-[9-[3-(甲基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-[9-[3-(乙基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-[9-[3-(乙基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-[9-[3-(二乙基氨基)丙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氯亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-乙基亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-丙基亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-(咔唑-2-基硫代)-1-氟代亚乙基]奎宁环、(Z)-3-[2-(咔唑-2-基硫代)-1-甲基亚乙基]奎宁环、(E)-3-[2-(二苯并呋喃-3-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环。
产业上利用的可能性本发明化合物(I)，其制药学上允许的盐，其水合物，其溶剂合物，具有很好的角鲨烯合成酶抑制活性，利用这种活性能有效地抑制机体内胆固醇的生物合成。而且利用人体培养细胞进行的实验也证明了这一点，因此它对于起因于胆固醇的作用的人或温血动物，特别是人的动脉硬化，动脉瘤，心肌梗塞，心绞痛等局部缺血性心脏疾病；以及脑梗塞等脑动脉硬化症等的预防以及治疗有很好的作用。
此外，由于本发明化合物对于位于胆固醇生物合成系统中期的酶-角鲨烯合成酶有选择性的抑制作用，所以它能够显著减轻对多萜醇，辅酶Q，异戊烯tRNA，p21Ras，低分子G蛋白等重要代谢产物的合成的抑制，由于链甾醇等有害物质蓄积引起的肝细胞毒性(Myopathy肌痛)，以及位于胆固醇生物合成系统初期或后期位置的酶抑制剂产生的副作用，甚至能使副作用消除。
本发明化合物的角鲨烯合成酶抑制作用以及胆固醇生物合成抑制作用通过以下方法得到确认。
I实验方法A.人体角鲨烯合成酶抑制试验(1)人体肝细胞瘤细胞的角鲨烯合成酶的制备人体肝细胞瘤(Humanhepatoma)细胞(Hep G2细胞)在含有10％FBS的DMEM中培养，直到其形成单层细胞后，培养基换成加10％乏脂蛋白血清(Humanlipoprotein deficient serum)(LPDS)的DMEM，再培养24小时。然后用PBS洗涤两次，再用胶管套头搅拌用玻璃棒回收细胞，离心后，沉淀用含5mM EDTA的5倍量的50mM Hepes缓冲液(pH7.5)均化，以20,000×g进行15分钟的离心分离，然后将上清液以同样速度再次离心分离，最后将上清液以100,000×g进行离心分离1小时，所得的微粒体悬浮于同一缓冲液中，作为实验中的HepG2角鲨烯合成酶部分。
(2)角鲨烯合成酶抑制活性的测定在上述制备的角鲨烯合成酶部分(蛋白量10ng)，50mM Hepes缓冲液(pH7.5)，11mM NaF，5.5mM MgCl2，3mM DTT，1mM NADPH，1mM焦磷酸盐，2.5μM3H-FPp组成的溶液中加入供试药物的二甲基亚砜溶液，使全量为0.2ml，于30℃振摇20分钟使之反应。再加入20％氢氧化钾-50％乙醇溶液100μl，便反应停止。于65℃加热30分钟。用石油醚提取非皂化物后，取1/3量用液体闪烁计数器进行测定。非皂化物的3H放射活性作为胆固醇生物合成系统中角鲨烯以后的生成物，可比较实验组与对照组的3H放射活性求出角鲨烯合成酶的抑制作用。
此外，通过计算还可以求得本发明化合物抑制50％角鲨烯合成酶所需的浓度(IC50).
B.大鼠角鲨烯合成酶抑制实验(1)大鼠角鲨烯合成酶的制备将食用3％考来烯胺饮食2周的SD系雄性大鼠放血处死，摘取肝脏，用5倍量的含有5mM EDTA的50mM Hepes缓冲液(pH7.5)均化，以20,000×g离心15分钟，上清液用同样的方法再次离心。上清液再用100,000×g离心1小时，所得微粒体悬浮于同一缓冲液中，作为角鲨烯合成酶部分用于试验。
(2)角鲨合成酶抑制活性用上述A(2)同样的方法测定。
C.对仓鼠的降胆固醇作用从给药开始前12天开始，对实验所用的雄性金黄色仓芯(130g-150g)进行昼夜逆转处理；在给药前4天根据胆固醇值使组间胆固醇值相同分组。让其强制服用药物的0.5％甲基纤维素溶液(50mg/kg)。这时，溶液量为10ml/kg。
连续4天于上午11时喂食后，给药第5天绝食16小时后再给药。最后一次给药2小时后，在乙醚麻醉下由腹部大静脉采血，利用自动分析仪(日立736型)测定胆固醇值。
II实验结果以下为本发明化合物的测定结果(1)人体肝细胞瘤细胞的角鲨烯合成酶抑制实验结果角鲨烯合成酶抑制活性的IC50值可通过上述实验方法(A)求得，结果以表1表示。
表1化合物 IC50实施例179nM实施例259nM实施例17 85nM结果表明，本发明化合物对于人体肝细胞瘤细胞的角鲨烯合成酶有很强的抑制活性。
对于大鼠角鲨烯合成酶的抑制实验，本发明化合物在浓度0.01-25μm的范围内也显示明显的抑制作用。
(2)对仓鼠的降胆固醇作用降胆固醇作用由上述实验方法(C)求得，其降低率的结果以表(2)表示。
表2化合物降低率(％)实施例157实施例239实施例17 46结果表明，本发明化合物有很强的降胆固醇作用。
这样，本发明化合物对人的角鲨烯合成酶显示强大的抑制活性，对仓鼠显示较强的降胆固醇作用，所以本发明化合物对于由胆固醇作用而引起的各种疾病(动脉硬化症，动脉瘤，心肌梗塞，心绞痛等局部缺血性疾病以及脑梗塞等脑动脉硬化症等)的预防与治疗均有效。
以本发明化合物(I)，制药学上允许的其盐，其水合物，其溶剂和物等中的1种或2种以上作为有效成分的医药组合物，可利用一般制剂用的载体，赋形剂，其他添加剂，制成片剂，散剂，细粒剂，颗粒剂，胶囊，丸剂，液体制剂，注射剂，栓剂，软膏，贴剂等，口服(包括舌下给药)或非口服给药。
本发明化合物(I)的人体临床给药量根据适用的患者的症状，年龄、性别等各有不同，一般成人一日10mg～500mg，较好为100mg～500mg范围内，1日1次或分数次经口给药，或成人一日1mg～100mg，较好为10mg～100mg的范围内，1日1次或分数次静脉注射给药，或在1日1小时～24小时范围内静脉连续给药。当然如上所述，由于条件的改变，也有给药量比上述更少的情况发生。
本发明化合物的口服固体组合物有片剂，散剂，颗粒剂等。这些固体组合物中，有一种或一种以上的活性物质与至少一种无活性的稀释剂(如乳糖，甘露醇，葡萄糖，羟丙基纤维素，微晶纤维素，淀粉，聚乙烯基吡咯烷酮，硅铝酸镁)混合。固体组合物依一般方法，还可包括无活性的稀释剂以外的添加剂，如硬脂酸镁等润滑剂，纤维素乙醇酸钙等崩解剂，乳糖等稳定剂，谷氨酸或是天冬氨酸等助溶剂。片剂或丸剂必要时还可由蔗糖，明胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，邻苯二甲酸酯等胃溶性或肠溶性薄膜包衣。
口服的液体组合物包括制药学上允许的乳剂，溶液剂，混悬剂，糖浆剂，酏剂，一般使用的无活性的稀释剂有精制水，乙醇等。此外还包括溶剂，助溶剂，湿润剂，混悬剂等辅剂以及甜味剂，调味剂，芳香剂，防腐剂等。
非口服的注射剂，包括无菌水性或非水性的溶液剂，混悬剂，乳剂。水性的溶液剂，混悬剂，可包括注射用蒸馏水以及生理盐水。非水性的溶液剂，混悬剂包括丙二醇，聚乙二醇，橄榄油等植物油，乙醇等醇类，聚山梨酸酯80(商品名)等。还可包括等渗剂，防腐剂，湿润剂，乳化剂，分散剂，稳定剂(如乳糖)，助溶剂等添加剂。这些液体组合物利用除菌滤器过滤，配合杀菌剂，或经照射来达到无菌状态。它们也可用无菌的固体组合物制造，在使用前用无菌水或无菌注射溶剂溶解而后使用。
实施发明的最佳状态以下根据实施例对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于实施例中记载的化合物。另外，将实施例中使用的新颖的原料化合物作为参考例来加以说明。
参考例1甲硼烷-[氟代-(3-奎宁环亚基)乙酸乙酯]络合物。
在冰冷却下向2-氟-2-膦酰基醋酸三乙酯(506g、2.09ml)，四氢呋喃(THF、3.0L)的混合物，加入氢化钠(60wt.％、83.6g，2.90mol)，搅拌2小时后，再加入3-奎宁环酮(238g、1.90mol)的四氢呋喃(THF、60ml)溶液，于室温下搅拌5天，反应混合物中加入水(500ml)减压浓缩后，残渣中再加水(2.5L)，反应生成物用氯仿(1.5LX2)萃取。萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到的黄色油状物中加入THF(1.0L)，于冰冷却下用2.5小时滴加甲硼烷-THF络合物(1.0M THF溶液，2.1L、2.1mol)。搅拌0.5小时后，反应混合物中加水(400ml)，减速压浓缩。残渣中加入乙酸乙酯，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，再用无水硫酸镁干燥。减压浓缩。得到的残渣用己烷(400ml)洗净，减压干燥。得到的褐色固体(402g)中加入乙醇(2.8L)，加热到50℃，加入氢化钠(60wt.％、4.24g、106mol)，搅拌7小时。反应混合物冷却后，加醋酸(5.4ml)减压浓缩。残渣中加乙酸乙酯，依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得的褐色固体中加入乙醇(1.2L)，搅拌20分钟后，滤去不溶物，滤液减压浓缩，所得标题化合物(304g、E/Z混合物)为褐色油状物。
质谱值(m/z)213(M+)。
参考例2甲硼烷-[(E)-3-(1-氟代-2-羟基亚乙基)奎宁环络合物。
向甲硼烷-[氟代-(3-奎宁环亚基)乙酸乙酯]络合物(304g，E/Z混合物)与甲苯(800ml)的混合物滴加氢化双(2-甲氧基乙氧基)铝钠(70wt.％甲苯溶液，425g，1.47mol)与甲苯(800ml)的混合物，保持内温在-45℃～-35℃(2.5小时)，再搅拌1小时。反应混合物中加入2N氢氧化钠水溶液(1.5L)，于室温下搅拌1小时后滤去不溶物，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥后减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯∶己烷＝25∶75，然后35∶65)精制，所得标题化合物(115g、0.62mol、46％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCL3TMS内标)δ1.30-1.80(3H，br)，1.80-1.90(4H，m)，1.99(1H，m)，3.00-3.15(4H，m)，3.67(2H，s)，4.13(2H，m).
参考例3甲硼烷-[(E)-3-(2-氯-1-氟代亚乙基)奎宁环络合物。
在冰冷却下，向甲硼烷-[(E)-3-(1-氟代-2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物(80.1g、433mmol)、二氯甲烷(650ml)、三乙胺(120ml、866mmol)的溶液中依次加入氯化锂(55.1g、1.3mol)以及甲磺酰氯(40ml、520mmol)，搅拌1小时后，在室温下再搅拌5小时。反应混合物减压浓缩后，残渣中加入水，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤后，以无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得标题化合物(75.5g、371mmol、86％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCL3TMS内标)δ1.30-1.80(3H，m)，1.80-1.95(5H，m)，3.00-3.15(4H，m)，3.64(2H，s)，4.03(2H，d).
参考例4甲硼烷-[(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环]络合物向甲硼烷-[(E)-3-(2-氯-1-氟代亚乙基)奎宁环]络合物(75.3g、370mmol)、2-羟基咔唑(64.5g、352mmol)以及N，N-二甲基甲酰胺(DMF，400m)的混合物加入碳酸钾(97g、700mmol)，于室温下搅拌8.5小时。反应混合物倒入水中(2.0L)，搅拌1小时，滤取不溶物，依次用水，甲醇，乙醚洗涤后，减压干燥。所得结晶用乙酸乙酯重结晶，可得标题化合物(107.0g、306mmol，87％)。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.09(3H，brs)，1.55-1.92(4H，m)，2.47-2.55(1H，m)，2.85-3.05(4H，m)，3.64(2H，d，J＝3Hz)，4，72(2H，d，J＝21Hz)，6.84(1H，dd，J＝1Hz，9Hz)，7.03-7.50(4H，m)，7.95(1H，s)，8.04(1H，s).
以下，与参考例1-4同样操作，可得参考例5，6的化合物。
参考例5甲硼烷-[(Z)-3-(2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物原料化合物3-奎宁环酮、2-膦酰基醋酸三甲酯，2-羟基咔唑。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.80-1.88(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.22-3.32(4H，m)，4.14(2H，s)，4.60(2H，d，J＝7Hz)，5.74-5.76(1H，m)，6.76-6.80(1H，m)，6.98-7.00(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.94-8.00(2H，m).
参考例6甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亚乙基]奎宁环]络合物原料化合物3-奎宁环酮，2-膦酰基丙酸三乙酯、2-羟基咔唑。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.09(3H，brs)，1.49(3H，s)，1.65-1.87(4H，m)，2.78-3.19(5H，m)，3.73(2H，s)，3.99(2H，s)，6.67-6.83(1H，m)，7.09-7.43(4H，m)，7.68-8.05(2H；m)，8.73(1H，brs).
参考例7甲硼烷-[(Z)-[2-[2-(3-奎宁环亚基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯]络合物在氩气中于0℃向甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9-咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物(5.93g、17.8mmol)与DMF(35ml)的混合物加入氢化钠(60wt％、0.78g，19.6mmol)搅拌30分钟后，加入溴代乙酸乙酯(2.38ml、21.4mmol)，再搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，所得残渣中依次加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液(各60ml)，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得标题化合物(7.40g，17.7mmol，99％)为褐色油状物。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.94(3H，brs)，1.24(3H，t，J＝7Hz)，1.76-1.98(4H，m)，1.51-1.65(1H，m)，2.86-3，19(4H，m)，3.78(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7Hz)，4.54(2H，d，J＝6Hz)，4.93(2H，s)，5.57-5.78(1H，m)，6.79-6.88(2H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.90-8.04(2H，m).
参考例8甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羟基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环]络合物在氩气中于-78℃时向甲硼烷-[(Z)-[2-[2-(3-奎宁环亚基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯]络合物(7.33g、17.5mmol)、甲苯(86ml)的混合物中加入氢化二异丁基铝(0.93M，甲苯溶液56.5ml、52.5mmol)，搅拌2小时后，依次加入甲醇(4.4ml)，水(7.4ml)，于室温搅拌1小时。滤去不溶物，滤液减压浓缩。所得标题化合物(5.92g、15.7mmol、90％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.24(3H，brs)，1.76-1.98(4H，m)，2.56-2.66(1H，m)，2.97-3.15(4H，m)，3.77(2H，s)，3.77(2H，s)，4.04(2H，t，J＝5Hz)，4.36-4.58(4H，m)，5.57-5.78(1H，m)，6.77-6.95(2H，m)，7.12-7.43(3H，m)，7.90-8.03(2H，m).
参考例9甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-氨基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环]络合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羟基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环]络合物(3.60g、9.57mmol)、四氢呋喃(THF、19ml)、邻苯二甲酰亚胺(1.83g、19.8mmol)，三苯基膦(3.26g、19.8mmol)、偶氮二羧酸二乙酯(1.92ml、19.8mmol)的混合物于室温下搅拌14小时。反应混合物减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇＝100∶1)精制。精制后化合物与乙醇(80ml)的混合物中于室温时加入肼-水合物(2ml)，加热回流8小时。滤去析出物，滤液减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇∶17％氨水＝100∶3∶0.3)精制，所得标题化合物(1.52g、4.05mmol、42.3％)为无色晶体。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.48(3H，brs)，1.79-2.01(4H，m)，2.55-2.69(1H，m)，2.88-3.19(6H，m)，3.81(2H，s)，4.35(2H，t，J＝6Hz)，4.57(2H，d，J＝6Hz)，6.61-6.76(1H，m)，6.80-6.94(2H，m)，7.29-7.80(3H，m)，7.92-8.04(2H，m).
参考例10甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-甲氧基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环]络合物在氩气中，于0℃时向甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羟基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环]络合物(1.20g，3.19mmol)，DMF(16ml)的混合物加入氢化钠(60wt％、0.19g、4.79mmol)，搅拌30分钟后加入碘甲烷(0.30ml、4.79mmol)，再搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，所得残渣中依次加入乙酸乙酯、饱和氯化钠溶液(各30ml)，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得标题化合物(1.24g、3.18mmol、100％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.91(3H，brs)，1.78-2.00(4H，m)，2.52-2.63(1H，m)，2.99-3.15(4H，m)，3.30(3H，s)，3.70(4H，m)，4.19(2H，t，J＝5Hz)，4.56(2H，d，J＝6Hz)，5.60-5.79(1H，m)，5.60-5.79(1H，m)，5.76-5.95(2H，m)，7.15-7.41(3H，m)，7.89-8.05(2H，m).
参考例1110-乙基-3-甲酰吩噻嗪室温时，向10-乙基吩噻嗪(7.62g、33.5mmol)、1，2-二氯苯(34ml)的混合物加入N-甲基甲酰替苯胺(5.35ml、43.6mmol)，氯氧化磷(4.06ml、43.6mmol)，于100℃搅拌24小时。于室温下向反应混合物中加入乙酸钠水溶液(45wt.％、85g)后减压浓缩，所得残渣中依次加入乙酸乙酯，水(各300ml)，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝5∶1)精制，得到的标题化合物(5.91g、23.1mmol、69％)为黄色晶体。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.44(3H，t，J＝7Hz)，3.96(2H，q，J＝7Hz)，6.84-7.25(5H，m)，7.56-7.68(2H，m)，9.78(1H，s).
以下，与参考例11同样操作，可得参考例12与13的化合物。
参考例1210-丁基-3-甲酰吩噻嗪原料化合物10-丁基吩噻嗪核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.95(3H，t，J＝7Hz)，1.26-1.89(4H，m)，3，89(2H，t，J＝7Hz)，6.84-7.60(7H，m)，9.78(1H，s).
参考例133-甲酰-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪原料化合物10-(1-甲基乙基)吩噻嗪核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ168(6H，d，J＝7Hz)，4.22-4.54(1H，m)，6.57-7.66(7H，m)，9.79(1H，s).
参考例143-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪3-甲酰-10-甲基吩噻嗪(24.6g、102mmol)，四氢呋喃(THF，100ml)、乙醇(100ml)的混合物中，在冰冷却下加入硼氢化钠(4.16g、110mmol)，搅拌10分钟后，室温下再搅拌20分钟。溶剂减压蒸去，所得残渣中依次加入水，2N盐酸，反应生物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液依次洗涤后用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用乙酸乙酯-己烷重结晶，所得标题化合物(18.9g、77.7mmol、76％)为黄色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.37(3H，s)，4.57(2H，d，J＝6Hz)，6.73-7.52(7H，m).
以下，与参考例14同样操作可得参考例15-18的化合物。
参考例1510-乙基-3-羟基甲基吩噻嗪原料化合物10-乙基-3-甲酰吩噻嗪核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.37(3H，m)，4，57(2H，d，J＝6Hz)，6.73-7.52(7H，m).
参考例1610-丁基-3-羟基甲基吩噻嗪原料化合物10-丁基-3-甲酰吩噻嗪核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.97(3H，t，J-7Hz)，1.20-1.87(4H，m)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.56(2H，s)，6.57-7.34(7H，m).
参考例173-羟基甲基-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪原料化合物3-甲酰-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.61(6H，d，J＝7Hz)，4.12-4.43(1H，m)，4.56(2H，s)，6.57-7.25(7H，m).
参考例183-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪原料化合物3-甲酰-10-甲基吩噻嗪核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.04(3H，s)，4.52(2H，s)，6.43-6.95(7H，m).
参考例193-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物3-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪(1.94g、8.0mmol)。二氯甲烷(30ml)的混合物中，在冰冷却条件下加入m-氯过苯甲酸(1.66g、9.6mmol)，搅拌1.5小时，然后于室温搅拌1.5小时。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液，反应生成物用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液甲醇∶氯仿＝3∶97、然后10∶90)精制。所得标题化合物(1.95g、7.52mmol，94％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ2.33(1H，t)，3.76(3H，s)，4.79(2H，d)，7.25(1H，m)，7.35-7.90(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.89(1H，d)，7.92(1H，m).
参考例203-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物向3-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪(1.22g、5.0mmol)，二氯甲烷(15ml)的混合物，在冰冷却下加入m-氯过苯甲酸(2.59g、15mmol)，在0℃搅拌30分钟，于室温再搅拌18小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯∶己烷∶＝1∶3，然后1∶0)精制，所得标题化合物(1.23g、4.47mmol、89％)为黄色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.70(3H，s)，4.75(2H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.05-8.10(2H，m).
参考例213-氯甲基-10-甲基吩噻嗪向3-羟基-10-甲基吩噻嗪(10.9g，45mmol)、三乙胺(8.2ml、59mmol)、以及二氯甲烷(80ml)的混合物，在冰冷却下，滴加甲磺酰氯(3.9ml、50mmol)，于室温下搅拌1小时。反应混合物中加入水，反应生成物用氯仿萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠溶液，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得标题化合物(8.09g、30.9mmol、69％)为黄色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)
δ3.36(3H，s)，4.47(2H，s)，6.71(1H，d)，6.77(1H，d)，6.93(1H，m)，7.10-7.20(4H，m).
参考例223-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物原料化合物3-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物，甲磺酰氯核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.77(3H，s)，4.65-4.70(2H，m)，7.28(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.90-7.95(2H，m).
参考例233-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物在3-羟基甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物(1.23g、4.47mmol)与氯仿(15ml)的混合物中加入氯化亚硫酰(5ml)，搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，残渣中加入水后，反应生成物用氯仿萃取。萃取液依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得标题化合物(1.32g、100％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.71(3H，s)，4.64(2H，s)，7.25-7.30(3H，m)，7.60-7.65(2H，m)，8.05-8.10(2H，m).
参考例243-(2，2-二溴乙烯基)-10-甲基吩噻嗪在氩气中向三苯基膦(6.56g、25mmol)与二氯甲烷(75ml)的混合物，依次加入四溴化碳(8.29g、25mmol)，锌粉(1.63g、25mmol)，于室温下搅拌23小时后，再加入3-甲酰-10-甲基吩噻嗪(3.02g、12.5mmol)的二氯甲烷(25ml)溶液，搅拌7小时。反应混合物用己烷稀释，滤去不溶物。从不溶物中用己烷(约60℃)萃取反应生成物，反复3次，收集的有机层减压浓缩。所得的残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷＝10∶10∶80)精制，所得标题化合物(3.15g、7.93mmol、63％)为黄色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ3.36(3H，s)，6.75(1H，d)，6.79(1H，d)，6.93(1H，m)，7.10-7.15(2H，m)，7.30-7.35(3H，m).
参考例252-溴甲基-9H-呫吨-9-酮在2-甲基-9H-呫吨-9-酮(79.9g、380mmol)，四氯化碳(800ml)的混合物中，于加热回流下，加入过氧化苯甲酰(4.6g、19mmol)以及N-溴琥珀酰亚胺(67.6g、380mmol)，搅拌4小时。冷却至室温后，在反应混合物中加入水，反应生成物用氯仿萃取。萃取液依次用饱和碳酸氢钠溶液，水，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用乙酸乙酯重结晶，得到标题化合物(78.3g，271mmol，71％)为黄色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.61(2H，s)，7.39(1H，m)，7.45-7.50(2H，m)，7.65-7.75(2H，m)，8.30-8.35(2H，m).
参考例26甲硼烷-[3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物氩气中，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物(3.38g、24mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF、35ml)的混合物中，加入氢化钠(60wt％、1.16g、29mmol)，搅拌1小时。反应混合物中在冰冷却下，加入3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪(7.98g、30.5mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)溶液，搅拌30分钟后，于室温下再搅拌30分钟。反应混合物中加入水，反应生成物用乙酸乙酯萃取，萃取液依次用水、饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷＝10∶10∶80，然后15∶15∶70)精制，标题化合物为(5.09g，13.9mmol，58％)为黄色泡沫状物质。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.55-1.65(2H，m)，1.83(1H，m)，2.07(1H，m)，2.02(1H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.05(1H，m)，3.18(1H，m)，3.37(3H，s)，3.67(1H，m)，4.37(1H，d)，4，41(1H，d)，6.78(1H，d)，6.81(1H，d)，6.93(1H，m)，7.05-7.20(4H，m).
与参考例26同样操作可以得到参考例27的化合物参考例27甲硼烷-[10-甲基-3-(3-奎宁环基氧甲基)吩噻嗪-5-氧化物]络合物原料化合物3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5-氧化物甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.60-1.65(2H，m)，1.86(1H，m)，2.09(1H，m)，2.27(1H，m)，2.85-3.00(4H，m)，3.07(1H，m)，3.23(1H，m)，3.74(1H，m)，3.77(3H，m)，4.50-4.60(2H，m)，7.25(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.56(1H，m)，7.63(1H，m)，7.86(1H，m)，7.92(1H，m).
参考例28甲硼烷-[3-(10-乙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物在氩气中于0℃时向10-乙基-3-羟基甲基吩噻嗪(1.14g、4.43mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF、0.1ml)，二氯甲烷(12ml)的混合物中加入氯化亚硫酰(0.65ml、8.86mmol)。搅拌1小时后，室温下再搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，所得残渣中依次加入氯仿，饱和碳酸氢钠溶液(各20ml)，反应生物用乙酸乙酯萃取，萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。得到3-氯甲基-10-乙基吩噻嗪，为褐色油状物(1.17g、4.24mmol、96％)。
在氩气中，于0℃时，向甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物(558mg、4.43mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF，8ml)的混合物中，加入氢化钠(60wt.％、195ml、4.43mmol)，搅拌30分钟后，加入3-氯甲基-10-乙基吩噻嗪(1.17g、4.24mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF，4ml)的混合物，搅拌1小时。反应混合物减压浓缩。所得残渣中依次加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液(各30ml)，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝3∶1)精制，标题化合物(1.28g、3.37mmol、79％)为黄色油状物。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.98(3H，brs)，1.18-2.30(8H，m)，2.81-3.18(6H，m)，3.60-3.74(1H，m)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，4.37(2H，s)，6.76-7.25(7H，M).
以下与参考例28同样操作可得参考例29-31的化合物。
参考例29甲硼烷-[3-(10-丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物原料化合物3-羟基甲基-10-丁基吩噻嗪，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.75-1.04(6H，m)，1.19-1.91(8H，m)，2.15-2.30(1H，M)，2.71-3.17(6H，m)，3.86(2H，t，J＝8Hz)，3.91-4.16(1H，m)，4.39(2H，s)，6.79-7.36(7H，m).
参考例30甲硼烷-[3-[10-(1-甲基乙基)吩噻嗪-3-基甲氧基]奎宁环]络合物原料化合物3-羟基甲基-10-(1-甲基乙基)吩噻嗪，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90(3H，brs)，1.12-1.35(4H，m)，2.15-2.30(1H，m)，2.71-3.17(6H，m)，3.86(2H，t，J＝8Hz)，3.91-4.16(1H，m)，4.39(2H，s)，6.79-7.36(7H，m).
参考例31甲硼烷-[3-(3-氯-10-甲基吩噁嗪-7-基甲氧基)奎宁环]络合物原料化合物3-羟基甲基-10-甲基吩噁嗪，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.85(3H，brs)，1.48-1.98(3H，m)，2.01-2.27(2H，m)，2.79-3.20(9H，m)，3.60-3.80(1H，m)，4.32(2H，s)，6.34-6.83(6H，m).
参考例32甲硼烷-[(9H-呫吨-9-酮-3-基甲氧基)奎宁环]络合物3-甲基-9H-呫吨-9-酮(1.62g、7.71mmol)，N-溴琥珀酰亚胺(1.37g、7.71mmol)、过氧化苯甲酰(93mg、0.39mmol)、四氢化碳(15ml)的混合物加热回流15小时。滤去不溶物，滤液减压浓缩，得到3-溴甲基-9H-呫吨-9-酮(2.19g、7.57mmol、98％)，为无色结晶。
在氩气中于0℃时，在甲硼烷-[3-羟基奎宁环]络合物(1.20g、7.71mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF，15ml)的混合物中加入氢化钠(60wt％，339mg、7.71 mmol)。搅拌30分钟后，加入3-溴甲基-9H-呫吨-9-酮(2.19g、7.57mmol)与N，N-二甲基甲酰胺(DMF，8ml)的混合物，再搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，所得残渣中依次加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液(各50ml)，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液由无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝3∶2)精制，所得标题化合物(260mg，0.74mmol，9.7％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.92(3H，brs)，1.18-1.35(1H，m)，1.51-1.96(2H，m)，1.98-2.38(2H，m)，2.85-3.29(6H，m)，3.73-3.90(1H，m)，4.64(2H，s)，7.21-7.85(4H，m)，8.23-8.36(2H，M).
与参考例32同样操作可得到参考例33的化合物参考例33甲硼烷-[(9H-呫吨-9-酮-1-基甲氧基)奎宁环]络合物原料化合物1-甲基-9H-呫吨-9-酮，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.88(3H，brs)，1.16-1.35(2H，m)，1.60-1.90(2H，m)，2.38-2.55(1 H，m)，2.89-3.35(6H，m)，3.85-4.04(1H，m)，5.24(1H，d，J＝12Hz)，5.38(1H，d，J＝12Hz)，7.35-7.56(3H，m)，7.60-7.83(3H，M)，8.23(1H，dd，J＝2Hz，8Hz).
参考例34甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)亚乙基]奎宁环]络合物在氩气于0℃时，在甲硼烷-[(Z)-3-(2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物(1.50g，8.98mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF，17ml)的混合物中加入氢化钠(60wt％、359mg、8.98mmol)，搅拌30分钟后，加入2-溴甲基-9H-呫吨-9-酮(1.39g，8.98mmol)，搅拌2小时。反应混合物减压浓缩，残渣中依次加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液(各50ml)，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)精制，所得标题化合物(970mg，2.58mmol，29％)为无色结晶。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.90(3H，brs)，1.76-1.97(4H，m)，2.48-2.62(1H，m)，2.97-3.15(4H，m)，3.65(2H，s)，3.97(2H，d，J＝7Hz)，4.62(2H，s)，5.42-5.62(1H，m)，7.37-7.82(5H，m)，8.27-8.40(2H，m).
与参考例34同样操作可得到参考例35的化合物参考例35甲硼烷-[(Z)-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)亚乙基]奎宁环]络合物原料化合物3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪，甲硼烷-[(Z)-3-(2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.08(3Hbrs)，1.82-2.10(4H，m)，2.51-2.64(1H，m)，3.05-3.29(4H，m)，3.47(3H，s)，3.76(2H，s)，4.01(2H，d，J＝6Hz)，4.53(2H，s)，5.47-5.72(1H，m)，6.86-7.33(7H，m).
参考例36甲硼烷-[(Z)-3-(1-氟代-2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物向甲硼烷-[(Z)-氟代-(3-奎宁环亚基)乙酸乙酯]络合物(66.1g、291mmol、E/Z混合物)与甲苯(200ml)的混合物在冰冷却下，滴加氢化二异丁基铝(1.01M甲苯溶液，634ml、640mmol)，耗时1.5小时，搅拌0.5小时。反应混合物中依次加入甲醇(6ml)，乙酸乙酯(500ml)，水(500ml)，室温搅拌后，滤去不溶物，反应生成物用乙酸乙酯萃取。萃取液用饱和氯化钠溶液洗净后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液乙酸乙酯∶二氯甲烷∶己烷＝20∶10∶70，然后30∶10∶60)精制，得到标题化合物(10.0g，54mmol，19％)以及甲硼烷-[(E)-3-(1-氟代-2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物(25.4g、47％)，都为无色结晶，可分离得到。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.30-1.80(3H，br)，1.80-1.95(5H，m)，1.99(1H，m)，3.00-3.15(4H，m)，3.67(2H，s)，4.13(2H，m).
与参考例4同样操作可得参考例37的化合物参考例37甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环]络合物原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-(1-氟代-2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物，2-羟基咔唑核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.65-1.96(4H，m)，2.72-3.12(5H，m)，3.75(2H，d，J＝21Hz)，6.78-6.97(2H，m)，7.09-7.41(3H，m)，7.70-8.03(2H，m).
与参考例25同样操作，可得参考例38的化合物参考例384-溴甲基-9H-呫吨-9-酮原料化合物4-甲基-9H-呫吨-9-酮核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ4.84(2H，s)，7.35-7.45(2H，m)，7.61(1H，d，J＝9Hz)，7.76-7.80(2H，m)，8.33-8.37(2H，m).
参考例402-羟基-9H-呫吨-9-酮在2-甲氧基-9H-呫吨-9-酮(5.66g、25.0mmol)与二氯甲烷(50ml)的混合物中，加入三溴化硼(1.0M二氯甲烷溶液，50ml，50mmol)，搅拌3小时。反应混合物注入冰水中，所得反应生成物用氯仿萃取。萃取液依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，所得标题化合物(5.00g，23.6mmol，94％)为黄色结晶。
核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ7.30-7.40(3H，m)，7.48(1H，d)，7.70-7.75(2H，m)，8.30(1H，m)，9.20(1H，s).
实施例11)(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环甲硼烷-[(E)-3-(2-氯-1-氟代亚乙基)奎宁环]络合物(106.5g、304mmol)在丙酮(2.3L)中加热回流，溶解后，在冰水浴中边冷却边加入氯化氢乙醇溶液(约5M，300ml，内温18-23℃；所用时间为5分钟)。反应混合物于室温下搅拌1小时后用乙醚(2.0L)稀释，滤取析出的结晶，干燥。所得结晶加入碳酸钾(200g)，水(800ml)，氯仿(1.2L)的混合物中于50℃搅拌1小时，滤出结晶(72.1g)。把这些结晶与滤液经氯仿萃取所得结晶(22.2g)合并共计94.1g，用二噁烷重结晶，可得标题化合物(84.5g、251mmol、83％)。
核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.60-1.70(4H，m)，2.81(2H，m)，2.90(2H，m)，3.02(1H，m)，3.52(2H，d)，4.60(2H，d)，6.90(1H，dd)，6.97(1H，d)，7.21(1H，m)，7.30-7.40(2H，m)，7.95(1H，d)，7.98(1H，d)，8.09(1H，brs).
2)(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环·1盐酸盐(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环(95.5g、284mmol)在乙醇(7.0L)中加热回流溶解后，于水浴中边冷却边加入氯化氢乙醇溶液(约5M，90ml，所用时间为3分钟)。在冰水浴中再冷却0.5小时后，滤取结晶，干燥，可得标题化合物(85.2g，228mmol，80％)。
熔点241-243℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.80-1.86(2H，m)，1.95-2.02(2H，m)，3.14-3.33(4H，m)，4.10(2H，s)，4.76(2H，d，J＝20Hz)，6.82-6.84(1H，m)，7.03-7.04(1H，m)，7.10-7.13(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.79-8.01(2H，m)，10.85(1H，brs)，11.25(1H，brs).
与实施例1同样操作可得实施例2-5的化合物实施例2(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物熔点251-253℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.80-1.88(2H，m)，1.93-2.02(2H，m)，2.70-2.74(1H，m)，3.22-3.32(4H，m)，4.14(2H，s)，4.60(2H，d，J＝7Hz)，5.74-5.76(1H，m)，6.76-6.80(1H，m)，6.98-7.00(1H，m)，7.10-7.14(1H，m)，7.28-7.32(1H，m)，7.62(1H，d，J＝8Hz)，7.94-8.00(2H，m)，10.54(1H，brs)，11.17(1H，brs).
实施例3(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亚乙基]奎宁环]络合物熔点259-262℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.74-1.82(5H，m)，1.92-2.00(2H，m)，3.03-3.04(1H，m)，3.21-3.29(4H，m)，4.08(2H，s)，4.51(2H，s)，6.78-6.81(1H，m)，6.99(1H，s)，7.09-7.12(1H，m)，7.27-7.30(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.96-8.00(2H，m)，10.73(1H，brs).
实施例4(Z)-[2-[2-(3-奎宁环亚基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-[2-[2-(3-奎宁环亚基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酸乙酯]络合物熔点138-141℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.21(3H，t，J＝7Hz)，1.78-1.88(2H，m)，1.82-2.00(2H，m)，2.68-2.70(1H，m)，3.20-3.31(4H，m)，4.11(2H，s)，4.16(2H，q，J＝7Hz)，4.62(2H，d，J＝7Hz)，5.29(2H，s)，5.72-5.76(1H，m)，6.84-6.86(1H，m)，7.14-7.20(2H，m)，7.33-7.36(1H，m)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，8.01-8.04(2H，m)，10.61(1H，brs).
实施例5(Z)-3-[2-[9-(2-氨基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环·2盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-氨基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环]络合物熔点244-250℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.80-1.88(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.68-2.71(1H，m)，3.16-3.22(2H，m)，3.26-3.33(4H，m)，4.12(2H，s)，4.69-4.73(4H，m)，5.76-5.78(1H，m)，6.85(1H，d，J＝7Hz)，7.18-7.21(1H，m)，7.37-7.40(1H，m)，7.48(1H，s)，7.64(1H，s)，8.01-8.06(2H，m)，8.49(3H，brs)，10.82(1H，brs).
实施例6(Z)-3-[2-(9-甲基咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环·1盐酸盐在氩气中于0℃时，向甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9-甲基咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物(1.06g，3.19mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(DMF，9ml)的混合物中加入氢化钠(60wt％、0.15g、3.83mmol)，搅拌30分钟后，加入碘甲烷(0.24ml、3.83mmol)，搅拌1小时。反应混合物减压浓缩，所得残渣中依次加入乙酸乙酯，饱和氯化钠溶液(各20ml)，所得反应生成物用乙酸乙酯萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得无色结晶(1.22g)。于室温在此结晶与丙酮(25ml)的混合物中加入氯化氢乙醇溶液(约5M，5ml)，搅拌30分钟后，用乙醚(25ml)稀释。滤取折出物，减压干燥。所得标题化合物(1.10g、2.98mmol、93％)为无色结晶。
熔点241-244℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.82-1.88(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.71-2.72(1H，m)，3.21-3.27(4H，m)，3.84(3H，s)，4.12(2H，s)，4.66(2H，d，J＝6Hz)，5.77-5.79(1H，m)，6.82-6.84(1H，m)，7.15-7.17(1H，m)，7.36-7.39(1H，m)，7.52-7.53(1H，m)，8.01-8.04(2H，m)，10.87(1H，brs).
以下，与实施例6同样操作可得实施例7-10的化合物实施例7(Z)-3-[2-(9-丁基咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-(2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物，碘丁烷熔点202-204℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ0.89(3H，t，J＝7Hz)，1.27-1.35(2H，m)，1.71-1.77(2H，m)，1.80-1.84(2H，m)，1.94-2.00(2H，m)，2.70-2.72(1H，m)，3.21-3.34(4H，m)，4.13(2H，s)，4.35(2H，t，J＝7Hz)，5.76-5.78(1H，m)，6.81-6.83(1H，m)，7.12-7.16(1H，m)，7.34-7.37(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，8.00-8.03(2H，m)，10.81(1H，brs).
参考例8(Z)-3-[2-(9-苄基咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物，苄基溴熔点220-222℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.74-1.82(2H，m)，1.90-1.98(2H，M)，2.66-2.70(1H，m)，3.16-3.24(2H，m)，3.28-3.34(2H，m)，4.10(2H，s)，4.60(2H，d，J＝6Hz)，5.63(2H，s)，5.72-5.74(1H，m)，6.85(1H，dd，J＝2Hz，9Hz)，7.15-7.34(8H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，8.04-8.07(2H，m)，10.48(1H，brs).
实施例9(Z)-3-[2-[9-[2-(二甲基氨基)乙基]咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环·2盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物，2-二甲基氨基乙基氯化物盐酸盐，碘化钠熔点213-216℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.80-190(2H，m)，1.94-2.04(2H，m)，2.71-2.73(1H，m)，2.71-2.73(1H，m)，2.85(6H，s)，3.26-3.33(4H，m)，3.40(2H，t，J＝7Hz)，4.15(2H，s)，4.85(2H，t，J＝7Hz)，5.78-5.81(1H，m)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.18-7.22(1H，m)，7.38-7.42(1H，m)，7.51(1H，s)，7.72(1H，d，J＝8Hz)，8.03-8.06(2H，m)，10.76(1H，brs)，11.67(1H，brs).
实施例10(Z)-[2-[2-(3-奎宁环亚基)乙氧基]咔唑-9-基]乙酰胺·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环]络合物，氯乙酰胺，碘化钠熔点252-255℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.78-1.88(2H，m)，1.92-2.00(2H，m)，2.68-2.72(1H，m)，3.12-3.35(4H，m)，4.12(2H，s)，4.64(2H，d，J＝6Hz)，4.96(2H，s)，5.70-5.76(1H，m)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.10(1H，s)，7.11-7.18(1H，s)，7.27(1H，s)，7.33-7.36(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.73(1H，s)，8.02(2H，t，J＝8Hz)，10.73(1H，brs).
实施例11(Z)-3-[2-[9-(2-甲氧基乙基)咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环于0℃时，在甲硼烷-[(Z)-3-[2-[9-(2-羟基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基奎宁环]]络合物(540mg、1.38mmol)，丙酮(2.6ml)的混合物中加入氯化氢乙醇溶液(约5M、0.5ml)，搅拌30分钟。反应混合物中加入三乙胺(1ml)后减压浓缩。所得残渣依次加入氯仿，2N氢氧化钠水溶液(各10ml)。反应生成物用氯仿萃取，萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液氯仿∶甲醇∶17％氨水＝100∶3∶0.3)精制后，用乙醚重结晶，所得标题化合物(440mg，1.17mmol，85％)为无色结晶熔点90-91℃核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.64-1.67(4H，m)，2.35-2.36(1H，m)，2.62-2.68(2H，m)，2.75-2.81(2H，m)，3.56(2H，s)，4.01(2H，t，J＝5Hz)，4.39(2H，t，J＝5Hz)，4.49(2H，d，J＝6Hz)，5.47-5.49(1H，m)，6.83-6.85(1H，m)，6.96(1H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.36-7.43(2H，m)，7.34-7.99(2H，m).
实施例12与实施例11同样操作可得实施例12的化合物(Z)-3-[2-[9-(2-羟基乙基)咔唑-2-基氧]亚乙基]奎宁环原料化合物甲硼烷-[Z)-3-[2-[9-(2-羟基乙基)咔唑-2-基氧]]亚乙基]奎宁环]络合物熔点146-148℃核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.73-1.76(4H，m)，2.42-2.43(1H，m)，2.85-2.97(4H，m)，3.31(3H，s)，3.64(2H，s)，3.76(2H，t，J＝6Hz)，4.42(2H，t，J＝6Hz)，4.59(2H，d，J＝6Hz)，5.55-5.57(1H，m)，6.88(1H，dd，J＝9Hz)，6.94(1H，s)，7.18-7.21(1H，m)，7.36-7.39(2H，m)，7.93-7.98(2H，m).
实施例133-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐在氩气中向甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物(8.46g，60mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中，加入氢化钠(60wt％、69mmol)，搅拌30分钟后，用冰冷却。反应混合物中加入2-溴甲基-9H-呫吨-9H-酮(19.1g、66mmol)，搅拌1小时，再加水。反应生成物用氯仿萃取。萃取液依次用水，饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压蒸馏。残渣中依次加入丙酮(150ml)，氯化氢乙醇溶液(约5M，60ml)搅拌20分钟后减压浓缩。残渣中加碳酸钾水溶液(约30wt％、280g)，反应生成物用氯仿萃取，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得黄色油状物用硅胶柱色谱法(洗脱液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝1∶10∶90)精制，所得3-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)奎宁环为黄色油状物。用乙酸乙酯(100ml)将其溶解后，加入4N氯化氢-乙酸乙酯(7.5ml)，滤取结晶，得到标题化合物(9.05g，24.3mmol、41％)，为无色结晶。
元素分析值(C21H21NO3)C(％) H(％) N(％) Cl(％)理论值67.835.963.779.53实验值67.695.993.779.74核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.70-1.75(2H，m)，1.91(1H，m)，2.05(1H，m)，2.40(1H，m)，3.05-3.25(5H，m)，3.55(1H，m)，4.00(1H，m)，4.66(1H，d)，4.70(1H，d)，7.49(1H，dd)，7.65-7.70(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，10.80(1H，brs).
与实施例13同样操作可得实施例14-16的化合物。
实施例14(R)-3-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物2-溴甲基-9H-呫吨-9-酮，甲硼烷-[(R)-3-奎宁环醇]络合物质谱值(m/z)335(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.65-1.75(2H，m)，1.90(1H，m)，2.04(1H，m)，2.40(1H，m)，3.05-3.20(5H，m)，3.55(1H，m)，3.99(1H，m)，4.66(1H，d)，4.70(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.65-7.70(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，10.45(1H，brs).
实施例15(S)-3-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物2-溴甲基-9H-呫吨-9-酮，甲硼烷-[(S)-3-奎宁环醇]络合物质谱值(m/z)335(M+)核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.70-1.75(2H，m)，1.91(1H，m)，2.05(1H，m)， 3.05-3.20(5H，m)，3.55(1H，m)，3.99(1H，m)，4.66(1H，d)，4.70(1H，d)，7.50(1H，dd)，7.65-7.70(2H，m)，7.85-7.95(2H，m)，8.15-8.25(2H，m)，10.66(1H，brs).
实施例1610-甲基-3-(3-奎宁环基氧甲基)吩噻嗪-5，5-二氧化物·1盐酸盐原料化合物3-氯甲基-10-甲基吩噻嗪-5，5-二氧化物，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物熔点274-276℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.65-1.70(2H，m)，1.90(1H，m)，2.01(1H，m)，2.37(1H，m)，3.05-3.20(5H，m)，3.51(1H，m)，3.74(3H，s)，3.95(1H，m)，4.61(1H，d)，4.65(1H，d)，7.37(1H，dd)，7.60-7.65(2H，m)，7.75-7.80(2H，m)，7.95-8.00(2H，m)，10.34(1H，brs).
实施例173-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐于冰冷却下在甲硼烷-[3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物(5.09g，13.9mmol)的丙酮(20ml)溶液中加入氯化氢乙醇溶液(约5M，10ml)，搅拌5分钟，用乙醚(40ml)稀释。滤取析出物，减压干燥。所得标题化合物(4.48g，11.5mmol，83％)为淡绿色结晶。
熔点220-222℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.65-1.70(2H，m)1.87(1H，m)，1.98(1H，m)，2.31(1H，m)，2.95-3.15(5H，m)，3.31(3H，s)，3.47(1H，m)，3.86(1H，m)，4.39(1H，d)，4.44(1H，d)，6.90-7.00(3H，m)，7.15-7.25(4H，m).
与实施例17同样操作可得到实施例18-22的化合物。
实施例18(R)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(R)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物熔点220-221℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.65-1.70(2H，m)，1.87(1H，m)，1.98(1H，m)，2.31(1H，m)，3.00-3.20(5H，m)，3.31(3H，s)，3.47(1H，m)，3.87(1H，m)，4.39(1H，d)，4.44(1H，d)，6.90-7.00(3H，m)，7.15-7.25(4H，m).
实施例19(S)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(S)-3-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物熔点214-217℃核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.60-1.70(2H，m)，1.88(1H，m)，1.98(1H，m)，2.30(1H，m)，3.00-3.20(5H，m)，3.31(3H，s)，3，46(1H，m)，3.87(1H，m)，4.39(1H，d)，4.44(1H，d)，6.90-7.00(3H，m)，7.15-7.25(4H，m).
实施例203-(9H-呫吨-9-酮-3-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[3-(9H-呫吨-9-酮-3-基甲氧基)奎宁环]络合物熔点246-248℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.66-1.78(2H，m)，1.84-1.94(1H，m)，2.02-2.08(1H，m)，2.40-2.44(1H，m)，3.06-3.24(5H，m)，3.52-3.60(1H，m)，3.98-4.04(1H，m)，4.72(1H，d，J＝14Hz)，4.77(1H，d，J＝14Hz)，7.45-7.52(2H，m)，7.68-7.72(2H，m)，7.91-7.92(1H，m)，8.19-8.22(2H，m)，10.08(1H，brs).
实施例213-(9H-呫吨-9-酮-1-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[3-(9H-呫吨-9-酮-1-基甲氧基)奎宁环]络合物熔点245-247℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.70-1.81(2H，m)，1.91-1.98(1H，m)，2.04-2.13(1H，m)，2.45-2.47(1H，m)，3.18-3.28(5H，m)，3.59-3.65(1H，m)，4.06-4.13(1H，m)，5.24(2H，s)，7.46-7.50(1H，m)，7.61-7.70(3H，m)，7.85-7.90(2H，m).
实施例22(Z)-3-[2-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(9H-呫吨-9-酮-2-基甲氧基)亚乙基]奎宁环]络合物熔点199-202℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.76-1.86(2H，m)，1.92-1.98(2H，m)，2.64(1H，s)，3.20-3.29(4H，m)，3.98*2H，s)，4.02(2H，d，J＝6Hz)，4.63(2H，s)，5.59-5.62(1H，m)，7.48-7.52(1H，m)，7.68-7.70(2H，m)，7.84-7.91(2H，m)，8.16(1H，s)，8.21(1H，d，J＝8Hz)，10.67(1H，brs).
实施例233-(10-乙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环于0℃时，在甲硼烷-[3-(10-乙基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物(1.28g、3.37mmol)与丙酮(5ml)的混合物中加入氯化氢乙醇溶液(约5M、1ml)，搅拌30分钟。反应混合物中加入三乙胺2ml，减压浓缩残渣中依次加入氯仿，2N氢氧化钠水溶液(各30ml)，反应生成物用氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝0.3∶3∶97)精制，得标题化合物(900mg，2.46mmol，73％)为黄色油状物。
质谱值(m/z)366(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.36-1.44(5H，m)，1.66-1.72(1H，m)，1.89-2.06(2H，m)，2.66-2.82(4H，m)，2.91-2.96(1H，m)，3.06-3.11(1H，m)，3.53-3.55(1H，m)，3.92(2H，q，J＝7Hz)，4.32(1H，d，J＝12Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，6.82-6.91(3H，m)，7.10-7.15(4H，m).
与实施例23同样操作可得实施例24-28的化合物。
实施例243-(10-丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环原料化合物甲硼烷-[3-(10-丁基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环]络合物质谱值(m/z)394(M+)(GC)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ0.93(3H，t，J＝7Hz)，1.37-1.49(4H，m)，1.67-1.81(3H，m)，1.90-1.98(1H，m)，2.06-2.07(1H，m)，2.70-2.83(4H，m)，2.92-2.95(1H，m)，3.08-3.12(1H，m)，3.54-3.56(1H，m)，3.84(2H，t，J＝7Hz)，4.33(1H，d，J＝12Hz)，4.42(1H，d，J＝12Hz)，6.81-6.91(3H，m)，7.10-7.15(4H，m).
实施例253-[10-(1-甲基乙基)吩噻嗪-3-基甲氧基]奎宁环原料化合物甲硼烷-[3-[10-(1-甲基乙基)吩噻嗪-3-基甲氧基]奎宁环]络合物质谱值(m/z)380(M+)(GC)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.34-1.48(2H，m)，1.62(6H，d，J＝7Hz)，1.66-1.76(1H，m)，2.06-2.10(1H，m)，2.70-2.86(4H，m)，2.94-3.00(1H，m)，3.10-3.16(1H，m)，3.35-3.57(1H，m)，4.24-4.30(1H，m)，4.33(1H，d，J＝12Hz)，4.43(1H，d，J＝12Hz)，6.89-6.92(1H，m)，7.00-7.04(2H，m)，7.08-7.14(4H，m).
实施例2610-甲基-3-(3-奎宁环基氧甲基)吩噻嗪-5-氧化物原料化合物甲硼烷-[10-甲基-3-(3-奎宁环基氧甲基)吩噻嗪-5-氧化物]络合物熔点164-166℃核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.35-1.45(2H，m)，1.70(1 H，m)，1.91(1 H，m)，2.09(1 H，m)，2.69(1 H，m)，2.70-2.80(2H，m)，2.93(1H，m)，3.11(1H，m)，3.77(3H，s)，4.51(1H，m)，4.61(1H，m)，7.25(1H，m)，7.35-7.40(2H，m)，7.60-7.65(2H，m)，7.90-7.95(2H，m).
实施例273-(3-氯-10-甲基吩噁嗪-7-基甲氧基)奎宁环原料化合物甲硼烷-[3-(3-氯-10-甲基吩噁嗪-7-基甲氧基)奎宁环]络合物熔点89-90℃核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.44-1.50(2H，m)，1.70-1.75(1H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.06-2.1 0(1H，m)，2.72-2.86(4H，m)，2.94-3.06(4H，m)，3.10-3.15(1H，m)，3.56-3.58(1H，m)，4.28(1H，d，J＝12Hz)，4.37(1H，d，J＝12Hz)，6.40(1H，d，J＝8Hz)，6.48(1H，d，J＝8Hz)，6.69(2H，s)，6.79-6.82(2H，m).
实施例28(Z)-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)奎宁环原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基甲氧基)亚乙基]奎宁环]络合物质谱值(m/z)379(M+)(FAB)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.70-1.74(4H，m)，2.35-2.36(1H，m)，2.80-2.94(4H，m)，3.37(3H，s)，3.47(2H，s)，3.90(2H，d，J＝6Hz)，4.40(2H，s)，5.34-5.37(1H，m)，6.77-6.81(2H，m)，6.90-6.93(1H，m)，7.13-7.17(4H，m).
实施例293-[(10-甲基吩噻嗪-3-基甲基)氨基]奎宁环·2富马酸盐于0℃时，在3-氨基奎宁环(405mg，3.21mmol)、3-甲酰-10-甲基吩噻嗪(704mg、2.92mmol)，乙酸(1.8ml)和二氯甲烷(29ml)的混合物中加入硼氢化三乙酰氧基钠(1.24g、5.85mmol)，搅拌1小时。反应混合物中加入饱和碳酸氢钠溶液(30ml)，反应生成物用氯仿萃取，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得无色泡沫状物质(1.23g)。在其与乙醇(25ml)的混合物中，加入富马酸(817mg、5.85mmol)，滤取析出物。得标题化合物(1.41g、2.42mmol、83％)为黄色结晶。
熔点182-184℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.54-1.66(2H，m)，1.78-1.86(1H，m)，2.06-2.12(2H，m)，2.75(1H，d，J＝13Hz)，2.94-3.18(6H，m)，3.30(3H，s)，3.33-3.37(1H，m)，3.57-3.66(2H，m)，6.54(4H，m)，6.89-6.96(3H，m)，7.15-7.23(4H，m).
实施例303-羟基-3-[2-(10-甲基吩噻嗪-3-基)乙炔基]奎宁环在氩气中，于-78℃时，在3-(2，2-二溴乙烯基)-10-甲基吩噻嗪(3.13g、7.94mmol)的四氢呋喃(THF，25ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.65M、10.1ml、16.7mmol)，搅拌1小时后，于室温下再搅拌1小时。将反应混合物再次冷却至-78℃，滴加3-奎宁环酮。(1.09g、8.70mmol)的四氢呋喃(THF，8ml)溶液后，在-78℃搅拌1小时。然后在冰浴中再搅拌30分钟。反应混合物中加水(5ml)，减压浓缩后，加碳酸钾水溶液，反应生成物用约50℃的氯仿萃取。萃取液用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用乙醇-氯仿重结晶，得标题化合物(1.75g、4.83mmol、61％)为黄色结晶。
熔点210-213℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.28(1H，m)，1.55(1H，m)，1.80-1.95(3H，m)，2.65-2.70(4H，m)，2.81(1H，d)，3.04(1H，d)，3.31(1H，s)，5.53(1H，s)，6.91(1H，d)，6.95-6.70(2H，m)，7.15-7.25(4H，m).
实施例313-羟基-3-奎宁环基甲基·10-甲基-2-吩噻嗪基酮在氩气中于-78℃在二异丙胺(1.23ml、8.8mmol)的四氢呋喃(THF，8ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.71M、4.94ml、8.45mmol)，搅拌40分钟。生成的二异丙基氨基锂溶液中加入2-乙酰-10-甲基吩噻嗪(1.96g、7.68mmol)的四氢呋喃(THF，8ml)溶液，搅拌1小时后，再加入3-奎宁环酮(951mg、7.60mmol)的四氢呋喃(THF，8ml)溶液于-78℃，搅拌30分钟，于冰冷却下再搅拌15分钟。反应混合物中加入水，反应生成物用氯仿萃取。萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝1∶10∶90)精制，所得标题化合物(1.55g、4.07mmol、53％)为黄色泡沫状物质。
质谱值(m/z)380(M+)核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.34-(1H，m)，1.55-1.60(2H，m)，1.95(1H，m)，2.17(1 H，m)，2.70-2.85(4H，m)，2.95-3.05(2H，m)，3.19(1H，d)，3.36(1H，d)，3.42(3H，s)，4.13(1H，s)，6.82(1H，d)，6.95(1H，m)，7.10(1H，m)，7.15-7.25(2H，m)，7.34(1H，s)，7.48(1H，s).
实施例323-羟基-3-奎宁环基甲基·2-吩噻嗪基酮在氩气中，于-78℃在二异丙胺(1.54ml，11mmol)的四氢呋喃(THF，10ml)溶液中加入正丁基锂的己烷溶液(1.71M、6.1ml、10.5mmol)，搅拌40分钟。生成的二异丙基氨基锂的溶液中加入2-乙酰吩噻嗪(1.21g、5.0mmol)的四氢呋喃(THF，8ml)溶液，搅拌30分钟后，再加入3-奎宁环酮(6.26mg，5.0mmol)的四氢呋喃(THF，3ml)溶液，搅拌30分钟。反应混合物中加入水，反应生成物用氯仿萃取。萃取液经饱和氯化钠溶液洗涤后，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩。所得残渣用硅胶柱色谱法(洗脱液29％氨水∶甲醇∶氯仿＝0.8∶8∶92，然后2∶20∶80)精制，所得标题化合物(127mg、0.35mmol、7％)为黄色泡沫状物质。
熔点169-171℃核磁共振谱(CDCl3，TMS内标)δ1.39(1H，m)，1.60-1.65(2H，m)，1.98(1H，m)，2.22(1H，m)，2.80-3.30(8H，m)，4.18(1H，brs)，6.13(1H，brs)，6.56(1H，d)，6.83(1H，dd)，6.92(1H，d)，6.95-7.00(2H，m)，7.10(1H，s)，7.32(1H，d).
与实施例1同样操作可得到实施例33的化合物。
实施例33(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氧代亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物甲硼烷-[(Z)-3-(1-氟代-2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物熔点246-249℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.76-1.82(2H，m)，1.96-2.02(2H，m)，3.10-3.11(1H，m)，3.22-3.33(4H，m)，4.07(2H，s)，4.89(2H，d，J＝22Hz)，6.82(1H，dd，J＝3.9Hz)，7.04(1H，d，J＝3Hz)，7.10-7.13(1H，m)，7.28-7.31(1H，m)，7.43(1H，d，J＝8Hz)，7.98-8.01(2H，m)，10.76(1H，s)，11.22(1H，s).
与实施例13同样操作可得到实施例34，35的化合物。
实施例343-(9H-呫吨-9-酮)-4-基甲氧基)奎宁环·1盐酸盐原料化合物4-溴甲基-9H-呫吨-9-酮，甲硼烷-(3-奎宁环醇)络合物熔点226-229℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.71-1.79(2H，m)，1.92-1.98(1H，m)，2.08-2.12(1H，m)，3.08-3.21(6H，m)，3.56-3.62(1H，m)，4.88(1H，d，J＝12Hz)，7.72(1H，d，J＝9Hz)，7.90-7.97(2H，m)，81.7-8.23(2H，m)，10.47(1H，s).
实施例35(Z)-3-[2-(9H-呫吨-9-酮-2-基氧)亚乙基]奎宁环·1盐酸盐原料化合物2-羟基-9H-呫吨-9-酮。
甲硼烷-[(Z)-3-(2-羟基亚乙基)奎宁环]络合物熔点257-260℃核磁共振谱(DMSO-d6，TMS内标)δ1.83(2H，m)，1.99(2 H，m)，2.72(1H，m)，3.20-3.35(4H，m)，4.15(2H，s)，4.67(2H，d)，5.74(1H，m)，7.45-7.55(2H，m)，7.61(1H，d)，7.65-7.70(2H，m)，7.89(1H，m)，8.21(1H，dd)，10.77(1H，brs).
以下表3所示为实施例1-35所得化合物的化学结构式。
表3
表3(续)
表3(续)
表3(续)
表3(续)
权利要求
1.如下通式(I)所示的含有三环式稠合杂环的奎宁环衍生物，其盐，其水合物或其溶剂合物，
式中符号具有以下意义R1氢原子，卤原子，或低级烷基，R2氢原子，羟基，或低级烷氧基，单键或双键，但是，当
为双键时，R2不存在，X、Y相同或不同的键、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基团，或式-NR3-表示的基团，P0、1或2，R3氢原子或可以带取代基的低级烷基，A饱和或不饱和的低级亚烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基团，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基团，R4氢原子，卤原子，或低级烷基，R5氢原子，或低级烷基，m，n相同或不同地为0或1-5的整数，m+n1～5的整数，q0、1或2，但是，当X或Y之一以键表示时，A为式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团。
2.如权利要求1所述的化合物，其中A为不饱和的低级亚烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团，Z为氧原子(-O-)，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基团。
3.如权利要求2所述的化合物，其中通式(I)中以
表示的三环基团为
4.如权利要求3所述的化合物，其中R3为氢原子或可带有取代基羟基、低级烷氧基、氨基、一或二低级烷基氨基、羰基、低级烷氧基羰基、氨基甲酰基、一或二低级烷基氨基甲酰基、芳基的低级烷基。
5.如权利要求4所述的化合物，其中A为式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团。
6.如权利要求4所述的化合物，其中A为式-(CH2)mO(CH2)nCR4＝表示的基团。
7.(Z)-3-[2-(咔唑-2-基氧)亚乙基]奎宁环，其盐，其水合物，或其溶剂合物。
8.(Z)-2-[2-(咔唑-2-基氧)-1-甲基亚乙基]-1-甲基亚乙基]奎宁环，其盐，其水合物，或其溶剂合物。
9.(E)-3-[2-(咔唑-2-基氧)-1-氟代亚乙基]奎宁环，其盐，其水合物，或其溶剂合物。
10.以权利要求1-9之中任何一项所述的化合物或其制药学上允许的盐为有效成分的医药组合物。
11.以如下通式(I)所示的含有三环式稠合杂环的奎宁环衍生物或其制药学上允许的盐为有效成分的角鲨烯合成酶抑制剂，
式中符号具有以下意义R1氢原子，卤原子，或低级烷基，R2氢原子，羟基，或低级烷氧基，单键或双键，但是，当
为双键时，R2不存在，X、Y相同或不同的键、氧原子(-O-)、羰基(-CO-)、式-S(O)p-表示的基团，或式-NR3-表示的基团，P0、1或2，R3氢原子或可以带取代基的低级烷基，A饱和或不饱和的低级亚烷基，式-(CH2)mZ(CH2)n-表示的基团，或式-(CH2)mZ(CH2)nCR4＝表示的基团，Z氧原子(-O-)、式-S(O)q-表示的基团，羰基(-CO-)，或式-NR5-表示的基团，R4氢原子，卤原子，或低级烷基，R5氢原子，或低级烷基，m，n相同或不同地为0或1-5的整数，m+n1～5的整数，q0、1或2，
12.如权利要求11所述的作为降胆固醇药的角鲨烯合成酶抑制剂。
13.如权利要求11所述的作为高脂血症预防或治疗药的角鲨烯合成酶抑制剂。
14.如权利要求11所述的作为动脉硬化、动脉瘤、心肌梗塞或心绞痛等局部缺血性心脏疾病，及脑梗塞等脑动脉硬化症的预防或治疗药的角鲨烯合成酶抑制剂。
全文摘要
作为具有很强的角鲨烯合成酶抑制活性且无副作用的降胆固醇药,可用如下通式(Ⅰ)表示的奎宁环衍生物,制药学上允许的其盐,其水合物,及其溶剂合物。式中符号具有以下意义:R
文档编号C07D453/02GK1177353SQ9619227
公开日1998年3月25日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月2日
发明者伊坂雅彦, 石原司, 松田光阳, 角田裕俊, 盛谷浩史 申请人:山之内制药株式会社