专利名称：嘧啶并[4,5－b]吲哚的制作方法
技术领域：
本发明的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用作多种不同适应症的药物。
本发明的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)在化学结构上与吡咯并[2，3-d]嘧啶相似。
国际专利公开WO93/20078公开了吡咯并[2，3-d]嘧啶和嘧啶并[4，5-b]吲哚。WO93/20078中，当R5和R6与相连碳原子一起形成一环时，双环杂环胺(XXX)实际上是三环结构。本发明化合物是国际专利公开号WO93/20078的选择发明。
GB1268772公开了二氨基取代环为非嘧啶环系统的三环化合物。
杂环化学杂志(J.Hetercyclic Chem.)25，1633-39(1988)公开了在六元非嘧啶环上带有各种含氧基团的化合物。本发明化合物在六元非嘧啶环上没有任何氧功能团。
本发明公开了式(I)的嘧啶并[4，5-b]吲哚和其药用盐
其中R2-1为(A)H，(B)可被1-4个下述基团取代的C1-8烷基(1)F
(2)Cl(3)-OR2-10，R2-10为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)磷酸基，(d)硫酸基，(e)-COR2-11，其中R2-11为C1-4烷基或C6-9芳烷基，(f)-CO-NR2-12R2-13，其中R2-12和R2-13相同或不同，为H或C1-3烷基，(g)氨磺酸基，(h)葡糖基，(i)半乳糖基，(j)葡糖醛酸，(k)麦芽糖基，(l)阿糖基，(m)木糖基，(n)-CO-CH(NH2)-H，(o)-CO-CH(NH2)-CH3，(p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，(q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，(r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，(s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH(t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，(u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，(v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，(w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基](x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，(y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，(z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，
(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14相同或不同，为(a)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(b)C1-6烷基羰基，(c)C1-6烷氧基羰基(d)C6-12芳烷基，(e)-φ，(f)-SO2-C1-8烷基，(g)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳通过双键相连形成一个5元环，其中R2-2为(A)H，(B)可被1-4个下列基团取代的C1-8烷基，(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，其中R2-10如上所定义，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14可相同或不同，且如上所定义，或R2-1和R2-2与相连氮原子一起形成选自下组的杂环(A)可被1-3个R2-3取代的1-吡咯烷基，R2-3选自下组(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6链烯基，(3)C1-6烷基羰基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)C6-12芳烷基，(6)＝O，(7)-OH，(8)-CN，(9)-CO2R2-4，R2-4为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)C6-12芳基，(d)C6-12芳烷基，(10)-NH2，(11)-Cl，(12)-F，(13)-Br，(14)可被1-3个F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2-φ、-NO2、C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、N(CH3)2、-CO2R2-4取代的-φ，其中R2-4如上所定义，(15)-(CH2)n4NR2-6R2-7，其中R2-6和R2-7相同或不同，为C1-4烷基或与所连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6*，其中带星号的原子相连形成一个环，其中n4为0-3，n5为1-5，n6为0-3，R2-8为(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S-，(d)-NR2-4，其中R2-4如上所定义，
(B)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌啶基，其中R2-3如上所定义，(C)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吗啉基，其中R2-3如上所定义，(D)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌嗪基，其中R2-3如上所定义，在4-位可被R2-5取代，其中R2-5为(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)C1-6烷基羰基，(3)C1-6烷氧基羰基，(4)C6-12芳烷基，(5)-φ，(6)-SO2-C1-8烷基，(7)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，(E)碳上可被1-2个R2-3取代的1-氮丙啶基，其中R2-3如上所定义，(F)碳上可被1-3个R2-3取代的1-氮丁啶基，其中R2-3如上所定义，(G)碳上可被1-3个R2-3取代的1-六亚甲基亚氨基，其中R2-3如上所定义，(H)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡咯基，其中R2-3如上所定义，(I)碳上可被1-3个R2-3取代的1-咪唑基，其中R2-3如上所定义，(J)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑基，其中R2-3如上所定义，(K)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑烷基，其中R2-3如上所定义，(L)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，3-三唑基，其中R2-3如上所定义，
(M)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，4-三唑基，其中R2-3如上所定义，(N)碳上可被1-3个R2-3取代的1-四唑基，其中R2-3如上所定义，(O)碳上可被1-3个R2-3取代的1-硫代码啉基，其中R2-3如上所定义，(P)碳上可被1-3个R2-3取代的1-噻唑烷基，其中R2-3如上所定义，(Q)(R2-1/R2-2-1)
(R)(R2-1/R2-2-2)
(S)(R2-1/R2-2-3)
(T)(R2-1/R2-2-4)
(U)(R2-1/R2-2-5)
(V)(R2-1/R2-2-6)
(W)(R2-1/R2-2-7)
(X)(R2-1/R2-2-8)
(Y)(R2-1/R2-2-9)
(Z)(R2-1/R2-2-10)
(AA)(R2-1/R2-2-11)
(BB)(R2-1/R2-2-12)
(CC)(R2-1/R2-2-13)
其中R2-3和R2-5如上所定义，其中R2-9为(A)-(CH2)n4，其中n4为1-3，(B)-CH2OCH2，(C)-CH2SCH2，(D)-CH2SO2CH2，(E)-CH2S，(F)-CH2SO2，(G)-CH2N(R2-5)CH2，其中R2-5如上所定义，其中R4-1如R2-1的定义，但可与R2-1相同或不同，其中R4-2如R2-2的定义，但可与R2-2相同或不同，其中R7为(B)被1-4个R7-1取代的C1-8烷基，其中R7-1为(1)-F，-Cl，-Br，(2)C1-4烷基，(3)-CF3，(4)-φ，(5)-OR7-2，其中R7-2为(a)-H，(b)C1-4烷基，(c)磷酸基，(d)硫酸基，(e)-COR7-8，其中R7-8为C1-4烷基或C6-9芳烷基，(f)-CO-NR7-10R7-11，其中R7-10和R7-11相同或不同，为H或C1-3烷基，(g)氨磺酸基，(h)葡糖基，(i)半乳糖基，(j)葡糖醛酸，(k)麦芽糖基，
(l)阿糖基，(m)木糖基，(n)-CO-CH(NH2)-H，(o)-CO-CH(NH2)-CH3，(p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，(q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，(r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，(s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH(t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，(u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，(v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，(w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基](x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，(y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，(z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-COH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，
(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(6)-SR7-2，其中R7-2如上所定义，(7)-NHR7-3，其中R7-3为-H或C1-4烷基，(8)-NR7-4R7-5，其中R7-4和R7-5相同或不同，为C1-4烷基，或与相连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2*，其中带星号原子相连形成一环，其中n1为1-5，n2为0-3，R5-6为(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S-，(d)-NR7-9，其R7-9为(i)可被1-3个-OH，或-OCH3取代的C1-6烷基，(ii)C1-6烷基羰基，(iii)C1-6烷氧羰基，(iv)C6-12芳烷基，(v)-φ，(vi)-SO2-C1-8烷基，(vii)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，(9)-(CH2)n3CO2R7-2，其中n3为0-6，R7-2如上所定义，(10)-(CH2)n3CON(R7-3)2，其中n3如上所定义，其中R7-3相同或不同，如上所定义，(11)-(CH2)n3CONR7-4R7-5，其中n3、R7-4、R7-5如上所定义，(12)-(CH2)n1OR7-2，其中R7-2和n1如上所定义，
(13)-(CH2)n1OCOR7-3，其中R7-3和n1如上所定义，(14)-(CH2)n1SR7-2，其中R7-2和n1如上所定义，(15)-(CH2)n1NHR7-3，其中R7-3和n1如上所定义，(16)-(CH2)n1NR7-4R7-5，其中R7-4、R7-5和n1如上所定义，(D)可被1-4个R7-1取代的-(CH2)n3-吡啶-2-，3-或4-基，其中n3和R7-1如上所定义，(F)-(CH2)n3CO2R7-2，其中n3和R7-2如上所定义，(G)-(CH2)n3CON(R7-3)2，其中n3如上所定义，R7-3相同或不同，如上所定义，(H)-(CH2)n3CONR7-4R7-5，其中n3、R7-4、R7-5如上所定义，(I)-(CH2)n3SO3R7-2，其中n3和R7-2如上所定义。
本发明还公开了式(XIII)的内酰胺和其药用盐
其中R2-1为(A)H，(B)可被1-4个下述基团取代的C1-8烷基(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，R2-10为(a)H，(b)C1-4烷基，
(c)磷酸基，(d)硫酸基，(e)-COR2-11，其中R2-11为C1-4烷基或C6-9芳烷基，(f)-CO-NR2-12R2-13，其中R2-12和R2-13相同或不同，为H或C1-3烷基，(g)氨磺酸基，(h)葡糖基，(i)半乳糖基，(j)葡糖醛酸，(k)麦芽糖基，(l)阿糖基，(m)木糖基，(n)-CO-CH(NH2)-H，(o)-CO-CH(NH2)-CH3，(p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，(q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，(r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，(s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH(t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，(u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，(v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，(w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基](x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，(y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，(z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，
(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14相同或不同，为(a)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(b)C1-6烷基羰基，(c)C1-6烷氧基羰基(d)C6-12芳烷基，(e)-φ，(f)-SO2-C1-8烷基，(g)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳通过双键相连形成一个5元环，其中R2-2为(A)H，(B)可被1-4个下列基团取代的C1-8烷基，(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，其中R2-10如上所定义，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14可相同或不同，且如上所定义，或R2-1和R2-2与相连氮原子一起形成选自下组的杂环(A)可被1-3个R2-3取代的1-吡咯烷基，R2-3选自下组(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6链烯基，
(3)C1-6烷基羰基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)C6-12芳烷基，(6)＝O，(7)-OH，(8)-CN，(9)-CO2R2-4，R2-4为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)C6-12芳基，(d)C6-12芳烷基，(10)-NH2，(11)-Cl，(12)-F，(13)-Br，(14)可被1-3个F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2-φ、-NO2、C1-3烷基、-NH2、-NHCH3、N(CH3)2、-CO2R2-4取代的-φ，其中R2-4如上所定义，(15)-(CH2)n4NR2-6R2-7，其中R2-6和R2-7相同或不同，为C1-4烷基或与所连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6*，其中带星号的原子相连形成一个环，其中n4为0-3，n5为1-5，n6为0-3，R2-8为(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S-，(d)-NR2-4，其中R2-4如上所定义，(B)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌啶基，其中R2-3如上所定义，(C)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吗啉基，其中R2-3如上所定义，
(D)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌嗪基，其中R2-3如上所定义，在4-位可被R2-5取代，其中R2-5为(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)C1-6烷基羰基，(3)C1-6烷氧基羰基，(4)C6-12芳烷基，(5)-φ，(6)-SO2-C1-8烷基，(7)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，(E)碳上可被1-2个R2-3取代的1-氮丙啶基，其中R2-3如上所定义，(F)碳上可被1-3个R2-3取代的1-氮丁啶基，其中R2-3如上所定义，(G)碳上可被1-3个R2-3取代的1-六亚甲基亚氨基，其中R2-3如上所定义，(H)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡咯基，其中R2-3如上所定义，(I)碳上可被1-3个R2-3取代的1-咪唑基，其中R2-3如上所定义，(J)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑基，其中R2-3如上所定义，(K)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑烷基，其中R2-3如上所定义，(L)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，3-三唑基，其中R2-3如上所定义，(M)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，4-三唑基，其中R2-3如上所定义，(N)碳上可被1-3个R2-3取代的1-四唑基，其中R2-3如上所定义，
(O)碳上可被1-3个R2-3取代的1-硫代码啉基，其中R2-3如上所定义，(P)碳上可被1-3个R2-3取代的1-噻唑烷基，其中R2-3如上所定义，(Q)(R2-1/R2-2-1)
(R)(R2-1/R2-2-2)
(S)(R2-1/R2-2-3)
(T)(R2-1/R2-2-4)
(U)(R2-1/R2-2-5)
(V)(R2-1/R2-2-6)
(W)(R2-1/R2-2-7)
(X)(R2-1/R2-2-8)
(Y)(R2-1/R2-2-9)
(Z)(R2-1/R2-2-10)
(AA)(R2-1/R2-2-11)
(BB)(R2-1/R2-2-12)
(CC)(R2-1/R2-2-13)
其中R2-3和R2-5如上所定义，其中R2-9为(A)-(CH2)n4，其中n4为1-3，(B)-CH2OCH2，(C)-CH2SCH2，(D)-CH2SO2CH2，(E)-CH2S，(F)-CH2SO2，(G)-CH2N(R2-5)CH2，其中R2-5如上所定义，其中R4-1如R2-1的定义，但可与R2-1相同或不同，其中R4-2如R2-2的定义，但可与R2-2相同或不同。
国际申请公开号WO93/20078公开了双杂环胺(XXX)。本发明化合物是该国际申请的选择发明，即W1和W3均为-N＝，R5和R6与所连碳原子一起形成环-C*-CR56-1＝CR56-2-CR56-3＝CR56-4-C*-，其中带星号的碳原子通过双键(C＝C)相连，R56-1、R56-2、R56-3和R56-4均为H。
本发明的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)按国际公开号WO93/20078中所述一般方法和本领域技术人员熟知的方法制备。
药理活性嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)的合成起点是卤代(X1为-Cl或-Br)二氨基嘧啶(II)。优选X1为-Cl。形成5元环之前在嘧啶环上加上或形成最终所希望的氨基取代基(-NR2-1R2-2和-NR4-1R4-2)。取代基-NR2-1R2-2和-NR4-1R4-2可以相同或不同，为代学合成的简便起见，它们优选是相同的。从卤代芳香/杂芳化合物形成叔胺(-NR2-1R2-2，-NR4-1R4-2)是本领域技术人员已知的，见《药物化学杂志》，33，1145(1990)。一般在C2和C4位氨基形成后，引入R7取代基，形成5元环。
对于-NR2-1R2-2和-NR4-1R4-2，优选R2-1和R2-2与所连氮原子一起形成一个杂环。该杂环优选选自1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-硫代吗啉基、1-哌嗪基。更优选R2-1和R2-2形成1-吡咯烷基或1-哌嗪基，更加优选形成1-吡咯烷基。与此相似，优选R4-1和R4-2环化形成与R2-1和R2-2相同的环。R2-1/R2-2和R4-1/R4-2所形成的杂环可被1-3个R2-3基团取代。当R2-3为烷基时，环上任一碳原子上不超过两个这种基团。当R2-3不是烷基时，一个碳原子上只能有一个该基团。如何制备这些基团是熟知的，例如见美国专利5,175,281，它公开了制备各种二氨基取代嘧啶如二(1-吡咯烷基)嘧啶的方法。
反应路线A公开了从适当二氨基嘧啶(II)转化为相应嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)的一般方法，其中R7不为-H。反应路线B公开了一种从适当二氨基嘧啶(II)转化为相应嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)的更具体的方法，其中R7为-CH2-CH2-[取代基]。反应路线C公开了R7＝-H时的适当二氨基嘧啶(II)转化为相应嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)的一种具体方法。R7优选为2-(4-吗啉基)乙基，2-(1-咪唑基)乙基和2-(1-哌啶基)乙基；更优选为2-(4-吗啉基)乙基。
路线A的一般方法从适当的二氨基嘧啶(II)开始，基中X1为离去基团如-Br或-Cl或其等价基团。优选X1为-Cl。二氨基嘧啶(II)按本领域已知的方法与适当的R7-NH2胺反应，转化为相应的三氨基嘧啶(III)。对于廉价宜得的胺，将二氨基嘧啶(II)简单地溶解在过量R7-NH2胺中并加热就可完成反应。对于位阻胺，要用诸如丁基锂的强碱形成阴离子R7-NH-以使胺具有足够的亲核性。如果由于任何原因希望少用R7-NH2胺，则只需稍微过量的胺或其阴离子，可以在溶剂如DMF、THF、二甲苯或类似物中加热反应。加入过量的低分子量叔胺中和反应中形成的酸(氢氯酸)。三乙胺适用。三氨基嘧啶(III)然后按本领域已知的方法环化形成相应的饱和三环化合物(IV)。该反应这样进行在诸如THF、DMF、DMSO或乙腈的溶剂中在有机碱如三乙胺、二异丙基乙基胺等存在下用α-溴环己酮(也可用α-氯环己酮)处理三氨基嘧啶(III)。优选以乙腈为溶剂。加热回流该混合物6-72小时发生必要的烷基化/环化/脱水反应。反应时间长些则所得收率略高些。通过结晶或层析分离饱和三环化合物(IV)，或者可以不分离继续反应。最后，用已知方法将饱和三环化合物(IV)脱氢，如用DDQ、氯醌或与钯/碳催化剂在高沸点溶剂如萘烷或二苯醚中加热，生成目标化合物嘧啶[4，5-b]吲哚(I)。
关于R7基团，本发明的优选化合物是R7为环状氨基取代的C2烷基的那些。这些化合物最好按路线B的方法制备。该方法大部分与路线A相同，只是与起始物二氨基嘧啶(II)反应的氨基是羟乙基胺(NH2-CH2-CH2-OH)，形成羟乙基二氨基嘧啶(VI)。后者按路线A中所述的相同方法环化成为相应的羟乙基饱和三环化合物(VII)，脱氢成为相应的羟乙基不饱和三环化合物(VIII)。然后将羟基转变为好的离去基团-X2。该离去基团包括卤原子、磺酸酯如甲磺酸酯和等价的基团。该离去基团X2被“R”取代(其中R7为-CH2-CH2-R)，形成优选的嘧啶并[4，5-b]吲哚(Ia)。
上述方法中，加入R7基团之前在后加的环中引入了两个双键。另一制备嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)的替代方法是在饱和6元环转变为不饱和环之前引入所希望的R7基团。
路线C描述了如何制备R7为-H的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)。为此，与起始物二氨基嘧啶(II)反应的胺是叔丁基胺，形成其中新取代基为-NH(叔丁基)的三氨基嘧啶(III)。然后该叔丁基取代的三氨基嘧啶(III)按路线A的一般方法环化、不饱和化，产生叔丁基饱和三环化合物(XI)和叔丁基不饱和三环化合物(XII)。最后，按本领域已知方法用-H取代叔丁基，产生嘧啶[4，5-b]吲哚(Ib)。典型条件包括在酸性介质中加热叔丁基不饱和三环化合物(X)，优选三氟乙酸、或浓溴化氢水溶液或浓氯化氢水溶液等。
另一制备嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)的方法是从三卤代嘧啶开始，后者是本领域中熟知的那些或市场有售。优选的2，4，6-三卤代嘧啶是三氯嘧啶。三卤嘧啶在惰性溶剂(如THF)中的混合物与一当量伯胺R7-NH2在酸清除剂存在下反应。有机胺如吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺和无机碱如碳酸钾可用作酸清除剂。在低温(-80℃到0℃)混合反应物，让反应混合物温热至室温(20-25℃)，然后减压浓缩。残余物在有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷和无机碱水溶液(如碳酸氢钾)之间分配。将萃取物干燥、浓缩，残余物在硅胶上层析，分离产物4-氨基嘧啶。该4-氨基嘧啶与过量仲胺NHR2-1R2-2混合，加热回流该混合物2-24小时。让混合物冷却，然后浓缩。残余物如上所述进行分配，去除无机盐。粗产物经常规方法(如结晶和/或层析)纯化，得到目标产物三取代嘧啶。如使用较不易挥发的仲胺，反应混合物用有机溶剂如乙酸乙酯稀释，用无机碱水溶液洗涤该混合物。这样就得到路线A或B中的三氨基嘧啶(III)或(VI)。
有时在引入三环系统后再修饰R7取代基比直接引入最终形式R7更可取。例如，R7位可能是可去除基团，如叔丁基或N-苄基。按本领域已知方法对这种化合物脱保护将产生-N-H类似物。烷基化、酰化或其他常规操作将产生带有新R7的式(I)化合物。或者，R7取代基可能含有可修饰功能团，由此可产生改变R7取代基的新化合物。胺基团(-NR2-1R2-2，-NR4-1R4-2)可含有可修饰功能团(可能以被保护的形式)，按上述方法修饰可形成含新-NR2-1R2-2和/或-NR4-1R4-2的化合物。
路线D描述了按本领域技术人员熟知的方法从相应的羟乙基不饱和三环化合物(VIII)制备内酰胺(XIII)，见，杂环化学杂志，10，249(1973)。羟乙基不饱和三环化合物(VIII)的游离羟基按本领域已知方法转化为良好离去基团，形成带离去基团的羟乙基不饱和三环化合物(IX)。后者与乙醇胺反应形成醇(XIV)。醇(XIV)与二氯代化合物Cl-CH2-CO-Cl(XV)反应形成氯代醇(XVI)，这一反应也是本领域已知的。最后，氯代醇(XVI)按已知方法环化形成内酰胺(XIII)。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)都是胺类，因而当与足够强度的酸反应时形成酸加成盐。药用盐包括无机酸盐和有机酸盐。与相应的游离胺相比，更优选药用盐，因为它们水溶性好更易结晶。优选的药用盐包括下列酸的盐盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、柠檬酸、甲磺酸、CH3-(CH2)n1-COOH(其中n为0-4)、HOOC-(CH2)n1-COOH(n定义同上)，HOOC-CH＝CH-COOH、φ-COOH。其他可接受的盐见Int.J.Pharm，33，201-217(1986)。
许多嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)及嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的盐与一个水或溶剂分子或不足一个或多个这样的分子形成水合物和溶剂化物。当使用嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)这一术语时，它包括其存在的药用盐和其水合物/溶剂化物形式。
优选嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)选自实施例3、5、8、10和30的化合物。更优选的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)是实施例10的化合物，更优选实施例12和14的盐，更加优选实施例12的盐。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于治疗和/或预防脊柱损伤、轻度和/或中度到重度脑损伤、蛛网膜下出血(SAH)和所造成的缺血性中风、哮喘和减少肺中粘膜形成/分泌、肌营养不良、阿霉素心脏毒性、帕金森氏病、其他退化性神经疾病、多发性硬化、移植后再灌注过程中的器官损害、通过供体处理保存移植器官、植皮排斥、出血性创伤性和脓毒性休克，及诸如严重烧伤、ARDS、化学氧化还原对肾的损害(例如，抑制造影染料性肾病，抑制环孢菌素毒性)、肾病综合症(免疫性)、全身性红斑狼疮、变态反应、动脉硬化、炎症(抗皮炎和牛皮癣)、肺气肿、癌症(限制转移、限制肿瘤生长)、应激反应造成的)溃疡、溃疡性结肠炎和Crohn病的疾病。本发明化合物还可用于手术(如髋和颌手术)前的预防性处理，其中嘧啶[4，5-b]吲哚(I)可减轻水肿。这些化合物可以防止手术过程和神经性过程中的神经损伤，如治疗心机梗塞、复苏后的改善治疗(特别是复苏后的神经改善)、药物变态反应和偏头疼过程中。本发明化合物还可用于眼科，例如治疗糖尿病性视网膜病、年龄相关性肌肉退化、白内障和青光眼、光致视网膜损伤，和用于眼科手术的冲洗混合物中，防止成人和婴儿的高氧损害、减轻术后面部水肿，如口腔/面部手术或事故创伤后。当肿瘤或细胞株耐药时，可将嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)与抗肿瘤药如阿霉素、紫杉醇或长春花碱联合给药，因为这些嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)是多药抗性的有效抑制剂。本发明嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)还可用于对抗放射损害保护尤其是大脑和内脏。用于保护内脏时，可经表皮使用(如栓剂)或其他更常用途径给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。这对前列腺照射过程中防止内脏损害特别有用。
用于人体时，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于治疗蛛网膜下出血和所造成的脑血管痉挛，复苏后大脑缺血(CPR)中防止缺血后脑损伤，脑肿瘤(神经保护剂)，Bells麻痹，其他退化性神经疾病，肝坏死(如病毒性肝炎)，某些放射损伤(例如放射治疗或偶然的放射照射中)，心肌缺血后的心肌损伤，产前婴儿窒息和婴儿缺氧综合症，诸如葡萄膜炎和眼神经炎的眼病和缺血性肠综合症。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)在人体中可用于防止肺心复苏后、神经或心血管手术后和心肌梗塞后的损害，眼科手术(如白内障手术)后的眼损害。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于治疗手术或创伤的并发症，如水肿和神经损伤和肾损伤。
一般，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)象糖皮质激素药物那样用于治疗上述人类疾病及以下列动物疾病。虽然嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)用于人和动物治疗与糖皮质激素相同的许多疾病和预防相同疾病造成的并发症和损伤，但嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于治疗许多糖皮质激素不适用的疾病和防止由这种疾病造成的损伤。嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)没有糖皮质激素活性，因而与糖皮质激素不同，可以在较长时间内每天给药而无糖皮质激素样副作用。这是一个显著的优点。它们对血糖没有影响也是一个优点。
应认识到，有些嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)对治疗这些疾病在不同程度上比另一些更有用。
治疗的标准条件是口服或胃肠外给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，如IV(即注射、输注或点滴)或IM，标准剂量为约5-20mg/kg/天IV，最多20天(对一些疾病10天足够)或约5-30mg/kg/天，每天1-4次，共一个月。给予女(雌)性的剂量要高于男(雄)性，因为她们代谢嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的速度一般比男性快。对于女性的标准剂量为约7-30mg/kg/天IV或约7-50mg/kg/天，1-4次/天，共一个月。例如，治疗SAH时，男性剂量为10mg/kg/天，而女性为15mg/kg/天。这一剂量可以一次注射给予，或更一般地是分剂给予(一般每天3-4次)。
为治疗SAH，应给予病人约6mg/kg/天到20mg/kg/天，优选约10-15mg/kg/天。
在轻中度到严重脑损伤的治疗中，应给予病人约5mg/kg/天到约50mg/kg/天，优选约10-25mg/kg/天。
在缺血性(血栓栓塞)休克的治疗中，起始剂量应为约第一天10-25mg/kg，优选约12.5mg(男)和15mg(女)到约20mg/kg，然后约3天中剂量为约10mg(男)和约12.5mm/kg(女)到约20mg/kg。
在脊柱损伤的治疗中，给予病人约5-20mg/kg/天计1-12天。优选第一天给予约10-20mg/kg/天。治疗脊柱损伤病人时，还优选在给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)之前，一次性给予他们大剂量类固醇如琥珀酸甲基脱氢氢化可的松钠。
在心肺复苏后损伤、心肌梗塞、移植后再灌注中的器官损伤、出血性创伤性和脓毒性休克、严重烧伤、ARDS、肾病综合症的治疗中和防止植皮排斥中，使用标准条件。典型的治疗包括起始剂量，如0.05mg-4mg/kg的IV剂量，然后一般每天4次IV大团输注维持剂量，根据病人的具体状态和所用的具体化合物进行1-10天。也可以配合肌肉注射或口服给药数天，数周或数月。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的优选用途是治疗炎性肺病，如哮喘。治疗哮喘时，口服、静脉注射或吸入标准剂量的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。优选口服或以气溶胶给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。治疗哮喘的口服剂量为约5-40mg/kg/天，每天1-4次。治疗粘膜分泌物过多的口服剂量为约5-30mg/kg/天的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。给药频率为1-4次/天。治疗粘膜分泌物过多的口服给药可持续数月甚至数年。在预期疾病发作前数小时可以预治疗易感个体。IV剂量为约5-20mg/kg/天。气溶胶制剂含有约0.01-1.0％的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，按需要每天给予大约4次。在肌营养不良、帕金森氏病和退化性神经疾病(肌萎缩性侧索硬化，多发性硬化)的治疗中，以约5-30mg/kg/天的剂量口服给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，每天1-4次。这种治疗可进行数年。
在治疗阿霉素心脏毒性时，以约1.0-50mg/kg/天，优选约5-20mg/kg/天的剂量口服或IV给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。优选与阿霉素静注同时给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，或用嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)预治疗个体。
为术前预防或神经性手术或心血管手术后防止损伤，按标准条件使用嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。术前或术后单一IV或IM剂量或口服对病人进行预治疗。
在变态反应的治疗中，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的IV剂量为约5-20mg/kg/天，每天1-4次，口服剂量为约5-30mg/kg/天。典型治疗是首次IV剂量后口服给药几天或更长。
在动脉硬化和肺气肿的治疗中，口服给予约5-30mg/kg/天剂量的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，每天1-4次，共数月或数年。嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)还用于治疗需保持在高氧环境中的早产婴儿。他们很易患颅内出血和支气管肺发育不良，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可改善其发病率和死亡率。此时经口服或IV进行标准治疗。
在皮炎(包括牛皮癣)的治疗中，以约5-30mg/kg/天的剂量口服给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，一次给予或每天2-4次分开给予，或需要时以约0.05-5％浓度的霜剂、软膏或洗剂或相当剂型表皮施用。治疗这些疾病时，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可与类固醇类药物一起使用。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于预防和治疗应激反应性溃疡及由诸如非甾类抗炎化合物(NOSAC)的药物引起的肾病。应激反应性溃疡是在经受严重疾病如创伤、烧伤、脓毒症、大手术、急性病等后产生的溃疡。特护病房中的病人特别易患应激性溃疡。应激性溃疡还包括可导致上胃肠道出血的损伤；本发明化合物似可防止这种出血。NOSAC药物包括布洛芬、阿斯匹林、吲哚美辛、naproxen，Piroxicam等，它们常用于止痛，常伴有以疼痛和导致出血的损伤为特征的胃肠道不耐受。优选口服途径给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)，如片剂、胶囊或液体，剂量为约25-500mg，每天2-4次。这种治疗可以是预防性的，即在易患这种损伤的病人还未形成溃疡之前开始治疗，或治疗性的，如一旦溃疡形成即开始。在临床病症不充许吞咽口服剂型的病人中，通过鼻胃管或胃肠外途径(即IV或IM)给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)。胃肠外剂量为约5-100mg，每天1-4次，IV给药。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)在狗中可治疗创伤、椎间疾病(盘脱臼)、创伤性休克、跳蚤咬和其他变态反应。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于治疗马的绞痛后内毒性或脓毒性休克、绞痛手术前的预处理和马蹄叶炎(板炎)的治疗。在手术过程中常发生肌肉损伤并要求马在手术过程中长时间伏卧，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)能减经这种肌肉损伤。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)在牛中可用于治疗急性筛状乳腺炎、牛乳腺炎、对喂食接种的急性变态反应和船热。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)在猪中可用于治疗猪应激综合症和热应激综合症。
治疗这一术语广义地用于本专利，包括治疗已存在的病症，以及预防在本领域技术人员熟知可能发生时防止这种病症的发生。例如，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可用于治疗已存在的哮喘病和防止未来哮喘的发生。再例如，嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)用于治疗脊柱创伤，防止植皮排斥。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)可以相互共同使用，和/或与其他药物一起使用，治疗本领域技术人员熟知的上述疾病。
许多情形下，在给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)之前或同时优选给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的代谢抑制剂，如酮康唑或TAO(三乙酰竹桃霉素)，以提高嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)和/或其某些代谢物的血液水平。因为女性代谢嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的速度比男性快，所以给予嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)代谢抑制剂，在女性中提高血水平高于男性中。例如，应给予约50-300mg/天的酮康唑，优选约200mg/天，急症可在约1-2小时内使用，重复给药时在约1-3小时内使用。
嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)的确切剂量和给药频率取决于要治疗的具体病状，所治疗疾病的严重程度，具体病人的年龄、体重、一般生理状况，病人可能服用的其他药物(本领域技术人员熟知)，更精确地可通过测定嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)和内酰胺(XIII)(或其生物活性代谢物)在病人血液中的血水平或血浓度和/或病人对具体治疗状况的反应来确定。
下面对包括说明书和权利要求书的整个文件中所用术语进行定义和解释。
I.结构式和可变基团定义中的约定说明书和权利要求书中代表各种化合物或分子片断的化学式除明确定义的结构特征外可能含有可变取代基。这些可变取代基由字母加上编号下标来代表，例如“Z1”或“Ri”，这里“i”为整数。这些可变取代基为一价或二价取代基，即它们代表通过一个或两个化学键与结构式相连的基团。例如式CH3-C(＝Z1)H中Z1代表二价可变取代基。式CH3-CH2-C(Ri)(Rj)-H中，Ri和Rj代表一价取代基。如果如上文中以直线方式写出化学式时，括号中的可变取代基连接在括号紧左侧的原子上。如果几个括号中包含了两个或多个连续的可变取代基时，这连续的可变取代基中的每一个都连在括号外(左侧)紧前一个原子上。因而上式中，Ri和Rj都连结在前边的碳原子上。另外，对于有固定碳原子排位系统的任何分子(如甾体)，这些碳原子用Ci表示，其中“i”是相应于碳原子序号的整数。例如，C6代表6位或甾类化学领域技术人员传统指定的甾核中的碳原子号。与此相似，“R6”代表C6位的一个可变取代基(一价的或二价的)。
以直线方式表示的化学式或其位置以直链原子表示。符号“-”一般代表链中两个原子间的键。因而CH3O-CH2-CH(Ri)-CH3代表2-取代-1-甲氧基丙烷化合物。与此相似，符号“＝”代表双键，如CH2＝C(Ri)-O-CH3；符号“≡”代表三键，如HC≡C-CH(Ri)-CH2-CH3。羰基可以下列两种方式之一表示-CO-或-C(＝O)-，当简便起见优选前一种。
环状化合物或分子片断的化学式可用直线方式表示。例如，化合物4-氯-2-甲基吡啶可以直线方式表示为N*＝C(CH3)-CH＝CCl-CH＝C*H，约定带星号的原子互相连接形成一个环。与此相似，4-(乙基)-1-哌啶基可表示为-N*-(CH2)2-N(C2H5)-CH2-C*H2。
对于任何化合物的刚性环结构，本文标明了连在该刚性环化合物每个碳原子上取代基相对于环平面的方向。对于环上一个碳原子有两个取代基的饱和化合物，-C(X1)(X2)一中两个取代基相对环可取直立位或平伏位，并可在直立/平伏间变化。但这两个取代基相对环和相互间的位置保持固定。虽然两取代基中任一个时常处于环平面中(平伏)而不是在平面之上或之下(直立位)，但一个取代基总在另一个之上。在表示这种化合物的化学结构式中，处于另一取代基(X2)下方的取代基(X1)称为α构型，与碳原子的连结用断线或点线表示，即符号“---”或“…”。处在X1之“上”的相应取代基(X2)称为β构型，与碳原子的连结用实线表示。
当可变取代基为二价时，其定义中二价可以是一起的或分开的或两种情况都有。例如，-C(＝Ri)-中连在碳原子上的可变取代基Ri可以是二价并定义为氧代基或酮(从而形成羰基-CO-)，或者可以是两个分开连结的一价可变取代基α-Ri-j和β-Ri-k。当可变取代基Ri被定义为由两个一价可变取代基组成时，约定该二价可变取代基为“α-Ri-jβ-Ri-k”形式或其某种变化形式。此时α-Ri-j和β-Ri-k都连结在一个碳原子上形成-C(α-Ri-j)(β-Ri-k)。例如，当-C(＝R6)-中二价可变取代基R6被定义为由两个一价可变取代基组成时，这两个可变取代基为α-R6-1β-R6-2，…α-R6-9β-R6-10等，形成-C(α-R6-1)(β-R6-2)，…-C(α-R6-9)(β-R6-10)等。相似地，-C(＝R11)-中二价可变取代基可以是两个一价可变取代基α-R11-1β-R11-2。对于不存在α和β方向的环取代基(如由于环中碳碳双键的存在)，和对于连在非环碳原子上的取代基，仍用上述约定，但省略了α和β。
就象一个二价可变取代基可定义为两个一价可变取代基一样，两个独立的一价可变取代基可定义为一起形成一个二价可变取代基。例如，式-C1(Ri)H-C2(Rj)H-(C1和C2随意定义为第一和第二碳原子)中Ri和Rj可被定义为一起形成(1)C1和C2间的第二个键，或(2)二价基团如氧杂(-O-)，该式从而表示环氧化物。当Ri和Rj一起形成更复杂的单元如-X-Y-基团时，该单元的方向是上式中C1与X相连，C2与Y相连。因此，“…Ri和Rj一起形成-CH2-CH2-O-CO-…”按约定指内酯，其中羰基与C2相连。但“…Ri和Rj一起形成-CO-O-CH2-CH2-”按约定指羰基与C1相连的内酯。
可变取代基的碳原子含量用两种方法之一表示。第一种方法在整个可变取代基名称前加前缀如“C1-C4”或“C1-4”，其中1和4是代表可变取代基中最少和最多碳原子羰的整数。前缀与可变取代基间用空隙分开。例如，“C1-4烷基”“代表1-4个碳原子的烷基(除非另有说明，这包括其异构形式)。当给出单一前缀时，该前缀指所定义可变取代基的整个碳含量。因此，C2-4烷氧羰基表示n为0、1或2的CH3-(CH2)n-O-CO-基团。第二种方法是各定义部分的碳原子含量用放在该定义部分紧前边(无空隙)括号中的“Ci-Cj或Ci-j”分别表示。按这种可选择的约定，(C1-3)烷氧基羰基与C2-4烷氧羰基意义相同，因为C1-3仅指烷氧基的碳原子含量。相似地，C2-6烷氧烷基和(C1-3)烷氧基(C1-3)烷基都定义含2-6个碳原子的烷氧烷基，这两种定义的区别在于前一定义允许烷氧基或烷基部分含有4或5个碳原子，而后一定义则将两种基团都限制在3个碳原子。
当权利要求中含有相当复杂(环状)的取代基时，在具体取代基命名/指称短语后将在括号中注明反应路线之一中相应于相同命名/指称的代号，反应路线中给出了该具体取代基的化学结构式。
II.定义所有温度为摄氏度。
TLC指薄层层析。
THF指四氢呋喃。
DMSO指二甲基亚砜。
DMF指二甲基甲酰胺。
DDQ指2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌。
盐水指氯化钠饱和水溶液。
层析(柱层析和快速层析)指用载体和洗脱剂表示的化合物纯化/分离。当然需要合并适当的流份并浓缩，得到目标化合物。
NMR指核(质子)磁共振光谱，化学位移用比四甲基甲硅烷低场的ppm表示(δ)。
TMS指三甲基甲硅烷基。
-φ指苯基(-C6H5)。
MS指用m/e或质量/电荷单位表示的质谱。[M+H]+指母体加上氢原子的阳离子。EI指电子冲击。CI指化学离子化。FAB指快速原子轰击。
药用指从药理/毒理角度看病人可以接受的和从物理/化学角度看制药化学工作者在组成、配制、稳定性、病人可受性和生物利用度方面可以接受的那些性质和/或物质。
药用阴离子盐包括甲磺酸盐、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐、硝酸盐、柠檬酸盐、CH3-(CH2)n1-COO-1(其中n1为0-4)、-1OOC-(CH2)n1-COO-1(其中n1同上)、-1OOC-CH＝CH-COO-1、φ-COO-1。
当使用溶剂对时，所用溶剂比为体积/体积比(v/v)。
实施例无需地一步的详述，相信本领域技术人员根据以上描述能够彻底地实施本发明。下列详细实施例描述了如何制备各种化合物和/或实施本发明的各种方法，仅用于说明而不对前述公开构成任何限制。本领域技术人员将很快认识到这些方法中反应物、反应条件和技术可有适当的变化。实施例12-[2，6-二(1-吡咯烷基)嘧啶-4基)氨基]乙醇(VI)将4-氯-2，6-二-1-吡咯烷基-嘧啶(II，药物化学杂志，33，1145(1990)，300g)在乙醇胺(1000ml)中的混合物140°下加热66小时。冷却反应混合物，用水(1700ml)稀释，过滤分离产物，得到标题化合物，mp＝150.5-151.5°；NMR(CDCl3)6.55，4.83，4.75，3.75-3.72，3.54-3.38和1.93-1.85δ。实施例29-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(VII)将2-[(2，6-二-(1-吡咯烷基)嘧啶-4基)氨基]乙醇(VI，实施例1，5.55g)、2-溴环己酮(3.54g)、N，N-二异丙基乙胺(2.65g)和乙腈(60ml)的混合物加热回流44小时。冷却反应混合物至20-25°，减压浓缩。残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠溶液间分配。有机层用硫酸钠干燥、过滤并浓缩。层析(硅胶，2.5％丙酮/氯仿)得到标题化合物。NMR(CDCl3)7.64，4.05，3.91，3.67，3.55，2.72，2.56，2.0-1.7δ；MS(m/z)计算值＝355.2372，实测值＝355.2368。实施例39-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(VIII和I)
将9-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(VII，实施例2，5.14g)和钯/碳10％，1.4g)在萘烷(250ml)中的混合物加热回流3小时。冷却混合物至20-25°，用氯仿(250ml)稀释，用硅澡土过滤。从滤液中除去溶剂，然后残余物层析(硅胶，1％甲醇/氯层)得到标题化合物，mp＝110-111°；MS(m/z)351，323，307，296和279；NMR(CDCl3)7.89，7.23，7.13，6.97，4.38，4.05，3.92，3.62和2.0-1.9δ。实施例49-(2-甲磺酰氧基乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(IX)将甲磺酰氯(0.38ml)和二氯甲烷(20ml)的混合物滴加到9-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(VIII，实施例3，1.05g)和三乙胺(0.5ml)在二氯甲烷(25ml)中的混合物中。几分钟后，用水稀释反应混合物，用二氯甲烷萃取。干燥(硫酸钠)有机层并浓缩，得到标题化合物。实施例59-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)将9-(2-甲磺酰氧基乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(IX，实施例4，50g)和哌啶(200ml)的混合物加热回流16小时。减压除去过量的哌啶，残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩后得到标题化合物。NMR(CDCl3)7.88，7.28，7.20，7.10，4.46-4.40，3.94-3.90，3.66-3.62，2.74-2.68，2.57，1.98-1.94，1.64-1.58和1.45δ。实施例69-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐(I)将9-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例5，44g)和盐酸水溶液(1M，107ml)在乙醇(900ml)中的混合物在60℃下搅拌，直到混合物均一为止。在氮气流下减压浓缩混合物。当反应体积达到原体积的大约一半时，开始结晶。-10°冷却混合物3小时，过滤分离标题化合物。mp＞260°；NMR(CDCl3)7.88，7.52，7.28，7.13，4.86，3.94-3.89，3.62，3.45，3.15和2.01-1.96δ。实施例79-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐(I)基本按实施例6的步骤(做些不重要的变动)但用9-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(VIII，实施例3)作为起始物，得到标题化合物，mp＝230-232°。实施例89-[2-(1-咪唑基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)将9-(2-甲磺酰氧基乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(IX，实施例4，0.64g)、咪唑(1.02g)和二甲苯(15ml)的混合物加热回流3小时。减压除去二甲苯，残余物在二氯甲烷和碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗，用硫酸钠干燥并浓缩。层析(硅胶，4％甲醇/二氯甲烷)得到标题化合物。mp＝181-183°；NMR(CDCl3)7.88，7.40，7.14-7.09，7.01-6.97，6.82，4.56-4.54，4.44-4.42，3.92，3.63和1.99δ。实施例99-[2-(1-咪唑基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚硫酸盐(I)将9-[2-(1-咪唑基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例8，0.334g)、硫酸(0.5M，1.73ml)，水(2ml)和2-丙醇(20ml)的混合物稍稍加热，直到混合物变均匀。减压除去溶剂后，固体物在乙醇/丙酮中重结晶得到标题化合物，mp＝262-263°。实施例109-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)基本按实施例5的方法(做些不重要的变动)但用吗啉代替哌啶，得到标题化合物。mp＝138-139°；MS(m/z)计算值＝420.2637，实测值＝420.2640；NMR(CDCl3)7.90，7.25，7.19，7.10，4.45，3.92，3.70，3.62，2.75，2.62和2.05-1.90δ。实施例119-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐，无水(I)将9-[2-(4-吗啉基)乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例10，2.77g)、氯化氢甲醇溶液(0.65M，10.15ml)和乙酸乙酯(70ml)的混合物稍稍加热成为均一溶液。不久析出了标题盐，过滤分离，mp＝246-247°。实施例129-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐半水合物(I)将9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例10，64.1g)、乙醇(950ml)、水(50ml)和盐酸水溶液(37％，12.5ml)的混合物稍稍加热，得到均一混合物。冷却时，标题化合物结晶，过滤分离，mp＝230°。实施例139-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚二盐酸盐(I)将9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例10，420mg)、2ml甲醇和5ml0.43M氢氯酸甲醇溶液的混合物加热至均一。小心蒸馏除去溶剂，代之以乙酸乙酯，直到开始结晶。冷却后过滤分离标题化合物，mp＝255-257℃。实施例149-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚硫酸盐(I)基本按实施例9的方法(做些不重要的变动)但用9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例10)作为起始物，得到标题化合物，mp＝218-219°。实施例159-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单柠檬酸盐(I)将9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例10，420mg)、210mg柠檬酸单水合物和10ml甲醇的混合物加热至均一。减压蒸去甲醇后，残余物用醚研制，过滤得到标题化合物，mp＝168-170°。实施例169-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚二柠檬酸盐(I)大致按实施例15的方法(做些不重要的改动)但使用2当量的柠檬酸，得到标题化合物，mp＝161-163°。实施例179-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单磺酸盐(I)将9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I，实施例10，1.0g)、0.228g甲磺酸和异丙醇/水(95/5，55ml)的混合物加热至均一。减压除去溶剂后，在丙酮中重结晶得到标题化合物，mp＝223-225°。实施例189-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚二甲磺酸盐(I)大致按实施例17的步骤(做些不重要的改动)但使用2当量的甲磺酸，得到标题化合物，mp＝170-172°。实施例199-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚马来酸盐(I)大致按实施例13的方法(做些不重要的改动)但用一当量的马来酸代替氢氯酸甲醇溶液，得到标题化合物，mp＝190°。实施例209-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚氢溴酸盐(I)大致按实施例12的方法(做些不重要的改动)但用1当量溴化氢水溶液代替氯化氢，得到标题化合物，mp＝267°。实施例215，6，7，8-四氢-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚大致按实施例4和10的方法步骤(做些不重要的变动)，但从9-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-5，6，7，8-四氢-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(VII，实施例2)开始，得到标题化合物，mp＝132-133°；MS(m/z)424，312，311，283和100；NMR(CDCl3)4.10，3.73-3.05，3.56-3.54，2.72-2.56和1.94-1.75δ。实施例229-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)基本按实施例3的方法步骤(做些不重要的变动)，但从5，6，7，8-四氢-9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5，6]吲哚(实施例21)开始，得到标题化合物)。mp＝138-139°；NMR(CDCl3)7.90，7.25，7.19，7.10，4，45，3.92，3.70，3.62，2.75，2.62和2.05-1.90δ。实施例234-(叔丁氨基)-2，6-二-1-吡咯烷基嘧啶(X)将21.7g叔丁胺在100mlTHF中的混合物冷却至-40°，用1.6M叔丁基锂/己烷170ml处理。加热混合物至0°计2小时，再冷却至-40°，用25g4-氯-2，6-二-1-吡咯烷基嘧啶和50mlTHF的混合物处理30分钟。将混合物加热至20-25°，搅拌16-18小时。然后加入水，减压浓缩混合物。残余物在二氯甲烷和10％碳酸氢钠水溶液之间分配。有机相用盐水洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩。层析(硅胶，5％乙酸乙酯/己烷)得到标题化合物。NMR(CDCl3)4.78，4.25，3.53-3.49，3.40，1.93-1.86和1.41δ。实施例245，6，7，8-四氢-9-叔丁基-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XI)基本按实施例2的方法并做些不重要的变动，从4-(4-叔丁氨基)-2，6-二-1-吡咯烷基嘧啶(X，实施例23)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)3.68-3.64，3.59-3.55，2.91-2.87，2.76-2.72，1.94-1.85，1.82，1.67-1.64δ。实施例259-叔丁基-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XII)基本按实施例3的方法并做些不重要的变动，从5，6，7，8-四氢-9-叔丁基-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XI，实施例24)，得到标题化合物。NMR(CDCl3)7.79-7.74，7.12-7.08，3.82-3.77，3.65-3.61，2.00和2.07-1.89δ。实施例262，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(Ib)将9-叔丁基-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XII，实施例25，4.0g)和100ml三氟乙酸的混合物加热回流2小时。蒸馏除去大约一半的三氟乙酸。将反应混合物冷却至0°，用25％氢氧化钠水溶液碱化，用二氯甲烷萃取。合并有机相，用盐水洗，用无水硫酸钠干燥并浓缩。层析(硅胶，5％乙酸乙酯/二氯甲烷)得到标题化合物。NMR(CDCl3)7.89，7.86，7.26-7.09，3.95，3.67和2.01-1.95δ。实施例272，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐(Ib)
基本按实施例6的步骤并做些不重要的改动，从2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(Ib，实施例26)开始得到标题化合物(盐)。mp＝303-306°；NMR(CDCl3)7.93，7.90，7.47，7.44，7.3 1-7.20，4.60-3.60和2.20-1.90δ。实施例289-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XIV)将9-(2-甲磺酰氧基乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(IX，实施例4，1.3g)和15ml乙醇胺的混合物加热回流4小时，然后冷却，用二氯甲烷(100ml)和碳酸氢钠水溶液稀释。分离各相，水相用二氯甲烷/氯仿(1∶1)再次萃取。合并萃取液，用硫酸钠干燥，50-60°下减压浓缩，得一固体。该固体在乙酸乙酯/己烷中20-25°重结晶，得到标题化合物。 NMR(CDCl3)1.5-1.7，1.9-2.0，2.84，3.12，3.56，3.63，3.92，4.20，7.10，7.13-7.30和7.80δ；MS(EI，m/z)394(M+)，363，320和307。实施例299-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚氯乙酰胺(XVI)
将氯代乙酰氯(0.68g，5.99mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加到9-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XIV，实施例28，2.15g，5.45mmol)和三乙胺(1.13ml，8mmol)的-78℃二氯甲烷(40ml)溶液中。-78°下搅拌混合物1小时，然后温热至0℃。加入二氯甲烷和碳酸氢钠饱和水溶液稀释混合物。分离各相，有机相用硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2.6g粗产物。TLC(硅胶GF；甲醇/二氯甲烷(10/90)显示Rf＝0.33的主点和Rf＝0.83的小点(UV&I2)；NMR(CDCl3)1.97，3.35，3.61，3.78，3.82，3.90，4.55，7.11，7.20-7.35和7.88δ。该产物不经过一步纯化用于下步环化反应。实施例309-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XIII)
将叔丁醇钾的THF溶液(1M，7ml，7mmol)搅拌下加入到9-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚氯乙酰氨(XVI，实施例29，5.4mmol)在THF(25ml)中的0°溶液中，然后在20-25°搅拌15分钟。用水和乙酸乙酯(100ml)稀释反应混合物。分离各相，有机相用碳酸钾水溶液、水和氯化钠饱和水溶液洗涤，用硫酸钠干燥，减压浓缩。浓缩物进行快速层析(硅胶60，甲醇/二氯甲烷，2/98)，得到一固体，在丙酮中结晶，得标题化合物。mp＝179-180°；NMR(CDCl3)1.98，2.74，3.20，3.64，3.79，3.91，4.04，4.57，7.10，7.21，7.33和7.88 δ；IR(mull)1660，1647，1610，1583，1542，1522，1488，1433，1426，1344，1308，1221，1112，789和741cm-1；MS(EI，m/z)434(M+)，435，434，379，320，308，307，279，128，70 and 56.实施例319-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚盐酸盐(XIII)
9-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚(XIII，实施例30，0.91g，2.1mmol)的热乙醇(60ml)溶液用盐酸水溶液(5M，0.43ml，2.15mmol)处理。冷却混合物至20-25°，减压浓缩得到一固体，在丙酮/甲醇/乙醚中重结晶，得到标题化合物。mp＝210-213°；IR(mull)1651，1631，1573，1554，1527，1499，1486，1436，1415，1353，1339，1312，1241，1110和772cm-1.
路线A
路线B
路线B(续)
路线C
路线D
路线D(续)
权利要求
1.式(I)的嘧啶并[4，5-b]吲哚和其药用盐
其中R2-1为(A)H，(B)可被1-4个下述基团取代的C1-8烷基(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，R2-10为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)磷酸基，(d)硫酸基，(e)-COR2-11，其中R2-11为C1-4烷基或C6-9芳烷基，(f)-CO-NR2-12R2-13，其中R2-12和R2-13相同或不同，为H或C1-3烷基，(g)氨磺酸基，(h)葡糖基，(i)半乳糖基，(j)葡糖醛酸，(k)麦芽糖基，(l)阿糖基，(m)木糖基，(n)-CO-CH(NH2)-H，(o)-CO-CH(NH2)-CH3，(p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，(q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，(r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，(s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH(t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，(u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，(v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，(w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基](x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，(y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，(z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14相同或不同，为(a)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(b)C1-6烷基羰基，(c)C1-6烷氧基羰基(d)C6-12芳烷基，(e)-φ，(f)-SO2-C1-8烷基，(g)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳通过双键相连形成一个5元环，其中R2-2为(A)H，(B)可被1-4个下列基团取代的C1-8烷基，(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，其中R2-10如上所定义，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14可相同或不同，且如上所定义，或R2-1和R2-2与相连氮原子-起形成选自下组的杂环(A)可被1-3个R2-3取代的1-吡咯烷基，R2-3选自下组(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6链烯基，(3)C1-6烷基羰基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)C6-12芳烷基，(6)＝O，(7)-OH，(8)-CN，(9)-CO2R2-4，R2-4为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)C6-12芳基，(d)C6-12芳烷基，(10)-NH2，(11)-Cl，(12)-F，(13)-Br，(14)可被1-3个F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2-φ、-NO2、C1-3烷基、-NH2、-NHCH3N(CH3)2、-CO2R2-4取代的-φ，其中R2-4如上所定义，(15)-(CH2)n4NR2-6R2-7，其中R2-6和R2-7相同或不同，为C1-4烷基或与所连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6*，其中带星号的原子相连形成一个环，其中n4为0-3，n5为1-5，n6为0-3，R2-8为(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S-，(d)-NR2-4，其中R2-4如上所定义，(B)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌啶基，其中R2-3如上所定义，(C)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吗啉基，其中R2-3如上所定义，(D)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌嗪基，其中R2-3如上所定义，在4-位可被R2-5取代，其中R2-5为(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)C1-6烷基羰基，(3)C1-6烷氧基羰基，(4)C6-12芳烷基，(5)-φ，(6)-SO2-C1-8烷基，(7)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，(E)碳上可被1-2个R2-3取代的1-氮丙啶基，其中R2-3如上所定义，(F)碳上可被1-3个R2-3取代的1-氮丁啶基，其中R2-3如上所定义，(G)碳上可被1-3个R2-3取代的1-六亚甲基亚氨基，其中R2-3如上所定义，(H)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡咯基，其中R2-3如上所定义，(I)碳上可被1-3个R2-3取代的1-咪唑基，其中R2-3如上所定义，(J)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑基，其中R2-3如上所定义，(K)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑烷基，其中R2-3如上所定义，(L)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，3-三唑基，其中R2-3如上所定义，(M)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，4-三唑基，其中R2-3如上所定义，(N)碳上可被1-3个R2-3取代的1-四唑基，其中R2-3如上所定义，(O)碳上可被1-3个R2-3取代的1-硫代码啉基，其中R2-3如上所定义，(P)碳上可被1-3个R2-3取代的1-噻唑烷基，其中R2-3如上所定义，(Q)(R2-1/R2-2-1)
(R)(R2-1/R2-2-2)
(S)(R2-1/R2-2-3)
(T)(R2-1/R2-2-4)
(U)(R2-1/R2-2-5)
(V)(R2-1/R2-2-6)
(W)(R2-1/R2-2-7)
(X)(R2-1/R2-2-8)
(Y)(R2-1/R2-2-9)
(Z)(R2-1/R2-2-10)
(AA)(R2-1/R2-2-11)
(BB)(R2-1/R2-2-12)
(CC)(R2-1/R2-2-13)
其中R2-3和R2-5如上所定义，其中R2-9为(A)-(CH2)n4，其中n4为1-3，(B)-CH2OCH2，(C)-CH2SCH2，(D)-CH2SO2CH2，(E)-CH2S，(F)-CH2SO2，(G)-CH2N(R2-5)CH2，其中R2-5如上所定义，其中R4-1如R2-1的定义，但可与R2-1相同或不同，其中R4-2如R2-2的定义，但可与R2-2相同或不同，其中R7为(B)被1-4个R7-1取代的C1-8烷基，其中R7-1为(1)-F，-Cl，-Br，(2)C1-4烷基，(3)-CF3，(4)-φ，(5)-OR7-2，其中R7-2为(a)-H，(b)C1-4烷基，(c)磷酸基，(d)硫酸基，(e)-COR7-8，其中R7-8为C1-4烷基或C6-9芳烷基，(f)-CO-NR7-10R7-11，其中R7-10和R7-11相同或不同，为H或C1-3烷基，(g)氨磺酸基，(h)葡糖基，(i)半乳糖基，(j)葡糖醛酸，(k)麦芽糖基，(l)阿糖基，(m)木糖基，(n)-CO-CH(NH2)-H，(o)-CO-CH(NH2)-CH3，(p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，(q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，(r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，(s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH(t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，(u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，(v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，(w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基](x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，(y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，(z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-COH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(6)-SR7-2，其中R7-2如上所定义，(7)-NHR7-3，其中R7-3为-H或C1-4烷基，(8)-NR7-4R7-5，其中R7-4和R7-5相同或不同，为C1-4烷基，或与相连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n1-R5-6-(CH2)n2*，其中带星号原子相连形成一环，其中n1为1-5，n2为0-3，R5-6为(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S-，(d)-NR7-9，其R7-9为(i)可被1-3个-OH，或-OCH3取代的C1-6烷基，(ii)C1-6烷基羰基，(iii)C1-6烷氧羰基，(iv)C6-12芳烷基，(v)-φ，(vi)-SO2-C1-8烷基，(vii)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，(9)-(CH2)n3CO2R7-2，其中n3为0-6，R7-2如上所定义，(10)-(CH2)n3CON(R7-3)2，其中n3如上所定义，其中R7-3相同或不同，如上所定义，(11)-(CH2)n3CONR7-4R7-5，其中n3、R7-4、R7-5如上所定义，(12)-(CH2)n1OR7-2，其中R7-2和n1如上所定义，(13)-(CH2)n1OCOR7-3，其中R7-3和n1如上所定义，(14)-(CH2)n1SR7-2，其中R7-2和n1如上所定义，(15)-(CH2)n1NHR7-3，其中R7-3和n1如上所定义，(16)-(CH2)n1NR7-4R7-5，其中R7-4、R7-5和n1如上所定义，(D)可被1-4个R7-1取代的-(CH2)n3-吡啶-2-，3-或4-基，其中n3和R7-1如上所定义，(F)-(CH2)n3CO2R7-2，其中n3和R7-2如上所定义，(G)-(CH2)n3CON(R7-3)2，其中n3如上所定义，R7-3相同或不同，如上所定义，(H)-(CH2)n3CONR7-4R7-5，其中n3、R7-4、R7-5如上所定义，(I)-(CH2)n3SO3R7-2，其中n3和R7-2如上所定义。
2.根据权利要求1的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中R2-1和R2-2与所连氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-硫代吗啉基和1-哌嗪基。
3.根据权利要求2的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中R2-1和R2-2为1-吡咯烷基和1-哌嗪基。
4.根据权利要求1的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中R4-1和R4-2一起与所连氮原子形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-硫代吗啉基和1-哌嗪基。
5.根据权利要求4的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中R4-1和R4-2为1-吡咯烷基和1-哌嗪基。
6.根据权利要求1的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中R7为-H，-CH3，2-(4-吗啉基)乙基，2-(1-咪唑基)乙基和2-(1-哌啶基)乙基。
7.根据权利要求6的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中R7为2-(4-吗啉基)乙基。
8.根据权利要求1的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中药用盐是下列酸的盐盐酸、氢溴酸，甲磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH3-(CH2)n-COOH、HOOC-(CH2)n-COOH，n为0-4。
9.根据权利要求1的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中嘧啶并[4，5-b]吲哚选自下组9-(2-羟乙基)-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚，9-[2-(1-哌啶基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚，9-[2-(1-咪唑基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚，9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚，2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚。
10.根据权利要求9的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中嘧啶并[4，5-b]吲哚是9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚。
11.根据权利要求10的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中嘧啶并[4，5-b]吲哚是9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐，9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚硫酸盐。
12.根据权利要求11的嘧啶并[4，5-b]吲哚(I)，其中嘧啶并[4，5-b]吲哚是9-[2-(4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚单盐酸盐。
13.式(XIII)的内酰胺和其药用盐
其中R2-1为(A)H，(B)可被1-4个下述基团取代的C1-8烷基(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，R2-10为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)磷酸基，(d)硫酸基，(e)-COR2-11，其中R2-11为C1-4烷基或C6-9芳烷基，(f)-CO-NR2-12R2-13，其中R2-12和R2-13相同或不同，为H或C1-3烷基，(g)氨磺酸基，(h)葡糖基，(i)半乳糖基，(j)葡糖醛酸，(k)麦芽糖基，(l)阿糖基，(m)木糖基，(n)-CO-CH(NH2)-H，(o)-CO-CH(NH2)-CH3，(p)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)2，(q)-CO-CH(NH2)-CH2-CH(CH3)2，(r)-CO-CH(NH2)-CH(CH3)-CH2-CH3，(s)-CO-CH(NH2)-CH2-OH(t)-CO-CH(NH2)-CH(OH)-CH3，(u)-CO-CH(NH2)-CH2-φ，(v)-CO-CH(NH2)-CH2-[对苯基]-OH，(w)-CO-CH(NH2)-CH2-[2-吲哚基](x)-CO-CH(NH2)-CH2-SH，(y)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-S-CH3，(z)-CO-C*H-NH-CH2-CH2-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(aa)-CO-C*H-NH-CH2-CH(OH)-C*H2，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(bb)-CO-CH(NH2)-CH2-COOH，(cc)-CO-CH(NH2)-CH2-CONH2，(dd)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-COOH，(ee)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CONH2，(ff)-CO-CH(NH2)-CH2-C*-NH-CH＝N-C*H＝，其中用星号标记的碳连在一起形成杂环，(gg)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，(hh)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2，(ii)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH(OH)-CH2-NH2，(jj)-CO-CH2-CH2-NH2，(kk)-CO-CH2-CH2-CH2-NH2，(ll)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH2，(mm)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-CO-NH2，(nn)-CO-CH(NH2)-CH2-CH2-OH，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14相同或不同，为(a)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(b)C1-6烷基羰基，(c)C1-6烷氧基羰基(d)C6-12芳烷基，(e)-φ，(f)-SO2-C1-8烷基，(g)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳通过双键相连形成一个5元环，其中R2-2为(A)H，(B)可被1-4个下列基团取代的C1-8烷基，(1)F(2)Cl(3)-OR2-10，其中R2-10如上所定义，(4)-N(R2-14)2，其中R2-14可相同或不同，且如上所定义，或R2-1和R2-2与相连氮原子一起形成选自下组的杂环(A)可被1-3个R2-3取代的1-吡咯烷基，R2-3选自下组(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6链烯基，(3)C1-6烷基羰基，(4)C1-6烷氧基羰基，(5)C6-12芳烷基，(6)＝O，(7)-OH，(8)-CN，(9)-CO2R2-4，R2-4为(a)H，(b)C1-4烷基，(c)C6-12芳基，(d)C6-12芳烷基，(10)-NH2，(11)-Cl，(12)-F，(13)-Br，(14)可被1-3个F、Cl、Br、-OH、-OCH3、-OCH2-φ、-NO2、C1-3烷基、-NH2、-NHCH3N(CH3)2-CO2R2-4取代的-φ，其中R2-4如上所定义，(15)-(CH2)n4NR2-6R2-7，其中R2-6和R2-7相同或不同，为C1-4烷基或与所连氮原子一起形成杂环-N*-(CH2)n5-R2-8-(CH2)n6*，其中带星号的原子相连形成一个环，其中n4为0-3，n5为1-5，n6为0-3，R2-8为(a)-CH2-，(b)-O-，(c)-S-，(d)-NR2-4，其中R2-4如上所定义，(B)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌啶基，其中R2-3如上所定义，(C)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吗啉基，其中R2-3如上所定义，(D)碳上可被1-3个R2-3取代的1-哌嗪基，其中R2-3如上所定义，在4-位可被C2-5取代，其中R2-5为(1)可被1-3个-OH或-OCH3取代的C1-6烷基，(2)C1-6烷基羰基，(3)C1-6烷氧基羰基，(4)C6-12芳烷基，(5)-φ，(6)-SO2-C1-8烷基，(7)CH3-C*-O-CO-O-C*-CH2-，其中带星号的碳原子通过双键相连形成一个5元环，(E)碳上可被1-2个R2-3取代的1-氮丙啶基，其中R2-3如上所定义，(F)碳上可被1-3个R2-3取代的1-氮丁啶基，其中R2-3如上所定义，(G)碳上可被1-3个R2-3取代的1-六亚甲基亚氨基，其中R2-3如上所定义，(H)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡咯基，其中R2-3如上所定义，(I)碳上可被1-3个R2-3取代的1-咪唑基，其中R2-3如上所定义，(J)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑基，其中R2-3如上所定义，(K)碳上可被1-3个R2-3取代的1-吡唑烷基，其中R2-3如上所定义，(L)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，3-三唑基，其中R2-3如上所定义，(M)碳上可被1-3个R2-3取代的1，2，4-三唑基，其中R2-3如上所定义，(N)碳上可被1-3个R2-3取代的1-四唑基，其中R2-3如上所定义，(O)碳上可被1-3个R2-3取代的1-硫代码啉基，其中R2-3如上所定义，(P)碳上可被1-3个R2-3取代的1-噻唑烷基，其中R2-3如上所定义，(Q)(R2-1/R2-2-1)
(R)(R2-1/R2-2-2)
(S)(R2-1/R2-2-3)
(T)(R2-1/R2-2-4)
(U)(R2-1/R2-2-5)
(V)(R2-1/R2-2-6)
(W)(R2-1/R2-2-7)
(X)(R2-1/R2-2-8)
(Y)(R2-1/R2-2-9)
(Z)(R2-1/R2-2-10)
(AA)(R2-1/R2-2-11)
(BB)(R2-1/R2-2-12)
(CC)(R2-1/R2-2-13)
其中R2-3和R2-5如上所定义，其中R2-9为(A)-(CH2)n4，其中n4为1-3，(B)-CH2OCH2，(C)-CH2SCH2，(D)-CH2SO2CH2，(E)-CH2S，(F)-CH2SO2，(G)-CH2N(R2-5)CH2，其中R2-5如上所定义，其中R4-1如R2-1的定义，但可与R2-1相同或不同，其中R4-2如R2-2的定义，但可与R2-2相同或不同。
14.根据权利要求13的式(XIII)内酰胺，其中R2-1和R2-2与所连氮原子一起形成1-吡咯烷基，1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-硫代吗啉基和1-哌嗪基。
15.根据权利要求14的式(XIII)内酰胺，其中R2-1和R2-2为1-吡咯烷基和1-哌嗪基。
16.根据权利要求13的式(XIII)内酰胺，其中R4-1和R4-2一起与所连氮原子形成1-吡咯烷基、1-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基哌嗪基、4-硫代吗啉基和1-哌嗪基。
17.根据权利要求16的式(XIII)内酰胺，其中R4-1和R4-2为1-吡咯烷基和1-哌嗪基。
18.根据权利要求13的式(XIII)内酰胺，其中药用盐是下列酸的盐盐酸、氢溴酸，甲磺酸、硫酸、磷酸、硝酸、苯甲酸、柠檬酸、酒石酸、富马酸、马来酸、CH3-(CH2)n-COOH、HOOC-(CH2)n-COOH，n为0-4。
19.根据权利要求13的式(XIII)内酰胺，其为9-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚。
20.根据权利要求19的式(XIII)内酰胺，其为9-[2-(3-氧代-4-吗啉基)乙基]-2，4-二-1-吡咯烷基-9H-嘧啶并[4，5-b]吲哚盐酸盐。
全文摘要
本发明的嘧啶并[4,5－b]吲哚(Ⅰ)和内酰胺(XⅢ)可用作许多不同适应症的药物。
文档编号C07D487/04GK1177354SQ96192316
公开日1998年3月25日 申请日期1996年3月1日 优先权日1995年3月2日
发明者G·L·邦迪, J·R·帕尔默, G·L·韦伯 申请人:法玛西雅厄普约翰美国公司