2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺类化合物及其组合物和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于化学医药技术领域，具体地涉及一类2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺类衍生物及其药学上可接受的盐或立体异构体及其前药分子和制备方法，以 及该类化合物在制备治疗由RORy调控的免疫相关性疾病的药物中的应用。
【背景技术】
[0002] 维甲酸相关孤儿核受体（ROR)是核受体家族的成员之一，它能够调控多种生理和 生化过程。ROR家族包括三种类型RORa，R0R β，以及RORy。三种不同的ROR可以在不同 的组织中表达并且调控不同的生理过程。RORa主要分布在肝脏，骨骼肌，皮肤，肺，脂肪组 织，肾脏，胸腺和大脑.RORe作用范围很小，主要作用于中枢神经系统.RORy可以在许多 组织中表达，包括肝脏，动物脂肪和骨骼肌。哺乳动物缺乏RORy表现出血糖降低的现象。
[0003] ROR γ有两种亚型：ROR γ 1和ROR γ t (R0R γ 2)。ROR γ 1在许多组织，如：胸腺，肌 肉，肾脏和肝脏中表达，而RORY t则只在免疫细胞内表达。RORy t被认为能够调控T细胞 辅助T细胞17 (Thl7)的分化。Thl7是一类辅助T细胞的细胞，这种细胞可以产生白介素 17(IL-17)和其他细胞激素。已经发现Thl7在小鼠的免疫疾病发面起着关键的作用，像脑 脊髓炎和胶原诱导性关节炎。此外，Thl7已经被发现与人类炎症疾病和免疫紊乱，如，多发 性硬化症，风湿性关节炎，牛皮癣，克隆疾病和哮喘等疾病有关系。现已有文献报道RORY 可能与前列腺癌的发生与发展有关。
[0004] ROR在没有内源配体连接时也能够调控基因转录，在对ROR的配体结合域的晶体 结构测试中发现胆固醇以及胆固醇磺酸盐可以进入到配体口袋中。不久，发现一些列羟胆 固醇衍生物可以调控ROR的转录活性，然而，这些胆固醇衍生物是否是ROR的内源配体还不 清楚。紧接着有研宄表明一种合成的小分子物质T1317可以与RORy和RORa结合并调控 它们的活性，但这一化合物还与至少四种其他核受体（LXRa/f3，FXR，PXR)有作用，从而限 制其作为治疗免疫性疾病药物的发展。目前发现一类ROR a的选择性反向激动剂SR3335， 对RORy和ROR a有双重作用的反向激动剂SR1001，RORy的选择性反向激动剂SR2211和 SR1555,它们都可以抑制白细胞介素17细胞的分化。目前葛兰素史克公司发表了一系列专 利，提到一类芳香胺类化合物可以抑制ROR受体。也有文章报道天然产物地高辛和熊果酸 可以作为RORY的选择性调控物质并且都可以抑制白细胞介素17细胞的分化。然而进一 步的研宄表明地高辛有很强的副作用，熊果酸对糖皮质激素受体也有作用。这些研宄都表 明合成RORy的选择性抑制剂作为抑制白细胞介素17表达的药物有很大的潜在价值。
【发明内容】
[0005] 本发明需要解决的技术问题之一是提供一类新型2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺类化合物。
[0006] 解决上述技术问题的技术方案如下：
[0007] 本发明的一个目的在于提供一种式（I )所示化合物，其或其各光学异构体、应用 上可接受的共结晶复合物，水合物或溶剂合物：
【主权项】
式中：
1. 具有式（I )结构特征的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、外消旋体、前体药 物共结晶复合物、水合物、溶剂合物：
R1任选自： DH ； 2. C1-C5烷基； 3. C3?C 6环烧基； R2, R3任选自： DH ； 2. CQ?C4亚烷基-R4; 3. CQ?C 4亚烷基-R 5-环烷基； 4. CQ?C 4亚烷基-R 5_杂环基； 以上所述 R4任选自-OR 6、-COR6、-COOR6、-S (O)mR6、-S (O)mR6，其中 m 为 O 或 2, R6任选自 氣、C1?C 3烧基； 所述R5任选自-COR 7、-COOR7，其中R7任选自C i?C 3亚烷基； 所述环烷基任选自苯基、萘基，且所述环烷基被〇、1、2或3个任选自卤素、甲基、乙基、 丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、羧基、硝基、氨基、苯基二氮烯基、-conh2、-coor8、-co R 8、-OR8、-NHCOR8、-NHCOOR8、-C 6H5R9、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、吡啶基基团取代，其中馬任 选自C 1?C 4烧基、苯基，R 9任选自C C 4烧基、齒素、乙醜基、甲氧基，乙氧基； 所述杂环基任选自咪唑基、三唑基、吡唑基、吠喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡嗪 基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、哌嗪基、四氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、1,3-二氧戊环 基、异喹啉基、吲哚啉基、IH-吲唑基、IH-苯并[d]咪唑基、IH-吲哚基、苯并[d][l，3]二氧 杂环戊烯基、苯并[d]噻唑基、H-吡唑-3 (2H)-酮基，且所述杂环基可被0、1、2或3个任 选自卤素、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、三氟甲基、氰基、羧基、硝基、氨基、苯基二氮烯 基、-CONH 2、-COOR8、-COR8、-OR8、-NHCOR 8、-NHCOOR8、-C6H5R9、吗啉基、哌啶基、四氢呋喃基、吡 啶基基团取代，其中R 8任选自C1-C4烷基、苯基，R9任选自C1-C 4烷基、卤素、乙酰基、甲 氧基，乙氧基； 馬和1?3不同时为!1。
2. 根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述R i选自： DH ； 2)甲基，乙基，丙基，异丙基，叔丁基； 3)环丙基，环丁基，环己基。
3. 根据权利要求2所述化合物，其特征在于，所述R 2, R3任选自： 1. H，馬和R3不同时为H ; 2. C「C3亚烷基-R 4，R4任选自-OR 6、-COR6、-COOR6、-S (O) 2R6、-S (O) 2R6，R6任选自氢、C i? C3烧基； 3. CQ?C 4亚烷基-R 5_环烷基，R5任选自-COR 7、-COOR7，其中R7任选自C广C 3亚烷基； 环烷基任选自苯基、萘基，其中以上所述环烷基可被〇、1、2或3个任选自氟、氯、溴、三氟甲 基、羧基、苯基二氮烯基、-CONH 2、-COOR8、-COR8、-OR8、-NHCOR 8、-NHCOOR8、-C6H5R9、吗啉基、哌 啶基、四氢呋喃基、吡啶基基团取代，其中R 8任选自Cl?C4烷基、苯基，R9任选自甲基、乙 基、异丙基、叔丁基、氟、氯、溴、乙酰基、甲氧基，乙氧基； 4. CQ?C 4亚烷基-R 5_杂环基，R5任选自-COR 7、-COOR7，其中R7任选自C广C 3亚烷基；杂 环基任选自咪唑基、吡唑基、吠喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四 氢吡咯基、哌啶基、吗啉基、1，3-二氧戊环基、异喹啉基、吲哚啉基、IH-吲唑基、IH-苯并[d] 咪唑基、IH-吲哚基、苯并[d] [1，3]二氧杂环戊烯基、苯并[d]噻唑基、H-吡唑-3 (2H)-酮 基，其中所述杂环基可被〇、1、2或3个任选自氟、氯、溴、甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、 三氟甲基、羧基、-CONH 2、-COOR8、-COR8、-OR8、-NHCOR 8、-NHCOOR8、-C6H5R9、吗啉基、哌啶基、四 氢呋喃基、吡啶基基团取代，其中R 8任选自C^C4烧基、苯基，R9任选自甲基、乙基、异丙基、 叔丁基、氟、氯、溴、乙酰基、甲氧基，乙氧基。
4. 根据权利要求3所述化合物，其特征在于， R1选自： DH ； 2)乙基； R2，R3选自： DH ； 2) 苯基，其可被1个或2个或3个甲氧基、乙氧基、甲酰基、叔丁基、吗啉基、苯基二氮烯 基、苯氧基、甲酰胺基、氨基甲酸叔丁酯取代； 3) 喹啉、异喹啉、苯并噻唑、其可任选被0或1个乙氧基取代。
5. 根据权利要求1所述化合物，其特征在于，所述化合物现在如下： 1-乙基-2-氧代-N-(2-氧代-2-(吡咯烷-1-取代）乙基）-1，2-二氢苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺、 N-((1-乙酰基哌啶-4-取代）甲基）-1-乙基-2-氧代-1,2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺 酰胺、 1-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-亚磺酰氨基）环己烷甲酰胺、 1-乙基-N-(2-(乙基磺酰基）乙基）-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 N- ((3, 5-二甲基-4, 5-二氢异恶唑-5-取代）甲基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢苯 并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 1-乙基-N- ((3-异丙基-4, 5-二氢异恶唑-5-取代）甲基）-2-氧代-1，2-二氢苯并 [cd] Π 引噪-6-磺酰胺、 N- ((3, 5-二甲基-4, 5-二氢异恶唑-5-基）甲基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢苯并 [cd] Π 引噪-6-磺酰胺、 1-乙基-N- ((5-甲基-IH-吲唑-3-基）甲基）-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺 酰胺、 1-乙基-N-((4-甲基-6-(三氟甲基）嘧啶-2-取代）甲基）-2-氧代-1，2-二氢苯 并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 叔丁基（3-(1-乙基-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-亚磺酰氨基）苯基）氨基 甲酸叔丁酯、 N-(3, 4-二甲氧基苯基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺 1-乙基-N-((l-甲基-5-(三氟甲基）-1Η-苯并[d]咪唑-2-取代）甲基）-2-氧 代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺酰胺、 1-乙基-N- ((5-氟-IH-吲哚-2-取代）甲基）-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲哚-6-磺 酰胺、 1-乙基-N-((5-甲氧基-IH-吲哚-2-取代）甲基）-2-氧代基-1，2-二氢苯并[cd] 吲哚-6-磺酰胺、 1-乙基-N-(3-甲基-1-(吡啶-3-取代）丁基）-2-氧代-1，2-二氢苯并[cd]吲 哚-6-磺酰胺、 I-N-(4-氯-3-(三氟甲基）苯基）-1-乙基-2-氧代-1，2-二